細胞信號轉(zhuǎn)導的分子機制

第十五章細胞信號轉(zhuǎn)導的分子機制TheMolecularMechanismofCellularSignalTransduction當前第1頁\共有153頁\編于星期四\7點生物體內(nèi)各種細胞在功能上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一是通過細胞間相互識別和相互作用來實現(xiàn)的。一些細胞發(fā)出信號，而另一些細胞則接收信號并將其轉(zhuǎn)變?yōu)樽陨砉δ茏兓?，這一過程稱為細胞通訊（cellcommunication）。細胞針對外源信息所發(fā)生的細胞內(nèi)生物化學變化及效應(yīng)的全過程稱為信號轉(zhuǎn)導（signaltransduction）。當前第2頁\共有153頁\編于星期四\7點當前第3頁\共有153頁\編于星期四\7點當前第4頁\共有153頁\編于星期四\7點第一節(jié)細胞信號轉(zhuǎn)導概述TheGeneralInformationofSignalTransduction當前第5頁\共有153頁\編于星期四\7點改變細胞內(nèi)的某些代謝過程，或改變生長速度，或改變細胞遷移或進入細胞凋亡等生物學行為細胞外信號受體細胞內(nèi)各種分子數(shù)量、分布或活性變化細胞信號轉(zhuǎn)導的基本路線當前第6頁\共有153頁\編于星期四\7點一、細胞外化學信號有可溶型和膜結(jié)合型兩種形式生物體可感受任何物理、化學和生物學刺激信號，但最終通過換能途徑將各類信號轉(zhuǎn)換為細胞可直接感受的化學信號（chemicalsignaling）。化學信號可以是可溶性的，也可以是膜結(jié)合形式的。當前第7頁\共有153頁\編于星期四\7點化學信號通訊是生物適應(yīng)環(huán)境不斷變異、進化的結(jié)果。單細胞生物與外環(huán)境直接交換信息。多細胞生物中的單個細胞不僅需要適應(yīng)環(huán)境變化，而且還需要細胞與細胞之間在功能上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一。當前第8頁\共有153頁\編于星期四\7點多細胞生物細胞間的聯(lián)系細胞與細胞的直接聯(lián)系：物質(zhì)直接交換，或者是通過細胞表面分子相互作用實現(xiàn)信息交流。激素調(diào)節(jié)：適應(yīng)遠距離細胞之間的功能協(xié)調(diào)的信號系統(tǒng)。當前第9頁\共有153頁\編于星期四\7點（一）可溶型信號分子作為游離分子在細胞間傳遞多細胞生物中，細胞可通過分泌化學物質(zhì)（如蛋白質(zhì)或小分子有機化合物）而發(fā)出信號，這些分子作用于靶細胞表面或細胞內(nèi)的受體，調(diào)節(jié)靶細胞的功能，從而實現(xiàn)細胞之間的信息交流?？扇苄托盘柗肿涌筛鶕?jù)其溶解特性分為脂溶性化學信號和水溶性化學信號兩大類當前第10頁\共有153頁\編于星期四\7點根據(jù)體內(nèi)化學信號分子作用距離，可以將其分為三類：①作用距離最遠的內(nèi)分泌（endocrine）系統(tǒng)化學信號，稱為激素；②屬于旁分泌（paracrine）系統(tǒng)的細胞因子，主要作用于周圍細胞；有些作用于自身，稱為自分泌（autocrine）。③作用距離最短的是神經(jīng)元突觸內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)（neurotransmitter）。當前第11頁\共有153頁\編于星期四\7點可溶型信號分子的分類當前第12頁\共有153頁\編于星期四\7點（二）膜結(jié)合型信號分子需要細胞間接觸才能傳遞信號每個細胞的質(zhì)膜外表面都有眾多的蛋白質(zhì)、糖蛋白、蛋白聚糖分子。相鄰細胞可通過膜表面分子的特異性識別和相互作用而傳遞信號。當細胞通過膜表面分子發(fā)出信號時，相應(yīng)的分子即為膜結(jié)合型信號分子，亦稱為配體，而在靶細胞表面與之特異性結(jié)合的分子（受體），則通過這種分子間的相互作用而接收信號，并將信號傳入靶細胞內(nèi)。這種細胞通訊方式稱為膜表面分子接觸通訊。當前第13頁\共有153頁\編于星期四\7點屬于這一類通訊的有：相鄰細胞間黏附因子的相互作用、T淋巴細胞與B淋巴細胞表面分子的相互作用等。當前第14頁\共有153頁\編于星期四\7點二、細胞經(jīng)由特異性受體接收細胞外信號受體（receptor）是細胞膜上或細胞內(nèi)能識別外源化學信號并與之結(jié)合的蛋白質(zhì)分子，個別糖脂也具有受體作用。能夠與受體特異性結(jié)合的分子稱為配體（ligand）。可溶性和膜結(jié)合型信號分子都是常見的配體。當前第15頁\共有153頁\編于星期四\7點（一）受體有細胞內(nèi)受體和細胞膜受體受體按照其在細胞內(nèi)的位置分為：細胞內(nèi)受體包括位于細胞質(zhì)或胞核內(nèi)的受體，其相應(yīng)配體是脂溶性信號分子，如類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸等。

