抗精神病藥物的合理應用

抗精神病藥物概述20世紀30年代的軀體治療1952年氯丙嗪問世80年代新一代非典型抗精神病物Clicktoaddtitleinhere4123精神疾病的治療的發(fā)展當前第1頁\共有41頁\編于星期五\9點抗精神病藥物概述抗精神病藥物治療：是指以化學藥物為手段，對紊亂的大腦神經化學過程進行調整，達到控制精神病性癥狀，改善和矯正病理思維、心境和行為，預防復發(fā)，促進社會適應能力并提高病人生活質量為最高目的。當前第2頁\共有41頁\編于星期五\9點抗精神病藥物概述凡是對中樞神經有高度親和力，能改善病人認知、情感和行為的藥物都屬精神治療藥物。當前第3頁\共有41頁\編于星期五\9點抗精神病藥物的分類一、吩噻嗪類二甲胺基類：氯丙嗪、左甲硫拉嗪、甲氧異丁嗪和三氟丙嗪。哌嗪類：氟奮乃靜、奮乃靜、三氟拉嗪等。哌啶類：硫利達嗪、美索達嗪、哌氰嗪等。當前第4頁\共有41頁\編于星期五\9點抗精神病藥物的分類二、硫雜蒽類氯丙噻噸（泰爾登）、氟哌噻噸（復康素）、氯噻噸（高抗素）三、丁酰笨類氟哌啶醇、氟哌啶醇癸酸酯四、二笨氧氮平類氯氮平、洛沙平、阿莫沙平五、氧化吲哚類阿米必利、嗎啉酮當前第5頁\共有41頁\編于星期五\9點抗精神病藥物的分類六、二笨丁基哌啶類匹莫齊特（哌迷清）、五氟利多七、苯甲酰胺類舒必利、阿密舒必利八、苯并異惡唑類利培酮九、噻酚苯二氮嗜類奧氮平十、其他類齊拉西酮、阿立哌唑、喹硫平等當前第6頁\共有41頁\編于星期五\9點藥理學特點精神分裂癥的神經生化學一、單胺類假說①多巴胺功能亢進假說②修正的多巴胺理論③多巴胺能通路的功能性解剖及其與其他系統(tǒng)的聯系⑤去甲腎上腺素⑥5-羥色胺當前第7頁\共有41頁\編于星期五\9點藥理學特點二、氨基酸類神經遞質與精神分裂癥①GABA②谷氨酸三、神經肽與精神分裂癥當前第8頁\共有41頁\編于星期五\9點藥理學特點抗精神病藥作用于中樞神經系統(tǒng)的主要四個多巴胺通路下丘腦漏斗結節(jié)主要調控垂體激素分泌水平，如催乳素的脫抑制作用，促腎上腺皮質激素和生長激素的分泌異常等。黑質紋狀體是錐體外系運動功能的高級中樞，減弱DA功能均可引致帕金森癥，反之則出現多動癥。中腦皮層通路調控精神活動，主要參與認知、思想、感覺、理解和推理能力的調控。中腦邊緣通路主要調控精神活動，即情感反應。當前第9頁\共有41頁\編于星期五\9點藥理學特點

經典抗精神病藥：對多巴胺D2受體親和力高，主要藥理作用與邊緣系統(tǒng)和紋狀體多巴胺D2受體的阻斷有關。阻斷紋狀體D2受體發(fā)生EPSS，阻斷結節(jié)漏斗D2受體導致高催乳素血癥。

非典型抗精神病藥：僅對多巴胺D2受體產生較弱的親和力，更明顯的是與5-HT、NE受體產生較強的親和力，部分還有調節(jié)谷氨酸能受體的作用。對紋狀體和結節(jié)漏斗影響較弱，對陰性癥狀、情感癥狀、認知癥狀都產生不同程度的改善。當前第10頁\共有41頁\編于星期五\9點經典抗精神病藥的局限性不能改善認知功能對核心的陰性癥狀作用較小約有30%的患者其陽性癥狀改善作用較小引EPSS和TD的比例較高患者用藥的依從性較差藥物對患者工作能力的改善作用較小當前第11頁\共有41頁\編于星期五\9點藥物治療的收益和風險一、過度鎮(zhèn)靜●用藥早期最常見的不良反應●發(fā)生率超過10%●多見于氯丙嗪、氯氮平●與藥物拮抗組胺H1受體作用有關●部分患者服藥數天或數周后可耐受，也有部分患者長期表現多睡●將每日劑量的大部分在睡前服用當前第12頁\共有41頁\編于星期五\9點藥物治療的收益和風險二、體位性低血壓●常見于直立位時血壓驟然下降，引起猝倒●多見于低效價藥物快速加量或劑量偏大時●與藥物對α腎上腺素受體作用有關●處理：患者平臥，頭低位，監(jiān)測血壓，必要時靜脈注射葡萄糖。當前第13頁\共有41頁\編于星期五\9點藥物治療的收益和風險三、流涎●用藥早期最常見的一種不良反應●氯氮平多見，發(fā)生率64.3%●睡眠時最明顯●原因不明，可能與減少吞咽有關，可能與α受體阻斷的調節(jié)有關●處理：可使用α受體拮抗劑可樂定和抗膽堿能藥，但一般不主張使用抗膽堿能藥物，可能會加重抗膽堿能藥物的毒性反應。