冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的藥物治療

（優(yōu)選）冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的藥物治療當(dāng)前第1頁\共有34頁\編于星期五\3點(diǎn)概念

冠狀動脈心臟?。╟oronaryheartdisease)，簡稱冠心病或缺血性心臟?。╥schemicheartdisease）：

心肌缺血、缺氧冠狀動脈粥樣硬化斑塊所致狹窄、阻塞（機(jī)械性因素）→冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。╟oronaryatheroscleroticheartdisease）冠狀動脈痙攣（功能性因素）《內(nèi)科學(xué)》（第2版）

當(dāng)前第2頁\共有34頁\編于星期五\3點(diǎn)心肌缺血的三種機(jī)制當(dāng)前第3頁\共有34頁\編于星期五\3點(diǎn)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的危險(xiǎn)因素

主要危險(xiǎn)因素

年齡性別血脂異常高血壓吸煙糖尿病

次要危險(xiǎn)因素肥胖從事體力活動少西方的飲食方式遺傳因素；A型性格存在缺氧、維生素C缺乏等血管通透性因素《內(nèi)科學(xué)》（第2版）

當(dāng)前第4頁\共有34頁\編于星期五\3點(diǎn)

動脈粥樣硬化性疾病的病理模型內(nèi)皮功能紊亂、氧化反應(yīng)、炎癥反應(yīng)腦卒中心絞痛、心梗外周動脈疾病高血壓、高膽固醇、吸煙、家族史、年齡增加、肥胖、高血糖危險(xiǎn)因素（促動脈粥樣硬化因子）

Circulation.2001;104:365-372;NEnglJMed.1999;340:115-126當(dāng)前第5頁\共有34頁\編于星期五\3點(diǎn)急性冠脈綜合癥（ACS）Unstableangina不穩(wěn)定型心絞痛NSTEMI非ST抬高型心肌梗死STEMIST抬高型心肌梗死病理基礎(chǔ):粥樣斑塊不穩(wěn)定慢性心肌缺血綜合征隱匿型冠心病穩(wěn)定型心絞痛缺血性心肌病病理基礎(chǔ):需氧增加臨床類型NSTE-ACS當(dāng)前第6頁\共有34頁\編于星期五\3點(diǎn)

冠狀動脈造影--金標(biāo)準(zhǔn)1958–Dr.Sones進(jìn)行了第一次意外的非選擇性的冠脈造影1967–Dr.Judkins推出并使用了他所設(shè)計(jì)的冠脈造影導(dǎo)管開創(chuàng)了選擇性冠脈造影術(shù)當(dāng)前第7頁\共有34頁\編于星期五\3點(diǎn)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的治療

藥物治療經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）冠狀動脈旁路移植術(shù)干細(xì)胞治療當(dāng)前第8頁\共有34頁\編于星期五\3點(diǎn)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的藥物治療AntiplateletandACEI/ARBAnti-anginal阿司匹林氯吡格雷ACEI、ARB抗心絞痛治療BloodpressureandBetablocker利尿劑、美托洛爾、ACEI、ARB、鈣拮抗劑CholesterolandCigarettesmoking調(diào)脂（他汀類）、戒煙DiabetesandDiet控制血糖及飲食EducationandExercise健康教育及適量運(yùn)動不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南(2007)

當(dāng)前第9頁\共有34頁\編于星期五\3點(diǎn)A抗血小板藥物分類及作用機(jī)理2013年抗血小板治療中國專家共識當(dāng)前第10頁\共有34頁\編于星期五\3點(diǎn)2013年抗血小板治療中國專家共識當(dāng)前第11頁\共有34頁\編于星期五\3點(diǎn)替卡格雷、普拉格雷是P2Y12抑制劑的優(yōu)選氯吡格雷Clopidogrel普拉格雷Praugrel替卡格雷Ticagrelor類別噻吩吡啶類Thienopyridine噻吩吡啶類Thienopyridine三唑并吡啶Triazolopyrimidine可逆性抑制血小板作用否否是活性代謝藥物前體受代謝限制藥物前體但不受代謝限制活性藥物起效時(shí)間2~4h30min30min作用持續(xù)時(shí)間3~10d5~10d3~4d外科大手術(shù)前停藥時(shí)間術(shù)前5天術(shù)前7天術(shù)前5天EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/ehr236當(dāng)前第12頁\共有34頁\編于星期五\3點(diǎn)需用血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的情況有：（1）冠狀動脈造影示有大量血栓，慢血流或無復(fù)流和新的血栓并發(fā)癥。（2）擬行PCI的高危而出血風(fēng)險(xiǎn)較低的患者。2013年抗血小板治療中國專家共識當(dāng)前第13頁\共有34頁\編于星期五\3點(diǎn)2013年抗血小板治療中國專家共識當(dāng)前第14頁\共有34頁\編于星期五\3點(diǎn)抗血小板藥物分類及作用機(jī)理GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa血小板5-羥色胺腎上腺素PAF凝血酶ADPTXA2膠原纖維蛋白原GPIIb/IIIa