細胞表面受體水溶性信號分子和膜結(jié)合型信號分子（如生長因子、細胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等）不能進入靶細胞，其受體位于靶細胞的細胞質(zhì)膜表面。當前第16頁\共有153頁\編于星期四\7點圖19-1水溶性和脂溶性化學信號的轉(zhuǎn)導當前第17頁\共有153頁\編于星期四\7點（二）受體結(jié)合配體并轉(zhuǎn)換信號受體識別并與配體結(jié)合，是細胞接收外源信號的第一步反應(yīng)。受體有兩個方面的作用：一是識別外源信號分子并與之結(jié)合；二是轉(zhuǎn)換配體信號，使之成為細胞內(nèi)分子可識別的信號，并傳遞至其他分子引起細胞應(yīng)答。當前第18頁\共有153頁\編于星期四\7點細胞內(nèi)受體能夠直接傳遞信號或通過特定的通路傳遞信號有許多細胞內(nèi)受體是基因表達的調(diào)控蛋白，與進入細胞的信號分子結(jié)合后，可以直接傳遞信號，即直接調(diào)控基因表達。另有一些細胞內(nèi)受體可以結(jié)合細胞內(nèi)產(chǎn)生的信號分子（如細胞應(yīng)激反應(yīng)中產(chǎn)生的細胞內(nèi)信號分子），直接激活效應(yīng)分子或通過一定的信號轉(zhuǎn)導通路激活效應(yīng)分子。當前第19頁\共有153頁\編于星期四\7點膜受體識別細胞外信號分子并轉(zhuǎn)換信號膜受體識別并結(jié)合細胞外信號分子，將細胞外信號轉(zhuǎn)換成為能夠被細胞內(nèi)分子識別的信號，通過信號轉(zhuǎn)導通路將信號傳遞至效應(yīng)分子，引起細胞的應(yīng)答。當前第20頁\共有153頁\編于星期四\7點（三）受體與配體的相互作用具有共同的特點配體-受體結(jié)合曲線高度專一性高度親和力可飽和性特定的作用模式可逆性當前第21頁\共有153頁\編于星期四\7點三、細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導具有多條信號通路并形成網(wǎng)絡(luò)調(diào)控細胞內(nèi)存在多種信號轉(zhuǎn)導分子，這些分子依次相互識別、相互作用，有序地轉(zhuǎn)換和傳遞信號。由一組分子形成的有序分子變化被稱為信號轉(zhuǎn)導通路或信號轉(zhuǎn)導途徑（signaltransductionpathway）。每一條信號轉(zhuǎn)導通路都是由多種信號轉(zhuǎn)導分子組成，不同分子間有序地依次進行相互作用，上游分子引起下游分子的數(shù)量、分布或活性狀態(tài)變化，從而使信號向下游傳遞。信號轉(zhuǎn)導分子相互作用的機制構(gòu)成了信號轉(zhuǎn)導的基本機制。

當前第22頁\共有153頁\編于星期四\7點由一種受體分子轉(zhuǎn)換的信號，可通過一條或多條信號轉(zhuǎn)導通路進行傳遞。而不同類型受體分子轉(zhuǎn)換的信號，也可通過相同的信號通路進行傳遞。不同的信號轉(zhuǎn)導通路之間亦可發(fā)生交叉調(diào)控（cross-talking），形成復雜的信號轉(zhuǎn)導網(wǎng)絡(luò)（signaltransductionnetwork）。信號轉(zhuǎn)導通路和網(wǎng)絡(luò)的形成是動態(tài)過程，隨著信號的種類和強度而不斷變化。當前第23頁\共有153頁\編于星期四\7點轉(zhuǎn)錄因子染色質(zhì)相關(guān)蛋白RNA加工蛋白RNA轉(zhuǎn)運蛋白細胞周期蛋白細胞骨架NH2AAAAAm7GTranslation信號轉(zhuǎn)導網(wǎng)絡(luò)信號接收信號轉(zhuǎn)導

應(yīng)答反應(yīng)

