《抗病毒治療和藥物選擇》幻燈片1

講座參考教材

本套講座PPT依據(jù)《大眾醫(yī)學(xué)》匯編的《抗病毒治療和藥物選擇》圖書(shū)編寫(xiě)。

《大眾醫(yī)學(xué)》聲明：本套講座提綱僅供主講醫(yī)師參考，本次講座的觀點(diǎn)僅代表主講醫(yī)師個(gè)人觀點(diǎn)，聽(tīng)眾若有疑問(wèn)歡迎與有關(guān)醫(yī)師進(jìn)一步探討。本PPT中大部分剪貼畫(huà)來(lái)自PPT軟件自帶圖庫(kù)，一部分為擁有版權(quán)的繪圖作品，以上所涉圖片請(qǐng)勿用于正式出版物。

當(dāng)前第1頁(yè)\共有39頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)第一部分為什么要抗病毒治療

乙肝病毒是乙肝致病根源慢性乙肝防治總體目標(biāo)的共識(shí)抗病毒治療是乙肝治療措施中的關(guān)鍵選擇正規(guī)醫(yī)院感染科或肝病科治療是抗病毒治療成功的第一步當(dāng)前第2頁(yè)\共有39頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)乙肝病毒是乙肝致病根源乙肝病毒是引起急性和慢性乙肝的致病根源，只要乙肝病毒仍然存在于人體內(nèi)，肝臟損傷就會(huì)持續(xù)存在。所以，治療乙肝的關(guān)鍵就是抗病毒治療，抑制乙肝病毒DNA的復(fù)制。現(xiàn)有藥物可清除肝細(xì)胞質(zhì)中的乙肝病毒DNA，但乙肝病毒是生存能力很強(qiáng)的病毒，它寄宿在肝細(xì)胞核內(nèi)的共價(jià)環(huán)狀DNA—cccDNA難以被徹底清除，成為乙肝病毒復(fù)制的“星星之火”，所以抗病毒必須要長(zhǎng)期進(jìn)行。乙肝病毒顆粒示意圖當(dāng)前第3頁(yè)\共有39頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)慢性乙肝防治總體目標(biāo)的共識(shí)最大限度地長(zhǎng)期抑制或清除乙肝病毒，以減輕肝細(xì)胞炎癥、壞死及肝纖維化，目的是延緩和阻止乙肝向肝硬化、肝癌等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)展，從而改善乙肝患者的生活質(zhì)量。關(guān)鍵詞最大限度長(zhǎng)期減輕延緩改善當(dāng)前第4頁(yè)\共有39頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)抗病毒治療是乙肝治療措施中的關(guān)鍵抗病毒治療是關(guān)鍵降酶保肝免疫調(diào)節(jié)抗纖維化當(dāng)前第5頁(yè)\共有39頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)抗病毒治療的好處抑制病毒復(fù)制，減少傳染性改善肝功能減輕肝組織損傷減少或阻止肝纖維化以及由硬化所導(dǎo)致的肝癌提高生活質(zhì)量堅(jiān)持抗病毒治療就是勝利，WIN!當(dāng)前第6頁(yè)\共有39頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)保肝藥不能真正保肝所謂保肝、降酶的保肝中西藥物并不能抑制乙肝病毒復(fù)制，無(wú)法延緩病情進(jìn)展，只能起輔助治療作用。唯有通過(guò)藥物抑制乙肝病毒在體內(nèi)的復(fù)制，才能達(dá)到保護(hù)肝細(xì)胞和肝功能，延緩病情進(jìn)展的目的。當(dāng)前第7頁(yè)\共有39頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)抗病毒治療比“保肝”總體來(lái)看更經(jīng)濟(jì)乏力、納差低熱黃疸對(duì)癥、保肝治療癥狀得到控制病毒繼續(xù)復(fù)制病情復(fù)發(fā)概率高，嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加規(guī)范抗病毒治療癥狀得到控制病毒被抑制病情穩(wěn)定，復(fù)發(fā)概率降低，肝硬化、肝癌風(fēng)險(xiǎn)下降。但需要堅(jiān)持治療。乙肝患者常見(jiàn)癥狀A(yù)B當(dāng)前第8頁(yè)\共有39頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)兩年半后，肝硬化了！生活故事:“偏方治大病”不可信袁先生，篤信“偏方治大病”的說(shuō)法，在查出“慢性乙肝急性發(fā)病”后，拒絕應(yīng)用醫(yī)生推薦的抗病毒藥物。他說(shuō)：“不就是轉(zhuǎn)氨酶高一些嗎，不怕，偏方治大病。我就不信，偌大的中國(guó)找不到治肝病的偏方！”從此，他到處探尋“治肝偏方”，共收集18種，從中選優(yōu)，自行服用。一年過(guò)去了，復(fù)查肝功能，轉(zhuǎn)氨酶雖然沒(méi)有下降，但也沒(méi)有明顯上升，于是繼續(xù)服用，前后服用了8種偏方，歷經(jīng)兩年半。當(dāng)他再回到醫(yī)院檢查時(shí)，腹部明顯膨脹，已出現(xiàn)肝硬化腹水。找到偏方也未必可信轉(zhuǎn)氨酶不再明顯上升。偏方治大病？當(dāng)前第9頁(yè)\共有39頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)生活故事：用藥近百種，竟無(wú)抗病毒藥湯老師是個(gè)很細(xì)心的人，自從出現(xiàn)乙肝肝炎癥狀后，她已進(jìn)行了十多年的治療。十多年來(lái)的診斷、治療方面的文字材料她都保管得很好，還對(duì)服用過(guò)的藥物一一記錄。當(dāng)我們翻閱完這些材料后，有些驚訝：應(yīng)用的中西藥物近百種，竟然沒(méi)有一種是抗病毒藥。而她的最新檢查結(jié)果表明疾病已進(jìn)展為“失代償性肝硬化”，尿少，腹水，黃疸。無(wú)論用多少種藥，達(dá)到抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)不用抗病毒藥就是對(duì)生命不負(fù)責(zé)任。已是“失代償性肝硬化”！沒(méi)有一種是抗病毒藥物！記錄十多年服用的藥物！當(dāng)前第10頁(yè)\共有39頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)選擇正規(guī)醫(yī)院感染科或肝病科治療