拮抗劑氯吡格雷替卡格雷普拉格雷阿司匹林腺苷ADPAMP前列環(huán)素潘生丁,西洛他唑攝取血小板活化途徑與抗血小板藥物當(dāng)前第15頁\共有34頁\編于星期五\3點(diǎn)

1種

3

種可能為ACS穩(wěn)定型心絞痛阿司匹林75-150mg

1種診斷為ACS診斷為ACS高危病人或行介入治療的病人阿司匹林100-300mg+低分子肝素或肝素或磺達(dá)肝葵鈉+P2Y12拮抗劑阿司匹林100-300mg+低分子肝素或肝素或磺達(dá)肝葵鈉+P2Y12拮抗劑+GPIIb/IIIa-替羅非班4種聯(lián)合指南:抗血栓治療的一級推薦阿司匹林100-300mg當(dāng)前第16頁\共有34頁\編于星期五\3點(diǎn)中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南2012（簡本）2013年抗血小板治療中國專家共識當(dāng)前第17頁\共有34頁\編于星期五\3點(diǎn)NSTE-ACS患者入院后應(yīng)盡快給予ASA（負(fù)荷劑量150-300mg），如能耐受，長期持續(xù)治療（75-100mg）（Ⅰ，A）。對ASA過敏或因胃腸道疾病而不能耐受ASA時(shí)，應(yīng)使用氯吡格雷（負(fù)荷量后每日維持量）（I，B）。對胃腸道出血史、潰瘍病或存在多個(gè)消化道出血危險(xiǎn)因素患者（例如幽門螺桿菌感染、>65歲、同時(shí)使用抗凝劑或類固醇激素），應(yīng)使用質(zhì)子泵抑制劑和胃黏膜保護(hù)劑，減低胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)（但盡量不用奧美拉唑）（Ⅰ，A）。2012年非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南當(dāng)前第18頁\共有34頁\編于星期五\3點(diǎn)氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑（PPI）聯(lián)用是否安全?Gilard等在2008年首先報(bào)道PPI通過競爭性結(jié)合CYP450同工酶而降低氯吡格雷抗血小板作用，此后一些類似研究相繼報(bào)道。TCT2009年公布的COGENT研究證實(shí)擇期PCI患者在服用氯吡格雷基礎(chǔ)上聯(lián)用PPI可減少胃腸道事件的發(fā)生。鑒于氯吡格雷與PPI之間的確存在共同代謝途徑，對已服用氯吡格雷患者需合用PPI時(shí)，應(yīng)盡量選擇對CYP450同工酶結(jié)合力較弱的泮托拉唑。當(dāng)前第19頁\共有34頁\編于星期五\3點(diǎn)根據(jù)說明書PPI的肝臟主要代謝酶系藥品名稱CYP450主要代謝酶系備注奧美拉唑CYP2C19與CYP450其他相關(guān)的底物如CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A無代謝性相互作用。泮托拉唑與CYP450的親和力較低，并有Ⅱ代謝途徑。與通過CYP450酶系代謝的其他藥物相互作用較奧美拉唑和蘭索拉唑少。雷貝拉唑CYP2C19CYP3A4研究表明有較低的潛在相互作用。埃索美拉唑CYP2C19CYP3A4蘭索拉唑說明書表明氯吡格雷的氧化作用由CYP2B6和CYP3A4調(diào)節(jié)，CYP1A1、CYP1A2和CYP2C19也有一定的調(diào)節(jié)作用，而文獻(xiàn)表明CYP2C19起主要作用。當(dāng)前第20頁\共有34頁\編于星期五\3點(diǎn)美國FDA根據(jù)多個(gè)臨床報(bào)告，于2009年1月發(fā)出警告，提示PPI可抑制氯吡格雷轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物抵銷氯吡格雷的心血管保護(hù)作用，顯著增加心血管不良事件及其再住院率。2009年5月要求企業(yè)修改說明書，強(qiáng)調(diào)要謹(jǐn)慎并用PPI與氯吡格雷，必要時(shí)可改用H2受體阻滯劑雷尼替丁、法莫替?。ú豢捎梦鬟涮娑?，因其為CYP2C19抑制劑），或胃黏膜保護(hù)劑米索前列醇、硫糖鋁或?qū)YP2C19影響較小的PPI雷貝拉唑和泮托拉唑。張石革.抗血小板藥物治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù).中國執(zhí)業(yè)藥師·專家論壇，2012，9（1）：4-8當(dāng)前第21頁\共有34頁\編于星期五\3點(diǎn)PPI會降低氯吡格雷的抗血小板活性，增加復(fù)發(fā)性心血管事件的概率。泮托拉唑和埃索美拉唑?qū)β冗粮窭鬃饔糜绊戄^小。而奧美拉唑、雷貝拉唑和蘭索拉唑?qū)β冗粮窭椎目寡“寤钚砸种谱饔幂^大。鐘益剛，王寧夫.不同的質(zhì)子泵抑制劑與氯吡格雷相互作用的研究進(jìn)展.心血管病學(xué)進(jìn)展，2010，31（2）：276-279當(dāng)前第22頁\共有34頁\編于星期五\3點(diǎn)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布信息，警告氯吡格雷和奧美拉唑之間的相互作用。新的數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)氯吡格雷與奧美拉唑同時(shí)服用時(shí)，氯吡格雷的藥效會降低。除埃索美拉唑（會抑制CYP2C19，應(yīng)避免與氯吡格雷聯(lián)用）外，對于氯吡格雷與其他質(zhì)子泵抑制劑之間的相互作用，F(xiàn)DA尚無足夠的證據(jù)來支持其提出具體用藥建議。