細胞信號轉(zhuǎn)導的基本方式示意圖當前第24頁\共有153頁\編于星期四\7點第二節(jié)細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導分子IntracellularSignalMolecules當前第25頁\共有153頁\編于星期四\7點細胞外的信號經(jīng)過受體轉(zhuǎn)換進入細胞內(nèi)，通過細胞內(nèi)一些蛋白質(zhì)分子和小分子活性物質(zhì)進行傳遞，這些能夠傳遞信號的分子稱為信號轉(zhuǎn)導分子（signaltransducer）。依據(jù)作用特點，信號轉(zhuǎn)導分子主要有三大類：小分子第二信使、酶、調(diào)節(jié)蛋白。信號轉(zhuǎn)導分子依次相互作用，從而形成上游分子和下游分子的關(guān)系。當前第26頁\共有153頁\編于星期四\7點受體及信號轉(zhuǎn)導分子傳遞信號的基本方式包括：①改變下游信號轉(zhuǎn)導分子的構(gòu)象②改變下游信號轉(zhuǎn)導分子的細胞內(nèi)定位③信號轉(zhuǎn)導分子復合物的形成或解聚④改變小分子信使的細胞內(nèi)濃度或分布當前第27頁\共有153頁\編于星期四\7點一、第二信使結(jié)合并激活下游信號轉(zhuǎn)導分子環(huán)腺苷酸（cAMP）、環(huán)鳥苷酸（cGMP）、甘油二酯（DAG）、三磷酸肌醇（IP3）、磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）、Ca2+等可以作為外源信息在細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導分子，稱為細胞內(nèi)小分子信使，或稱為第二信使（secondmessenger）。當前第28頁\共有153頁\編于星期四\7點（一）小分子信使傳遞信號具有相似的特點①在完整細胞中，其濃度或分布可在細胞外信號的作用下發(fā)生迅速改變②該分子類似物可模擬細胞外信號的作用③阻斷該分子的變化可阻斷細胞對外源信號的反應(yīng)④作為別構(gòu)效應(yīng)劑在細胞內(nèi)有特定的靶蛋白分子當前第29頁\共有153頁\編于星期四\7點多數(shù)小分子信使的上游信號轉(zhuǎn)導分子是酶類。這些酶被其自身的上游信號轉(zhuǎn)導分子激活，從而催化小分子信使的生成，使其濃度在細胞內(nèi)迅速升高。上游信號轉(zhuǎn)導分子使第二信使的濃度升高或分布變化當前第30頁\共有153頁\編于星期四\7點第二信使的濃度變化是傳遞信號的重要機制，其濃度在細胞接收信號后變化非常迅速，可以在數(shù)分鐘內(nèi)被檢測出來。而細胞內(nèi)存在相應(yīng)的水解酶，可迅速將它們清除，使信號迅速終止，細胞回到初始狀態(tài)，再接受新的信號。只有當其上游分子（酶）持續(xù)被激活，才能使小分子信使持續(xù)維持在一定的濃度。小分子信使?jié)舛瓤裳杆俳档彤斍暗?1頁\共有153頁\編于星期四\7點小分子信使都是蛋白質(zhì)的別構(gòu)激活劑，當其結(jié)合于下游蛋白分子后，通過改變蛋白質(zhì)的構(gòu)象而將其激活，從而使信號進一步傳遞。小分子信使激活下游信號轉(zhuǎn)導分子當前第32頁\共有153頁\編于星期四\7點（二）環(huán)核苷酸是重要的細胞內(nèi)第二信使目前已知的細胞內(nèi)環(huán)核苷酸類第二信使有cAMP和cGMP兩種。當前第33頁\共有153頁\編于星期四\7點cAMP和cGMP的結(jié)構(gòu)及其代謝當前第34頁\共有153頁\編于星期四\7點1.cAMP和cGMP的上游信號轉(zhuǎn)導分子是相應(yīng)的核苷酸環(huán)化酶（adenylatecyclase，AC）（guanylatecyclase，GC）當前第35頁\共有153頁\編于星期四\7點2.磷酸二酯酶催化環(huán)核苷酸水解細胞中存在多種催化環(huán)核苷酸水解的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）。在脂肪細胞中，胰高血糖素在升高cAMP水平的同時會增加PDE活性，促進cAMP的水解，這是調(diào)節(jié)cAMP濃度的重要機制。PDE對cAMP和cGMP的水解具有相對特異性。當前第36頁\共有153頁\編于星期四\7點3．環(huán)核苷酸在細胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白激酶活性環(huán)核苷酸作為第二信使的作用機制：cAMP和cGMP在細胞可以作用于蛋白質(zhì)分子，使后者發(fā)生構(gòu)象變化，從而改變活性。蛋白激酶是一類重要的信號轉(zhuǎn)導分子，也是許多小分子第二信使直接作用的靶分子。當前第37頁\共有153頁\編于星期四\7點蛋白激酶A是cAMP的靶分子cAMP作用于cAMP依賴性蛋白激酶（cAMP-dependentproteinkinase，cAPK），即蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）。PKA活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲氨酸或蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)，底物分子包括一些糖、脂代謝相關(guān)的酶類、離子通道和某些轉(zhuǎn)錄因子。當前第38頁\共有153頁\編于星期四\7點cAMP激活PKA影響糖代謝示意圖當前第39頁\共有153頁\編于星期四\7點蛋白激酶G是cGMP的靶分子cGMP作用于cGMP依賴性蛋白激酶（cGMP-dependentproteinkinase，cGPK），即蛋白激酶G（proteinkinaseG，PKG）。PKG是由相同亞基構(gòu)成的二聚體。與PKA不同，PKG的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域和催化結(jié)構(gòu)域存在于同一個亞基內(nèi)。PKG在心肌及平滑肌收縮調(diào)節(jié)方面具有重要作用。當前第40頁\共有153頁\編于星期四\7點cGMP激活PKG示意圖當前第41頁\共有153頁\編于星期四\7點4．蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子環(huán)核苷酸作為別構(gòu)效應(yīng)劑還可以作用于細胞內(nèi)其他非蛋白激酶類分子。一些離子通道也可以直接受cAMP或cGMP的別構(gòu)調(diào)節(jié)。視桿細胞膜上富含cGMP-門控陽離子通道嗅覺細胞核苷酸-門控鈣通道當前第42頁\共有153頁\編于星期四\7點（三）脂類也可衍生出胞內(nèi)第二信使具有第二信使特征的脂類衍生物:二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG）花生四烯酸（arachidonicacid，AA）磷脂酸（phosphatidicacid，PA）溶血磷脂酸（lysophosphatidicacid，LPA）4-磷酸磷脂酰肌醇（PI-4-phosphate，PIP）磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol-4,5-diphosphate，PIP2)肌醇-1,4,5-三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3）這些脂類衍生物都是由體內(nèi)磷脂代謝產(chǎn)生的。當前第43頁\共有153頁\編于星期四\7點磷脂酰肌醇激酶和磷脂酶催化生成第二信使磷脂酰肌醇激酶類，催化磷脂酰肌醇磷酸化。根據(jù)肌醇環(huán)的磷酸化羥基位置不同，這類激酶有PI-3K、PI-4K和PI-5K等。磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C（PLC）可將磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）分解成為DAG和IP3。當前第44頁\共有153頁\編于星期四\7點磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化第二信使的生成當前第45頁\共有153頁\編于星期四\7點2．脂類第二信使作用于相應(yīng)的靶蛋白分子DAG是脂溶性分子，生成后仍留在質(zhì)膜上。IP3是水溶性分子，可在細胞內(nèi)擴散至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上，并與其受體結(jié)合。當前第46頁\共有153頁\編于星期四\7點IP3的靶分子是鈣離子通道IP3為水溶性，生成后從細胞質(zhì)膜擴散至細胞質(zhì)中，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上的IP3受體結(jié)合。IP3＋IP3受體鈣離子通道開放，細胞內(nèi)鈣釋放細胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加當前第47頁\共有153頁\編于星期四\7點DAG和鈣離子的靶分子是蛋白激酶C蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC），屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶，廣泛參與細胞的各項生理活動。PKC作用的底物包括質(zhì)膜受體、膜蛋白、多種酶和轉(zhuǎn)錄因子等，參與多種生理功能的調(diào)節(jié)。目前發(fā)現(xiàn)的PKC同工酶有12種以上，不同的同工酶有不同的酶學特性、特異的組織分布和亞細胞定位，對輔助激活劑的依賴性亦不同。當前第48頁\共有153頁\編于星期四\7點催化結(jié)構(gòu)域Ca2+DAG磷脂酰絲氨酸調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域催化結(jié)構(gòu)域底物Ca2+DAG磷脂酰絲氨酸調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域假底物結(jié)合區(qū)DAC活化PKC的作用機制示意圖當前第49頁\共有153頁\編于星期四\7點（四）鈣離子可以激活信號轉(zhuǎn)導相關(guān)的酶類1．鈣離子在細胞中的分布具有明顯的區(qū)域特征細胞外液游離鈣濃度高（1.12~1.23mmol/L）；細胞內(nèi)液的鈣離子含量很低，且90%以上儲存于細胞內(nèi)鈣庫（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)）；胞液中游離Ca2+的含量極少（基礎(chǔ)濃度只有0.01~0.1mol/L）。當前第50頁\共有153頁\編于星期四\7點導致胞液游離Ca2+濃度升高的反應(yīng)有兩種：一是細胞質(zhì)膜鈣通道開放，引起鈣內(nèi)流；二是細胞內(nèi)鈣庫膜上的鈣通道開放，引起鈣釋放。胞液Ca2+可以再經(jīng)由細胞質(zhì)膜及鈣庫膜上的鈣泵（Ca2+-ATP酶）返回細胞外或胞內(nèi)鈣庫，以消耗能量的方式維持細胞質(zhì)內(nèi)的低鈣狀態(tài)。當前第51頁\共有153頁\編于星期四\7點2．鈣離子的下游信號轉(zhuǎn)導分子是鈣調(diào)蛋白鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）可看作是細胞內(nèi)Ca2+的受體。乙酰膽堿、兒茶酚胺、加壓素、血管緊張素和胰高血糖素等胞液Ca2+濃度升高CaMCaMCa2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