是抗病毒治療成功的第一步慢性乙肝病情較復(fù)雜，需要由臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的正規(guī)醫(yī)院?？漆t(yī)師來(lái)把握，選擇醫(yī)院和?？漆t(yī)師視為慢性乙肝患者接受正確診治的第一步。正規(guī)醫(yī)院的優(yōu)勢(shì)：?？漆t(yī)師整套診斷病毒性肝炎的設(shè)備監(jiān)測(cè)治療效果的手段當(dāng)前第11頁(yè)\共有39頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)抗病毒治療要講究個(gè)體化你多大年齡了？生過(guò)孩子了嗎？準(zhǔn)備什么時(shí)候生？在集體宿舍里方便使用注射劑嗎？你已經(jīng)肝硬化失代償期了，選擇抗病毒藥物要注意藥物的選擇。當(dāng)前第12頁(yè)\共有39頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)第二部分抗病毒治療時(shí)機(jī)和藥物選擇抗病毒治療一般適應(yīng)證哪些情況建議用核苷（酸）類似物哪些情況優(yōu)先選用干擾素何為挽救治療擬育乙肝患者抗病毒時(shí)機(jī)當(dāng)前第13頁(yè)\共有39頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)抗病毒治療一般適應(yīng)證HBVDNA≥105

拷貝/毫升ALT≥正常值上限的2倍ALT

<正常值上限的2倍肝組織顯示KnodellHAI組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)≥4，或≥G2炎癥壞死HBVDNA

≥104拷貝/毫升

e抗原陽(yáng)性慢性乙肝e抗原陰性慢性乙肝ALT

<正常值上限的2倍肝組織顯示nodellHAI組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)≥4，或≥G2炎癥壞死ALT≥正常值上限的2倍當(dāng)前第14頁(yè)\共有39頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)抗病毒指征不是一成不變的若HBVDNA≥104拷貝/毫升，ALT