（選擇性應用普魯本幸15mgqd）當前第14頁\共有41頁\編于星期五\9點藥物治療的收益和風險四、椎體外系不良反應病因學：抗精神病藥阻斷了黑質-紋狀體束的多巴胺傳遞，導致膽堿能活動增加，引起EPSs，任何可以降低中樞膽堿能活動或提高中樞多巴胺活動的藥物都可以減少EPSs。TD的病因復雜，研究認為隨著多巴胺受體被抗精神病藥物的長期阻滯，可導致多巴胺受體的敏感性增加。當前第15頁\共有41頁\編于星期五\9點藥物治療的收益和風險四、椎體外系不良反應典型的EPSs四種類型●急性肌張力障礙●靜坐不能●藥源性帕金森綜合癥●遲發(fā)性運動障礙（TD）當前第16頁\共有41頁\編于星期五\9點藥物治療的收益和風險四、椎體外系不良反應治療藥物●抗膽堿能藥物：苯海索、654-1、苯扎托品、比哌立登、丙環(huán)定●抗阻胺藥：苯海拉明、異丙嗪●多巴胺能藥物：金剛烷胺●β腎上腺能受體阻滯劑：普萘洛爾當前第17頁\共有41頁\編于星期五\9點藥物治療的收益和風險四、椎體外系不良反應藥物治療策略●急性肌張力障礙：一般選擇抗膽堿能藥物肌肉注射。●帕金森綜合癥：加用抗膽堿能藥；加用金剛烷胺●靜坐不能：β受體阻滯劑或加用苯二氮桌類藥物●TD：小劑量氯氮平、普萘洛爾、可樂定、多巴胺激動劑、兒茶酚胺能耗竭藥物（利血平）等。總體來說缺乏有效的治療手段。當前第18頁\共有41頁\編于星期五\9點藥物治療的收益和風險五、泌乳素水平●引起泌乳素水平升高及高泌乳素血癥相關障礙如：閉經、溢乳、性功能改變●常見藥物舒必利、利培酮●目前尚無有效治療方法，可通過減藥、停藥、中藥、DA激動劑和激素治療?！癜⒘⑦哌虿粫鹈谌樗厮缴弋斍暗?9頁\共有41頁\編于星期五\9點藥物治療的收益和風險六、體溫調節(jié)紊亂●多見于氯氮平●出現良性發(fā)熱，體溫增高1-2℃，持續(xù)治療幾天后可恢復正?！駴]有臨床意義●偶可見體溫超過38.5℃以上的，需做血常規(guī)監(jiān)測，并與繼發(fā)感染等其它發(fā)熱相鑒別●必要時停止氯氮平治療當前第20頁\共有41頁\編于星期五\9點藥物治療的收益和風險七、抗膽堿能作用引發(fā)的癥狀●低效價抗精神病藥如氯丙嗪、硫利達嗪等以及氯氮平多見●表現：口干、鼻塞、視物模糊、便秘和尿潴留●利培酮、喹硫平沒有明顯抗膽堿能作用●對癥處理，如腸道軟化劑、瀉藥等治療便秘，不能耐受者可選擇換藥●臨床上須注意避免與抗膽堿能強的藥物聯合使用當前第21頁\共有41頁\編于星期五\9點藥物治療的收益和風險八、體重增加及糖脂代謝異?！癯Ｒ娪诼鹊健⒗嗤袜蚱健癜⒘⑦哌蚺c齊拉西酮的體重增加較少●與藥物的強5-HT2c和H1受體親和性有關?！翊x綜合癥包括：糖代謝異常、脂代謝異常、血壓升高、腹型肥胖●氯氮平治療180天，空腹血糖及餐后2小時血糖異常升高率達24%●處理：預防為主，合理飲食、實施運動鍛煉計劃，注意監(jiān)測血脂血糖和體重腰圍，必要時換藥。當前第22頁\共有41頁\編于星期五\9點藥物治療的收益和風險九、心血管系統(tǒng)●表現：體位性低血壓、心動過速、心動過緩和心電圖改變和傳導阻滯。目前QTc間期延長比較關注?！馫Tc間期延長可引發(fā)暈厥、心臟驟停和室顫性猝死?！竦托r藥物如氯丙嗪、硫利達嗪、氯氮平、齊拉西酮、舒必利等?！裉幚恚悍幥叭鏅z查；將QTc間期指標納入心電圖常規(guī)指標，治療中進行心電圖監(jiān)護；當QTc≥500ms應立即停藥（注意29%的健康人群可能≥500ms。