當前第52頁\共有153頁\編于星期四\7點CaM發(fā)生構(gòu)象變化后，作用于Ca2+/CaM-依賴性激酶（CaM-K）。專一功能CaM-K多功能CaM-K肌球蛋白輕鏈激酶:調(diào)節(jié)肌肉收縮磷酸化酶激酶:調(diào)節(jié)糖原分解延長因子2激酶:調(diào)節(jié)蛋白合成Ca2+/CaM-依賴性激酶ICa2+/CaM-依賴性激酶II當前第53頁\共有153頁\編于星期四\7點3．鈣調(diào)蛋白不是鈣離子的唯一靶分子Ca2+還結(jié)合PKC、AC和cAMP-PDE等多種信號轉(zhuǎn)導分子，通過別構(gòu)效應(yīng)激活這些分子。當前第54頁\共有153頁\編于星期四\7點（五）NO等小分子也具有信使功能NO合酶介導NO生成

NO合酶

胍氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO＋當前第55頁\共有153頁\編于星期四\7點NO的生理調(diào)節(jié)作用主要通過激活鳥苷酸環(huán)化酶、ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶和環(huán)氧化酶完成。NO與可溶性鳥苷酸環(huán)化酶分子中的血紅素鐵結(jié)合生成的cGMP引起鳥苷酸環(huán)化酶構(gòu)象改變.酶活性增高cGMP作為第二信使，產(chǎn)生生理效應(yīng)GTP當前第56頁\共有153頁\編于星期四\7點除了NO以外，一氧化碳（carbonmonoxide，CO）、硫化氫（sulfuretedhydrogen，H2S）的第二信使作用近年來也得到證實。當前第57頁\共有153頁\編于星期四\7點二、許多酶可通過其催化的反應(yīng)而傳遞信號細胞內(nèi)的許多信號轉(zhuǎn)導分子都是酶。作為信號轉(zhuǎn)導分子的酶主要有兩大類。一是催化小分子信使生成和轉(zhuǎn)化的酶，如腺苷酸環(huán)化酶、鳥苷酸環(huán)化酶、磷脂酶C、磷脂酶D（PLD）等；二是蛋白激酶，作為信號轉(zhuǎn)導分子的蛋白激酶主要是蛋白酪氨酸激酶和蛋白絲/蘇氨酸激酶。當前第58頁\共有153頁\編于星期四\7點（一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信號通路開關(guān)分子蛋白激酶（proteinkinase）與蛋白磷酸酶（proteinphosphatase）催化蛋白質(zhì)的可逆性磷酸化修飾，對下游分子的活性進行調(diào)節(jié)。蛋白質(zhì)的磷酸化修飾可能提高其活性，也可能降低其活性，取決于構(gòu)象變化是否有利于反應(yīng)的進行。各種蛋白激酶和蛋白磷酸酶在細胞內(nèi)僅僅選擇性作用于有限的底物，它們的催化作用特異性及其在細胞內(nèi)的分布特異性決定了信號轉(zhuǎn)導通路的精確性。蛋白質(zhì)的可逆磷酸化修飾是最重要的信號通路開關(guān)當前第59頁\共有153頁\編于星期四\7點酶的磷酸化與脫磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶ATPADP蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的酶蛋白當前第60頁\共有153頁\編于星期四\7點1.蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶蛋白激酶是催化ATPγ-磷酸基轉(zhuǎn)移至靶蛋白的特定氨基酸殘基上的一大類酶。已超800種。蛋白激酶的分類當前第61頁\共有153頁\編于星期四\7點2.蛋白磷酸酶衰減或終止蛋白激酶誘導的效應(yīng)蛋白質(zhì)磷酸酶(phosphatidase)使磷酸化的蛋白分子發(fā)生去磷酸化，與蛋白激酶共同構(gòu)成了蛋白質(zhì)活性的調(diào)控系統(tǒng)。無論蛋白激酶對于其下游分子的作用是正調(diào)節(jié)還是負調(diào)節(jié)，蛋白磷酸酶都將對蛋白激酶所引起的變化產(chǎn)生衰減或終止效應(yīng)。當前第62頁\共有153頁\編于星期四\7點蛋白磷酸酶衰減或終止蛋白激酶誘導的效應(yīng)PTKPTK無活性活化P自我磷酸化PTPPTPSSP無活性活化SrcfamilyPTK無活性SrcfamilyPTKPTPPPTK活化活化信號抑制信號當前第63頁\共有153頁\編于星期四\7點根據(jù)蛋白磷酸酶所作用的氨基酸殘基而分類：蛋白絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶個別的蛋白磷酸酶具有雙重作用，即可同時作用于酪氨酸和絲/蘇氨酸殘基。當前第64頁\共有153頁\編于星期四\7點（二）許多信號通路涉及蛋白絲/蘇氨酸激酶的作用