<正常值上限的2倍，一般暫時(shí)不要抗病毒治療。不過(guò)，應(yīng)監(jiān)測(cè)病情變化，如持續(xù)HBVDNA陽(yáng)性，且ALT異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療。此外，40歲以上的乙肝病毒感染者，應(yīng)該更加密切隨訪，必要時(shí)進(jìn)行肝活檢，以明確炎癥和纖維化程度，若肝活檢顯示肝臟存在炎癥壞死，應(yīng)積極給予抗病毒治療。當(dāng)前第15頁(yè)\共有39頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)哪些情況建議用核苷（酸）類似物在核苷初治時(shí)，最好選擇強(qiáng)效、低耐藥的藥物，已防范耐藥的危害。代償性肝硬化患者。失代償期肝硬化患者。但應(yīng)重視耐藥導(dǎo)致的生化學(xué)異常、療效下降及臨床狀況迅速惡化。接受免疫抑制劑治療或化療的乙肝病毒感染者。在抗病毒治療期間懷孕的女性，在權(quán)衡各種利益后可繼續(xù)服用或改用妊娠B級(jí)藥物（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)無(wú)危險(xiǎn)性而人類使用的安全性未知）。一般情況下符合抗病毒治療指征者均可使用，核苷（酸）類似物是口服用藥，使用方便，安全性較好。目前國(guó)內(nèi)上市的有拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定。一般情況均可使用特殊情況推薦使用當(dāng)前第16頁(yè)\共有39頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)哪些情況優(yōu)先選用干擾素干擾素禁忌證：失代償肝硬化（有腹水，消化道出血等癥狀）、重型肝炎、正在妊娠的患者、精神疾病等。干擾素普通干擾素長(zhǎng)效干擾素符合抗病毒指征。ALT不能太高，應(yīng)介于ALT上限2～10倍，這個(gè)范圍比較安全。肝穿刺結(jié)果介于G2~G4，肝損傷程度不是太重者。未婚育的年輕患者。當(dāng)前第17頁(yè)\共有39頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)核苷（酸）類似物直接抑制病毒復(fù)制核苷（酸）類似物乙肝病毒顆粒示意圖直接作用于病毒說(shuō)明：相比于核苷（酸）類似物直接抑制乙肝病毒，干擾素也有抑制病毒的作用，但主要是通過(guò)調(diào)節(jié)人體免疫力來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)乙肝病毒的抑制，因此有觀點(diǎn)認(rèn)為干擾素不直接對(duì)病毒進(jìn)行抑制。所以使用干擾素的患者，HBV

DNA下降速度沒(méi)那么快。但兩類藥物各有優(yōu)勢(shì)和不足，作用途徑雖然有差異，但抗病毒指征和治療總體目標(biāo)是一致的。HBV

DNA載量下降明顯當(dāng)前第18頁(yè)\共有39頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)給一些特殊患者的藥物選擇建議育齡期年輕患者顯著肝硬化患者經(jīng)濟(jì)條件不好的患者對(duì)于尚未生育的育齡期年輕患者，不建議在生育前輕易選用核苷（酸）類似物口服抗病毒藥物。在初次選用口服抗病毒藥物時(shí)，應(yīng)盡量避免選用耐藥發(fā)生率高的藥物，避免耐藥造成病情惡化甚至威脅生命。由于經(jīng)濟(jì)條件相對(duì)較差，難以在初治時(shí)選用強(qiáng)效、低耐藥藥物的患者，在決定是否進(jìn)行抗病毒治療時(shí)更應(yīng)該慎重，應(yīng)對(duì)今后耐藥造成的被動(dòng)局面有所了解。當(dāng)前第19頁(yè)\共有39頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)珍惜核苷初治藥物選擇機(jī)會(huì)耐藥發(fā)生后，患者往往只感覺(jué)到了經(jīng)濟(jì)支出的增加，而察覺(jué)不到病情反復(fù)需付出的寶貴治療時(shí)間和肝臟可能進(jìn)一步受損傷。中國(guó)目前臨床使用的4種核苷（酸）類似物（按在中國(guó)上市的先后順序排列）核苷初治的患者，建議首選強(qiáng)效、低耐藥的藥物。拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定當(dāng)前第20頁(yè)\共有39頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)何為挽救治療借鑒對(duì)艾滋病耐藥患者治療和管理的經(jīng)驗(yàn)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者均將使用核苷（酸）類似物后乙肝病毒耐藥后的處理稱為“挽救治療”，也有的稱為“救援治療”“補(bǔ)救治療”。對(duì)挽救治療目前缺乏規(guī)范的定義，通常是指通過(guò)尋求一種新的治療方法來(lái)處理耐藥患者，以挽救耐藥后可能導(dǎo)致的嚴(yán)重臨床后果，有較為具體而嚴(yán)格的規(guī)定。對(duì)于挽救治療的措施，臨床上已形成一定的共識(shí)。挽救治療是一種無(wú)奈之舉，不是最佳方案。挽救治療的效果低于同樣療法在初治患者中的療效。挽救治療無(wú)法清除耐藥毒株且可能引發(fā)多藥耐藥?；颊咴诤塑粘踔委煏r(shí)最好選擇強(qiáng)效、低耐藥的藥物。當(dāng)前第21頁(yè)\共有39頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)擬育乙肝患者抗病毒時(shí)機(jī)夫妻一方為乙肝患者，女方年齡不大夫妻一方為乙肝患者，女方年齡較大當(dāng)前第22頁(yè)\共有39頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)生育能力評(píng)估對(duì)擬育乙肝患者的重要性根據(jù)擬育乙肝患者夫妻治療一般原則，選擇抗病毒治療或保肝治療。女方排卵能力、輸卵管是否堵塞等檢查和男方精液常規(guī)檢測(cè)等。避免造成既延誤生育時(shí)機(jī)，又耽誤了乙肝病情。當(dāng)前第23頁(yè)\共有39頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)第三部分抗病毒治療的療程和療效抗病毒治療的療程為乙肝治療做好打“持久戰(zhàn)”的準(zhǔn)備長(zhǎng)期有效抗病毒治療可逆轉(zhuǎn)肝纖維化抗病毒治療應(yīng)答不良怎么辦慢性乙肝停藥條件隨訪是治療的必要組成部分，也是治療的延續(xù)當(dāng)前第24頁(yè)\共有39頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)抗病毒治療的療程使用核苷（酸）類似物治療，療程最短應(yīng)在2年或2年半以上。采用干擾素治療，療程一般至少1年。當(dāng)前第25頁(yè)\共有39頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)為乙肝治療做好打“持久戰(zhàn)”的準(zhǔn)備乙肝病毒復(fù)制和生存能力很強(qiáng)，“生活”得比較隱蔽，不是好對(duì)付的“敵人”。人體的免疫力和抗病毒藥物一起構(gòu)成了人體的防線，現(xiàn)有的抗病毒藥物能較好地抑制乙肝病毒復(fù)制。一般情況下，在“敵我”雙方“對(duì)抗”過(guò)程中，沒(méi)有一方占據(jù)壓倒性優(yōu)勢(shì)，抗病毒藥物和人體抵抗力的攻擊力不易將其完全清除，所以，對(duì)乙肝病毒的消滅戰(zhàn)爭(zhēng)必須堅(jiān)持持久戰(zhàn)。當(dāng)前第26頁(yè)\共有39頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)長(zhǎng)期有效抗病毒治療可逆轉(zhuǎn)肝纖維化乙肝病毒的持續(xù)存在和不斷復(fù)制導(dǎo)致了肝細(xì)胞壞死、肝臟炎癥，是肝纖維化的根源。肝纖維化是肝臟疾病嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的基礎(chǔ)。長(zhǎng)期抗病毒治療，肝臟的炎癥壞死趨勢(shì)得到遏制。長(zhǎng)期有效抗病毒治療可改善肝臟纖維化。基線Ishak纖維化（6分）第48周Ishak纖維化（6分）