《健康報(bào)》2010年3月9日第5版

當(dāng)前第23頁\共有34頁\編于星期五\3點(diǎn)2012年非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南C當(dāng)前第24頁\共有34頁\編于星期五\3點(diǎn)2011ESC/EAS指南：中危病人LDL-C>2.5mmol/L應(yīng)考慮他汀EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818總體CV風(fēng)險(xiǎn)(SCORE)%LDL-C水平<70mg/dL<1.8mmol/L70-100mg/dL1.8-2.5mmol/L100-155mg/dL2.5-4.0mmol/L155-190mg/dL4.0-4.9mmol/L>190mg/dL>4.9mmol/L<1無須血脂干預(yù)無須血脂干預(yù)生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)，如果不能控制考慮藥物治療證據(jù)等級Ⅰ/CⅠ/CⅠ/CⅠ/CⅡa/A≥1,<5生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)，如果不能控制考慮藥物治療生活方式干預(yù)，如果不能控制考慮藥物治療生活方式干預(yù)，如果不能控制考慮藥物治療證據(jù)等級Ⅰ/CⅠ/CⅡa/AⅡa/AⅠ/A>5,<10或高危生活方式干預(yù)，考慮藥物治療生活方式干預(yù)，考慮藥物治療生活方式干預(yù)，立即啟動藥物治療生活方式干預(yù)，立即啟動藥物治療生活方式干預(yù)，立即啟動藥物治療證據(jù)等級Ⅱa/AⅡa/AⅡa/AⅠ/AⅠ/A≥10或極高危生活方式干預(yù)，考慮藥物治療生活方式干預(yù)，立即啟動藥物治療生活方式干預(yù)，立即啟動藥物治療生活方式干預(yù)，立即啟動藥物治療生活方式干預(yù)，立即啟動藥物治療證據(jù)等級Ⅱa/AⅡa/AⅠ/AⅠ/AⅠ/A血脂“合適”水平:CV低危<1%時(shí)MI患者，無論基線LDL-C水平，均啟動他汀治療。當(dāng)前第25頁\共有34頁\編于星期五\3點(diǎn)如此患者，比比皆是。。。MI患者，無論基線LDL-C水平，均啟動他汀治療。生活方式干預(yù)是基礎(chǔ)當(dāng)前第26頁\共有34頁\編于星期五\3點(diǎn)他汀類（statins）顯著降低LDL-C、TC和apoB降低TG水平輕度升高HDL-C可能具有抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮功能等作用

他汀類是當(dāng)前防治高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化性疾病最重要的藥物。這些作用可能與冠心病事件減少有關(guān)當(dāng)前第27頁\共有34頁\編于星期五\3點(diǎn)他汀早期獲益的機(jī)制---多效性ExpertOpin.Investig.Drugs(2006)15(10):1151-1159改善內(nèi)皮功能穩(wěn)定斑塊抗炎抑制血小板聚集/抗凝當(dāng)前第28頁\共有34頁\編于星期五\3點(diǎn)關(guān)注他汀類藥物的安全性

他汀類藥物的肝毒性他汀類藥物的肌毒性識別高?；颊?，正確選擇用藥當(dāng)前第29頁\共有34頁\編于星期五\3點(diǎn)他汀誘導(dǎo)的肝酶異常的特點(diǎn)共性特征：劑量依賴性絕大多數(shù)轉(zhuǎn)氨酶升高<3xULN見于開始治療或增大劑量的頭3個(gè)月內(nèi)絕大多數(shù)為孤立性無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶增高，與肝功能衰竭無明確關(guān)系當(dāng)前第30頁\共有34頁\編于星期五\3點(diǎn)他汀相關(guān)肝酶異常的轉(zhuǎn)歸他汀相關(guān)肝酶異常減量/停藥,肝酶多能恢復(fù)正常即使不調(diào)整劑量，70%可自行下降(一過性肝酶異常)肝酶增高，繼續(xù)使用他汀,至今尚無引起肝衰竭的報(bào)道使用大劑量他汀,無證據(jù)表明與明顯肝損傷及肝衰竭有關(guān)當(dāng)前第31頁\共有34頁\編于星期五\3點(diǎn)如何預(yù)防他汀類藥物引起的肌病注意肌肉癥狀（疼痛/疲乏/無力等）伴肌肉癥狀患者測定CK，并測定甲狀腺功能以鑒別是否存在甲狀腺機(jī)能低下無加重因素情況下，若患者肌肉癥狀不可耐受，不管CK水平如何，應(yīng)停用他汀，直到癥狀消失后再重新啟用若癥狀可以耐受，CK