細胞內(nèi)重要的蛋白絲/蘇氨酸激酶包括受環(huán)核苷酸調(diào)控的PKA和PKG受DAG/Ca2+調(diào)控的PKC受Ca2+/CaM調(diào)控的Ca2+/CaM-PK受PIP3調(diào)控的PKB受絲裂原激活的蛋白激酶（mitogenactivatedproteinkinase,MAPK）。當前第65頁\共有153頁\編于星期四\7點1.MAPK調(diào)控細胞的多種重要的生理功能哺乳動物細胞重要的MAPK亞家族：細胞外調(diào)節(jié)激酶（extracellularregulatedkinase，ERK）c-JunN-末端激酶/應(yīng)激激活的蛋白激酶（c-JunN-terminalkinase/stress-activatedproteinkinase，JNK/SAPK）p-38-MAPK當前第66頁\共有153頁\編于星期四\7點ERK參與細胞增殖與分化的調(diào)控，多種生長因子受體、營養(yǎng)相關(guān)因子受體等都需要ERK的活化來完成信號轉(zhuǎn)導過程。JNK家族是細胞對各種應(yīng)激原誘導的信號進行轉(zhuǎn)導的關(guān)鍵分子，參與細胞對輻射、滲透壓、溫度變化等的應(yīng)激反應(yīng)。p38-MAPK亞家族介導炎癥、凋亡等應(yīng)激反應(yīng)。當前第67頁\共有153頁\編于星期四\7點2.MAPK級聯(lián)激活是多種信號通路的中心環(huán)節(jié)MAPK上游的兩級信號轉(zhuǎn)導分子也是蛋白激酶，稱為MAPKK（MAPkinasekinase）和MAPKKK（MAPkinasekinasekinase）。MAPKK和MAPK本身也是通過磷酸化修飾而被激活。細胞受到生長因子或其他因素刺激時，其上游信號轉(zhuǎn)導分子被依次活化，進而將MAPKKK激活，MAPKKK通過磷酸化修飾而激活MAPKK，后者再修飾激活MAPK，從而形成逐級磷酸化的級聯(lián)激活反應(yīng)。當前第68頁\共有153頁\編于星期四\7點MAPK的級聯(lián)激活MAPKKKMAPKKMAPKThrTyrThrTyrPPphosphataseoffonMAPK當前第69頁\共有153頁\編于星期四\7點MAPK被激活后轉(zhuǎn)移至細胞核內(nèi)，使一些轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生磷酸化，改變細胞內(nèi)基因表達的狀態(tài)。另外，它也可以使一些其它的酶發(fā)生磷酸化使之活性發(fā)生改變。MAPK家族成員的底物大部分是轉(zhuǎn)錄因子、蛋白激酶等。MAPK調(diào)控的生物學效應(yīng)：參與多種細胞功能的調(diào)控，尤其是在細胞增殖、分化及凋亡過程中，是多種信號轉(zhuǎn)導途徑的共同作用部位。當前第70頁\共有153頁\編于星期四\7點ERK途徑包括Raf-MEK-MAPK級聯(lián)反應(yīng)ERK亞家族包括ERK1、ERK2和ERK3等。ERK的級聯(lián)激活過程：Raf（MAPKKK）MEK（MAPKK）ERK（MAPK）當前第71頁\共有153頁\編于星期四\7點JNK/SAPK途徑參與應(yīng)激(反應(yīng))JNK/SAPK的級聯(lián)激活過程：MEKK（MAPKKK）JNKK（MAPKK）JNK/SAPK（MAPK）當前第72頁\共有153頁\編于星期四\7點P38-MAPK亞家族介導炎癥、凋亡等應(yīng)激（反應(yīng)）P38-MAPK的級聯(lián)激活過程：凋亡信號調(diào)節(jié)激酶（apoptosissignalregulatingkinase1，ASK1）（MAPKKK）MKK3/MKK6（MAPKK）P38-MAPK當前第73頁\共有153頁\編于星期四\7點（三）蛋白酪氨酸激酶轉(zhuǎn)導細胞增殖與分化信號蛋白質(zhì)酪氨酸激酶（ProteinTyrosinekinase，PTK）催化蛋白質(zhì)分子中的酪氨酸殘基磷酸化。酪氨酸磷酸化修飾的蛋白質(zhì)大部分對細胞增殖具有正向調(diào)節(jié)作用，無論是生長因子作用后正常細胞的增殖、惡性腫瘤細胞的增殖，還是T細胞、B細胞或肥大細胞的活化都伴隨著瞬間發(fā)生的多種蛋白質(zhì)分子的酪氨酸磷酸化。當前第74頁\共有153頁\編于星期四\7點1.部分膜受體具有PTK功能這些受體被稱為受體型PTK。它們在結(jié)構(gòu)上均為單次跨膜蛋白質(zhì)，其胞外部分為配體結(jié)合區(qū)，中間有跨膜區(qū)，細胞內(nèi)部分含有PTK的催化結(jié)構(gòu)域。受體型PTK與配體結(jié)合后形成二聚體，同時激活其酶活性，使受體胞內(nèi)部分的酪氨酸殘基磷酸化（自身磷酸化）。磷酸化的受體募集含有SH2結(jié)構(gòu)域的信號分子，從而將信號傳遞至下游分子。當前第75頁\共有153頁\編于星期四\7點生長因子類受體屬于PTK部分受體型PTK結(jié)構(gòu)示意圖當前第76頁\共有153頁\編于星期四\7點2.細胞內(nèi)有多種非受體型的PTK這些PTK本身并不是受體。有些PTK是直接與受體結(jié)合，由受體激活而向下游傳遞信號。有些則是存在于胞質(zhì)或胞核中，由其上游信號轉(zhuǎn)導分子激活，再向下游傳遞信號。當前第77頁\共有153頁\編于星期四\7點非受體型PTK的主要作用當前第78頁\共有153頁\編于星期四\7點三、信號轉(zhuǎn)導蛋白可通過蛋白質(zhì)相互作用傳遞信號信號轉(zhuǎn)導通路中有許多信號轉(zhuǎn)導分子是沒有酶活性的蛋白質(zhì)，它們通過分子間的相互作用被激活、或激活下游分子。這些信號轉(zhuǎn)導分子主要包括G蛋白、銜接蛋白和支架蛋白。當前第79頁\共有153頁\編于星期四\7點（一）G蛋白的GTP/GDP結(jié)合狀態(tài)決定信號的傳遞鳥苷酸結(jié)合蛋白（guaninenucleotidebindingprotein，Gprotein）簡稱G蛋白，亦稱GTP結(jié)合蛋白。分別結(jié)合GTP和GDP時，G蛋白處于不同的構(gòu)象。結(jié)合GTP時處于活化形式，能夠與下游分子結(jié)合，并通過別構(gòu)效應(yīng)而激活下游分子。