第

268周Ishak纖維化（2分）

抗病毒過(guò)程中，不同時(shí)期肝組織學(xué)檢查顯微鏡對(duì)比圖。當(dāng)前第27頁(yè)\共有39頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)抗病毒治療應(yīng)答不良怎么辦多數(shù)指南將抗病毒治療后24周HBVDNA下降<1log國(guó)際單位/毫升（即下降少于10倍，“國(guó)際單位”的簡(jiǎn)寫(xiě)為IU）者定義為原發(fā)無(wú)應(yīng)答。也有專家認(rèn)為治療12周下降少于10個(gè)國(guó)際單位/毫升或50拷貝/毫升即可定義為原發(fā)無(wú)應(yīng)答。干擾素應(yīng)答不良停藥密切觀察換用、加用核苷（酸）類似物普通干擾素?fù)Q用長(zhǎng)效干擾素核苷（酸）類似物應(yīng)答不良干擾素應(yīng)答不良處理一般原則核苷（酸）類似物應(yīng)答不良處理一般原則耐藥非耐藥加用或換用無(wú)交叉耐藥的核苷（酸）類似物。加用或換用其他核苷(酸)類似物。選擇方案時(shí)既要注重抑制病毒效果，還應(yīng)考慮長(zhǎng)期治療面臨的耐藥問(wèn)題。換用或加用其他核苷（酸）類似物治療，不能停藥。干擾素定義代償期肝病患者失代償肝病患者當(dāng)前第28頁(yè)\共有39頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)e抗原陽(yáng)性慢性乙肝

核苷（酸）類似物停藥條件確保采用核苷（酸）類似物治療1年HBVDNA轉(zhuǎn)陰，ALT復(fù)常至少1年的鞏固治療，當(dāng)連續(xù)2次（每次至少間隔6個(gè)月）監(jiān)測(cè)的HBVDNA、ALT、e抗原都與停藥標(biāo)準(zhǔn)一致?？煽紤]停藥，但要密切隨訪。e抗原陽(yáng)性慢性乙肝（+）當(dāng)前第29頁(yè)\共有39頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)e抗原陰性慢性乙肝