當前第23頁\共有41頁\編于星期五\9點藥物治療的收益和風險十、肝臟●早起有氯丙嗪引起膽汁郁積性黃疸的報道●常出現無黃疸性肝功能異常，一過性的ALT升高，多自行恢復●低效價抗精神病藥物及氯氮平常見●可合并保肝藥物治療并定期復查肝功當前第24頁\共有41頁\編于星期五\9點藥物治療的收益和風險十一、惡性綜合癥NMS（嚴重不良反應）●發(fā)生率0.12%-0.2%●發(fā)生機制尚不明了，可能與DA功能下降有關●藥物品種更換過快、劑量驟增驟減、合并用藥、腦病患者、緊張癥者、酒依賴者是發(fā)生NMS的危險因素●表現為典型四聯癥：肌緊張、高熱、意識障礙、植物神經系統(tǒng)癥狀（大汗、心動過速、血壓不穩(wěn)）●病死率高達20%-30%●治療：立即停藥，支持治療、補液、降溫、預防感染、抗痙攣、吸氧，大劑量胞二磷膽堿可增加DA受體活性，也可用DA受體激動劑溴隱亭（5mgq4h)，MECT治療有效。當前第25頁\共有41頁\編于星期五\9點藥物治療的收益和風險十二、誘發(fā)癲癇發(fā)作（嚴重不良反應）●抗精神病藥物都有誘發(fā)癲癇發(fā)作的可能，氯氮平較為多見●氯氮平300mg/d，一年累計發(fā)生率為1%-2%，如劑量高于500mg/d，癲癇危險明顯增高，有癲癇發(fā)作史或頭部外傷史者，危險性更高?！窠ㄗh：監(jiān)測氯氮平血漿濃度；劑量增加至600mg/d前查腦電圖；使用曾誘發(fā)癲癇發(fā)作劑量時，合并抗驚厥藥物；如果誘發(fā)癲癇發(fā)作，降低藥物劑量●注意：避免與卡馬西平合用當前第26頁\共有41頁\編于星期五\9點藥物治療的收益和風險抗精神病藥物可以誘發(fā)血液系統(tǒng)改變如粒細胞缺乏癥，氯氮平較多見，發(fā)生率是其他抗精神病藥物的10倍。發(fā)生率第二年白細胞減少發(fā)生率0.69%十三、血液系統(tǒng)改變（嚴重不良反應）第一年白細胞減少發(fā)生率為2.32%因此，要謹慎使用氯氮平當前第27頁\共有41頁\編于星期五\9點藥物治療的收益和風險氯氮平誘發(fā)血液系統(tǒng)不良反應的可能機制●毒性代謝產物假說●毒性自由基假說●目前尚未發(fā)現奧氮平、喹硫平、齊拉西酮和阿立哌唑對血液學指標的影響當前第28頁\共有41頁\編于星期五\9點藥物治療的收益和風險應對氯氮平所致血液系統(tǒng)改變的建議●首次接受氯氮平治療的患者，每1-2周進行白細胞計數監(jiān)測；●6個月后改為2-4周監(jiān)測一次，直到停藥●如氯氮平治療期間出現任何發(fā)熱或感染體征，都需要立即查白細胞計數，尤其是在前18周●白細胞計數高于3500/mm3的患者，可以考慮接受氯氮平治療，低于3000需要監(jiān)測白細胞計數，每周2次。低于2000的必須停用氯氮平當前第29頁\共有41頁\編于星期五\9點藥物治療的收益和風險十四、猝死（嚴重不良反應）●突然死亡●死后尸檢無可解釋的死因●有報告認為此種猝死可能為阿-斯綜合征，即心源性腦缺血綜合征。發(fā)生率0.5‰?！衽R床表現：暈厥、抽搐、發(fā)紺、心跳呼吸驟停。●對高危人群慎用（老年人、肥胖者、有心臟病史者）當前第30頁\共有41頁\編于星期五\9點藥物治療的收益和風險十五、其他不良反應●皮疹、剝脫性皮炎●喹硫平可導致甲狀腺激素水平輕度降低，目前未發(fā)現臨床意義●氟哌啶醇使用可致胎兒肢體畸形●孕期大劑量使用氯丙嗪可導致胎兒血管充血、中樞神經系統(tǒng)水腫、病理性黃疸及染色體畸變等。其他抗精神病藥物安全性尚不肯定，建議孕婦及哺乳婦女慎用抗精神病藥物當前第31頁\共有41頁\編于星期五\9點抗精神病藥物治療程序以幻覺妄想為主要臨床相的患者當前第32頁\共有41頁\編于星期五\9點抗精神病藥物治療程序以興奮、激越為主要臨床相的患者當前第33頁\共有41頁\編于星期五\9點抗精神病藥物治療程序表現為緊張癥狀群的患者當前第34頁\共有41頁\編于星期五\9點抗精神病藥物治療程序以陰性癥狀為主要表現的患者當前第35頁\共有41頁\編于星期五\9點抗精神病藥物治療程序伴有抑郁癥狀的患者當前第36頁\共有41頁\編于星期五\9點抗精神病藥物治療程序伴有躁狂癥狀當前第37頁\共有41頁\編于星期五\9點抗精神病藥物治療程序出現并發(fā)癥的治療程序當前第38頁\共有41頁\編于星期五\9點藥物治療策略早發(fā)現、早治療；積極全程治療；根據經濟情況選擇療效確切、便于長期治療的藥物；積極進