G蛋白自身均具有GTP酶活性，可將結(jié)合的GTP水解為GDP，回到非活化狀態(tài)，停止激活下游分子。當前第80頁\共有153頁\編于星期四\7點G蛋白主要有兩大類：三聚體G蛋白：與7次跨膜受體結(jié)合，以α亞基（Gα）和β、γ亞基(Gβγ)三聚體的形式存在于細胞質(zhì)膜內(nèi)側(cè)。低分子量G蛋白（21kD）當前第81頁\共有153頁\編于星期四\7點三聚體G蛋白介導G蛋白偶聯(lián)受體傳遞的信號α亞基（Gα）β、γ亞基(Gβγ)具有多個功能位點α亞基具有GTP酶活性與受體結(jié)合并受其活化調(diào)節(jié)的部位βγ亞基結(jié)合部位GDP/GTP結(jié)合部位與下游效應(yīng)分子相互作用部位主要作用是與α亞基形成復合體并定位于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)；在哺乳細胞，βγ亞基也可直接調(diào)節(jié)某些效應(yīng)蛋白。當前第82頁\共有153頁\編于星期四\7點G蛋白通過G蛋白偶聯(lián)受體（Gprotein-coupledreceptors，GPCRs）與各種下游效應(yīng)分子，如離子通道、腺苷酸環(huán)化酶、PLC聯(lián)系，調(diào)節(jié)各種細胞功能。當前第83頁\共有153頁\編于星期四\7點2.低分子量G蛋白是信號轉(zhuǎn)導通路中的轉(zhuǎn)導分子低分子量G蛋白（21kD），它們在多種細胞信號轉(zhuǎn)導通路中的轉(zhuǎn)導分子。Ras是第一個被發(fā)現(xiàn)的小G蛋白，因此這類蛋白質(zhì)被稱為Ras超家族。目前已知的Ras家族成員已超過50種，在細胞內(nèi)分別參與不同的信號轉(zhuǎn)導通路。當前第84頁\共有153頁\編于星期四\7點在細胞中還存在一些調(diào)節(jié)因子，專門控制小G蛋白活性：增強其活性的因子：如鳥嘌呤核苷酸交換因子（guaninenucleotideexchangefactor，GEF）和鳥苷酸釋放蛋白（guaninenucleotidereleaseprotein，GNRP）；降低其活性的因子：如鳥嘌呤核苷酸解離抑制因子（guaninenucleotidedissociationinhibitor，GDI）和GTP酶活化蛋白（GAP）等。當前第85頁\共有153頁\編于星期四\7點（二）銜接蛋白和支架蛋白連接信號通路與網(wǎng)絡(luò)信號轉(zhuǎn)導通路中的一些環(huán)節(jié)是由多種分子聚集形成的信號轉(zhuǎn)導復合物（signalingcomplex）來完成信號傳遞的。信號轉(zhuǎn)導復合物的形成是一個動態(tài)過程，針對不同外源信號，可聚集形成不同成分的復合物。信號轉(zhuǎn)導復合物形成的基礎(chǔ)是蛋白質(zhì)相互作用。蛋白質(zhì)相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)則是各種蛋白質(zhì)分子中的蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域（proteininteractiondomain）。1.蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域介導信號通路中蛋白質(zhì)的相互作用當前第86頁\共有153頁\編于星期四\7點蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域有如下特點：①一個信號分子中可含有兩種以上的蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域，因此可同時結(jié)合兩種以上的其他信號分子；②同一類蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域可存在于不同的分子中。這些結(jié)構(gòu)域的一級結(jié)構(gòu)不同，因此選擇性結(jié)合下游信號分子；③這些結(jié)構(gòu)域沒有催化活性。當前第87頁\共有153頁\編于星期四\7點信號轉(zhuǎn)導分子中蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域的分布和作用蛋白激酶BtkPHTHSH3SH2催化區(qū)銜接蛋白Grb2SH3SH2SH3轉(zhuǎn)錄因子statDNA結(jié)合區(qū)SH2TA細胞骨架蛋白tensin//SH2PTB當前第88頁\共有153頁\編于星期四\7點蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域及其識別模體當前第89頁\共有153頁\編于星期四\7點銜接蛋白（adaptorprotein）是信號轉(zhuǎn)導通路中不同信號轉(zhuǎn)導分子的接頭，通過連接上游信號轉(zhuǎn)導分子與下游信號轉(zhuǎn)導分子而形成轉(zhuǎn)導復合物。大部分銜接蛋白含有2個或2個以上的蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域。2.銜接蛋白連接信號轉(zhuǎn)導分子當前第90頁\共有153頁\編于星期四\7點*當前第91頁\共有153頁\編于星期四\7點3.支架蛋白保證特異和高效的信號轉(zhuǎn)導支架蛋白（scaffoldingproteins）一般是分子量較大的蛋白質(zhì)，可同時結(jié)合同一信號轉(zhuǎn)導通路中的多個轉(zhuǎn)導分子。信號轉(zhuǎn)導分子組織在支架蛋白上的意義：①保證相關(guān)信號轉(zhuǎn)導分子容于一個隔離而穩(wěn)定的信號轉(zhuǎn)導通路內(nèi)，避免與其他不需要的信號轉(zhuǎn)導通路發(fā)生交叉反應(yīng)，以維持信號轉(zhuǎn)導通路的特異性；②增加調(diào)控復雜性和多樣性。當前第92頁\共有153頁\編于星期四\7點第三節(jié)細胞受體介導的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導