核苷（酸）類似物停藥條件e抗原陰性慢性乙肝確保采用核苷（酸）類似物治療1年HBVDNA轉(zhuǎn)陰，ALT復(fù)常至少1年半的鞏固治療，當(dāng)連續(xù)3次（每次至少間隔6個(gè)月）監(jiān)測(cè)的HBVDNA、ALT、e抗原都與停藥標(biāo)準(zhǔn)一致?？煽紤]停藥，但要密切隨訪。（-）當(dāng)前第30頁(yè)\共有39頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)停藥后病情仍可能反復(fù)只能看作是一個(gè)近期目標(biāo)，或者是中間目標(biāo)，病情還可能反復(fù)，也就是說(shuō)，即使達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)后停藥的患者，仍然可能復(fù)發(fā)，一旦復(fù)發(fā)仍需要再治療。e抗原陽(yáng)性慢性乙肝的復(fù)發(fā)率為20%左右，e抗原陰性慢性乙肝的復(fù)發(fā)率要高得多。建議乙肝肝硬化患者不要輕易停藥，否則病情可能會(huì)發(fā)生急劇變化，甚至影響生命。當(dāng)前第31頁(yè)\共有39頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)隨訪是治療的必要組成部分

，也是治療的延續(xù)治療期間隨訪的內(nèi)容及意義

鞏固治療期間隨訪的內(nèi)容及意義每隔3個(gè)月查肝功能和HBV

DNA等。了解抗病毒應(yīng)答情況。核苷類似物是否發(fā)生耐藥。干擾素不良反應(yīng)情況。當(dāng)達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，通常需要鞏固治療一段時(shí)間，這個(gè)期間也需要每3個(gè)月隨訪肝功能和HBVDNA。停藥后隨訪內(nèi)容及意義停藥后的隨訪一般每半年做1次，隨訪內(nèi)容包括肝功能檢查、乙肝“兩對(duì)半”、B超等。慢性乙肝容易復(fù)發(fā)，必須堅(jiān)持定期有規(guī)律隨訪，及時(shí)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)情況，及時(shí)治療。當(dāng)前第32頁(yè)\共有39頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)生活故事：折騰過(guò)才知長(zhǎng)期治療重要性

一名退休老干部因乙肝導(dǎo)致肝功能反復(fù)異常前后住了5次院。剛開(kāi)始，他覺(jué)得抗病毒治療時(shí)間太長(zhǎng)，不想抗病毒治。為控制肝炎癥狀，醫(yī)生用護(hù)肝消炎藥幫他暫時(shí)控制住病情，但是出院后，病情反彈。后來(lái)，老干部主動(dòng)找醫(yī)生，認(rèn)真了解了抗病毒治療的特點(diǎn)后，同意進(jìn)行抗病毒治療，幾個(gè)月后病情得到了控制。后來(lái)，由于他堅(jiān)持抗病毒治療，肝功能一直比較穩(wěn)定，乙肝病毒復(fù)制也得到了有效抑制。不是每個(gè)人都像故事中的老干部一樣幸運(yùn)，有的人在過(guò)早停藥導(dǎo)致的病情反復(fù)中已經(jīng)病情惡化了。只護(hù)肝不抗病毒，癥狀又復(fù)發(fā)。抗病毒治療時(shí)間太長(zhǎng)不愿抗病毒。同意抗病毒后，病情得到有效控制！當(dāng)前第33頁(yè)\共有39頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)第四部分乙肝治療需要長(zhǎng)期管理乙肝長(zhǎng)期管理的具體內(nèi)容乙肝假?gòu)V告是長(zhǎng)期管理中的噪聲預(yù)防乙肝病情復(fù)發(fā)乙肝治療中的常見(jiàn)誤區(qū)當(dāng)前第34頁(yè)\共有39頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)乙肝長(zhǎng)期管理的具體內(nèi)容規(guī)范抗病毒治療、規(guī)律隨訪。達(dá)到停藥條件可停藥。停藥后規(guī)律隨訪。一旦復(fù)發(fā)及早干預(yù)，最大程度地降低疾病的不良后果。病情比較重，需持續(xù)服藥和隨訪。不能停藥。暫不需要藥物治療。堅(jiān)持隨訪、監(jiān)測(cè)病情，不錯(cuò)過(guò)抗病毒治療的時(shí)機(jī)。一般乙肝患者肝硬化肝衰竭患者乙肝病毒攜帶者當(dāng)前第35頁(yè)\共有39頁(yè)\編于星期五\16點(diǎn)假?gòu)V告是乙肝長(zhǎng)期管理中的