SignalPathwaysMediatedbyDifferentReceptors

當前第93頁\共有153頁\編于星期四\7點離子通道受體G-蛋白偶聯(lián)受體單跨膜受體細胞內(nèi)受體細胞膜受體受體當前第94頁\共有153頁\編于星期四\7點三類膜受體的結(jié)構(gòu)和功能特點當前第95頁\共有153頁\編于星期四\7點一、細胞內(nèi)受體多通過分子遷移傳遞信號位于細胞內(nèi)的受體多為轉(zhuǎn)錄因子，與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與DNA的順式作用元件結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)基因表達。能與該型受體結(jié)合的信號分子有類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸和維生素D等。當前第96頁\共有153頁\編于星期四\7點當激素進入細胞后，如果其受體是位于細胞核內(nèi)，激素被運輸?shù)胶藘?nèi)，與受體形成激素-受體復合物。如果受體是位于胞質(zhì)中，激素則在胞質(zhì)中結(jié)合受體，導致受體的構(gòu)象變化，與熱激蛋白分離，并暴露出受體的核內(nèi)轉(zhuǎn)移部位及DNA結(jié)合部位，激素-受體復合物向核內(nèi)轉(zhuǎn)移，穿過核孔，遷移進入細胞核內(nèi)，并結(jié)合于其靶基因鄰近的激素反應(yīng)元件上。結(jié)合于激素反應(yīng)元件的激素-受體復合物再與位于啟動子區(qū)域的基本轉(zhuǎn)錄因子及其他的特異轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)分子作用，從而開放或關(guān)閉其靶基因，進而改變細胞的基因表達譜。不同的激素-受體復合物結(jié)合于不同的激素反應(yīng)元件。當前第97頁\共有153頁\編于星期四\7點核受體結(jié)構(gòu)及作用機制示意圖當前第98頁\共有153頁\編于星期四\7點激素反應(yīng)元件舉例當前第99頁\共有153頁\編于星期四\7點二、離子通道受體將化學信號轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘栯x子通道型受體是一類自身為離子通道的受體，它們的開放或關(guān)閉直接受化學配體的控制，被稱為配體-門控受體通道（ligand-gatedreceptorchannel）。配體主要為神經(jīng)遞質(zhì)。當前第100頁\共有153頁\編于星期四\7點乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)與其功能當前第101頁\共有153頁\編于星期四\7點乙酰膽堿受體結(jié)構(gòu)乙酰膽堿結(jié)合部位離子通道頂部觀側(cè)面觀當前第102頁\共有153頁\編于星期四\7點乙酰膽堿受體功能模式圖當前第103頁\共有153頁\編于星期四\7點離子通道受體信號轉(zhuǎn)導的最終作用是導致了細胞膜電位改變，即通過將化學信號轉(zhuǎn)變成為電信號而影響細胞功能的。離子通道型受體可以是陽離子通道，如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體；也可以是陰離子通道，如甘氨酸和γ-氨基丁酸的受體。當前第104頁\共有153頁\編于星期四\7點三、G蛋白偶聯(lián)受體通過G蛋白和小分子信使介導信號轉(zhuǎn)導G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）得名于這類受體的細胞內(nèi)部分總是與三聚體G蛋白結(jié)合，受體信號轉(zhuǎn)導的第一步反應(yīng)都是活化G蛋白。G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）在結(jié)構(gòu)上為單體蛋白，氨基端位于細胞膜外表面，羧基端在胞膜內(nèi)側(cè)，其肽鏈反復跨膜七次，因此又稱為七次跨膜受體。當前第105頁\共有153頁\編于星期四\7點GPCR是七跨膜受體（serpentinereceptor）當前第106頁\共有153頁\編于星期四\7點（一）G蛋白偶聯(lián)受體介導的信號轉(zhuǎn)導通路具有相同的基本模式

信號轉(zhuǎn)導途徑的基本模式：配體+受體＋G蛋白效應(yīng)分子第二信使靶分子生物學效應(yīng)當前第107頁\共有153頁\編于星期四\7點G蛋白循環(huán)當前第108頁\共有153頁\編于星期四\7點活化的G蛋白的α亞基主要作用于生成或水解細胞內(nèi)第二信使的酶，如AC、PLC等效應(yīng)分子（effector），改變它們的活性，從而改變細胞內(nèi)第二信使的濃度?？梢约せ預(yù)C的G蛋白的亞基稱為s（s代表stimulate）；反之，稱為i（i代表inhibit）。當前第109頁\共有153頁\編于星期四\7點哺乳動物細胞中的G亞基種類及效應(yīng)當前第110頁\共有153頁\編于星期四\7點（二）不同G蛋白偶聯(lián)受體可通過不同通路傳遞信號當前第111頁\共有153頁\編于星期四\7點1.cAMP-PKA通路該通路以靶細胞內(nèi)cAMP濃度改變和PKA激活為主要特征。胰高血糖素、腎上腺素、促腎上腺皮質(zhì)激素等可激活此通路。PKA活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲/蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)，底物分子包括一些糖代謝和脂代謝相關(guān)的酶類、離子通道和某些轉(zhuǎn)錄因子。當前第112頁\共有153頁\編于星期四\7點1.cAMP-PKA通路當前第113頁\共有153頁\編于星期四\7點（1）調(diào)節(jié)代謝

當前第114頁\共有153頁\編于星期四\7點（2）調(diào)節(jié)基因表達

當前第115頁\共有153頁\編于星期四\7點（3）調(diào)節(jié)細胞極性PKA亦可通過磷酸化作用激活離子通道，調(diào)節(jié)細胞膜電位。當前第116頁\共有153頁\編于星期四\7點2.IP3/DAG-PKC通路促甲狀腺素釋放激素、去甲腎上腺素、抗利尿素與受體結(jié)合后所激活的G蛋白可激活PLC。PLC水解膜組分PIP2，生成DAG和IP3。IP3促進細胞鈣庫內(nèi)的Ca2+迅速釋放，使細胞質(zhì)內(nèi)的Ca2+濃度升高。Ca2+與細胞質(zhì)內(nèi)的PKC結(jié)合并聚集至質(zhì)膜。質(zhì)膜上的DAG、磷脂酰絲氨酸與Ca2+共同作用于PKC的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域，使PKC變構(gòu)而暴露出活性中心。當前第117頁\共有153頁\編于星期四\7點激素當前第118頁\共有153頁\編于星期四\7點PKC對基因的早期活化和晚期活化當前第119頁\共有153頁\編于星期四\7點3.Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶通路G蛋白偶聯(lián)受體至少可通過三種方式引起細胞內(nèi)Ca2+濃度升高：某些G蛋白可以直接激活細胞質(zhì)膜上的鈣通道，通過PKA激活細胞質(zhì)膜的鈣通道，促進Ca2+流入細胞質(zhì)；通過IP3促使細胞質(zhì)鈣庫釋放Ca2+。當前第120頁\共有153頁\編于星期四\7點胞質(zhì)中的Ca2+濃度升高后，通過結(jié)合鈣調(diào)蛋白傳遞信號。Ca2+/CaM復合物的下游信號轉(zhuǎn)導分子是一些蛋白激酶，它們的共同特點是可被Ca2+/CaM復合物激活，因而統(tǒng)稱為鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶。鈣調(diào)蛋白依賴性激酶屬于蛋白絲/蘇氨酸激酶，如肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK）、磷酸化酶激酶（PhK）、鈣調(diào)蛋白依賴性激酶（Cal-PK）Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ等。這些激酶可激活各種效應(yīng)蛋白，可在收縮和運動、物質(zhì)代謝、神經(jīng)遞質(zhì)的合成、細胞分泌和分裂等多種生理過程中起作用。當前第121頁\共有153頁\編于星期四\7點激素當前第122頁\共有153頁\編于星期四\7點四、酶偶聯(lián)受體主要通過蛋白質(zhì)修飾或相互作用傳遞信號酶偶聯(lián)受體指那些自身具有酶活性，或者自身沒有酶活性，但與酶分子結(jié)合存在的一類受體。這些受體大多為只有1個跨膜區(qū)段的糖蛋白，亦稱為單跨膜受體。酶偶聯(lián)受體主要是生長因子和細胞因子的受體。此類受體介導的信號轉(zhuǎn)導主要是調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和表達水平、調(diào)節(jié)細胞增殖和分化。當前第123頁\共有153頁\編于星期四\7點具有各種催化活性的受體當前第124頁\共有153頁\編于星期四\7點①胞外信號分子與受體結(jié)合，導致第一個蛋白激酶被激活。這一步反應(yīng)是“蛋白激酶偶聯(lián)受體”名稱的由來?！芭悸?lián)”有兩種形式。有的受體自身具有蛋白激酶活性，此步驟是激活受體胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的蛋白激酶活性。有些受體自身沒有蛋白激酶活性，此步驟是受體通過蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用激活某種蛋白激酶；②通過蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用或蛋白激酶的磷酸化修飾作用激活下游信號轉(zhuǎn)導分子，從而傳遞信號，最終仍是激活一些特定的蛋白激酶；③蛋白激酶通過磷酸化修飾激活代謝途徑中的關(guān)鍵酶、轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子等，影響代謝通路、基因表達、細胞運動、細胞增殖等。（一）蛋白激酶偶聯(lián)受體介導的信號轉(zhuǎn)導通路也具有相同的基本模式當前第125頁\共有153頁\編于星期四\7點MAPK通路JAK-STAT通路Smad通路PI3K通路NF-κB通路（二）幾種常見的蛋白激酶偶聯(lián)受體介導的信號轉(zhuǎn)導通路

當前第126頁\共有153頁\編于星期四\7點1.MAPK通路以絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）為代表的信號轉(zhuǎn)導通路稱為MAPK通路，其主要特點是具有MAPK級聯(lián)反應(yīng)。MAPK至少有12種，分屬于ERK家族、p38MAPK家族、JNK家族。當前第127頁\共有153頁\編于星期四\7點當前第128頁\共有153頁\編于星期四\7點Ras/MAPK通路表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）是一個典型的受體型PTK。Ras/MAPK通路是EGFR的主要信號通路之一。當前第129頁\共有153頁\編于星期四\7點表皮生長因子受體作用機制：當前第130頁\共有153頁\編于星期四\7點EGFR介導的信號轉(zhuǎn)導過程當前第131頁\共有153頁\編于星期四\7點當前第132頁\共有153頁\編于星期四\7點2.JAK-STAT通路許多細胞因子受體自身沒有激酶結(jié)構(gòu)域，與細胞因子結(jié)合后，受體通過蛋白酪氨酸激酶JAK（Januskinase）的作用使受體自身和胞內(nèi)底物磷酸化。JAK的底物是信號轉(zhuǎn)導子和轉(zhuǎn)錄活化子（signaltransducerandactivatoroftranscription，STAT），二者所構(gòu)成的JAK-STAT通路是細胞因子信息內(nèi)傳最重要的信號轉(zhuǎn)導通路。當前第133頁\共有153頁\編于星期四\7點JAK為非受體型蛋白酪氨酸激酶，與細胞因子受體結(jié)合存在。細胞因子通過受體將JAK激活，活化后的JAK使STAT磷酸化。STAT既是信號轉(zhuǎn)導分子，又是轉(zhuǎn)錄因子。磷酸化的STAT分子形成二聚體，遷移進入胞核，調(diào)控相關(guān)基因的表達，改變靶細胞的增殖與分化。細胞內(nèi)有數(shù)種JAK和數(shù)種STAT的亞型存在，不同的受體可與不同的JAK和STAT組成信號通路，分別轉(zhuǎn)導不同細胞因子的信號。當前第134頁\共有153頁\編于星期四\7點γ干擾素（IFN-γ）是通過JAK1/JAK2-STAT1通路傳遞信號：①IFN-γ結(jié)合受體并誘導受體聚合和激活；②受體將JAK1/JAK2激活，JAK1和JAK2為相鄰蛋白，從而相互磷酸化，并將受體磷酸化；③JAK將STAT1磷酸化，使其產(chǎn)生SH2結(jié)合位點，磷酸化的STAT分子彼此間通過SH2結(jié)合位點和SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合而二聚化，并從受體復合物中解離；④磷酸化的STAT同源二聚體轉(zhuǎn)移到核內(nèi)，調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄。當前第135頁\共有153頁\編于星期四\7點JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導通路當前第136頁\共有153頁\編于星期四\7點3.Smad通路轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）受體可激活多條信號通路，其中以Smad為信號轉(zhuǎn)導分子的通路稱為Smad通路。與STAT分子一樣，Smad分子既是信號轉(zhuǎn)導分子，又是轉(zhuǎn)錄因子。TGF-β受體主要有Ⅰ型和Ⅱ型，激活后都具有絲/蘇氨酸蛋白激酶活性。TGF-β同時結(jié)合2個Ⅰ型受體和2個Ⅱ型受體，形成異四聚體，Ⅱ型受體被激活，其激酶活性將Ⅰ型受體磷酸化并活化；Ⅰ型受體將Smad2和Smad3磷酸化；磷酸化的Smad2和Smad3與Smad4形成三聚體轉(zhuǎn)移至細胞核內(nèi)，結(jié)合于Smad結(jié)合元件，調(diào)節(jié)基因表達。當前第137頁\共有153頁\編于星期四\7點TGF

受體介導的信號轉(zhuǎn)導通路當前第138頁\共有153頁\編于星期四\7點4.PI3K通路磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K或PI-3K）是一種重要的信號轉(zhuǎn)導分子。配體與受體結(jié)