新版GMP實(shí)務(wù)教程-第十章-質(zhì)量控制與質(zhì)量保證課件

課程《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理技術(shù)》教材：新版GMP實(shí)務(wù)教程第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證廣東食品藥品職業(yè)學(xué)院制藥系制藥工程學(xué)院廣東食品藥品職業(yè)學(xué)院制藥系內(nèi)容提要：GMP（2010年修訂）第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第一節(jié)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室第二節(jié)檢驗(yàn)管理第三節(jié)留樣管理第四節(jié)持續(xù)穩(wěn)定性考察管理第五節(jié)放行與質(zhì)量事故處理GMP（2010年修訂）第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證?第一節(jié)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理第二百一十七條質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的人員、設(shè)施、設(shè)備應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品性質(zhì)和生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。企業(yè)通常不得進(jìn)行委托檢驗(yàn)，確需委托檢驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)按照第十一章中委托檢驗(yàn)部分的規(guī)定，委托外部實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢驗(yàn)，但應(yīng)當(dāng)在檢驗(yàn)報告中予以說明。第二百一十八條質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)具有足夠的管理實(shí)驗(yàn)室的資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)，可以管理同一企業(yè)的一個或多個實(shí)驗(yàn)室。第二百一十九條質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)人員至少應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)專業(yè)中?；蚋咧幸陨蠈W(xué)歷，并經(jīng)過與所從事的檢驗(yàn)操作相關(guān)的實(shí)踐培訓(xùn)且通過考核。第二百二十條質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)配備藥典、標(biāo)準(zhǔn)圖譜等必要的工具書，以及標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返认嚓P(guān)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。第二百二十一條質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的文件應(yīng)當(dāng)符合第八章的原則，并符合下列要求：（一）質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)至少有下列詳細(xì)文件：1．質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；2．取樣操作規(guī)程和記錄；3．檢驗(yàn)操作規(guī)程和記錄（包括檢驗(yàn)記錄或?qū)嶒?yàn)室工作記事簿）；4．檢驗(yàn)報告或證書；5．必要的環(huán)境監(jiān)測操作規(guī)程、記錄和報告；6．必要的檢驗(yàn)方法驗(yàn)證報告和記錄；7．儀器校準(zhǔn)和設(shè)備使用、清潔、維護(hù)的操作規(guī)程及記錄。（二）每批藥品的檢驗(yàn)記錄應(yīng)當(dāng)包括中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的質(zhì)量檢驗(yàn)記錄，可追溯該批藥品所有相關(guān)的質(zhì)量檢驗(yàn)情況；（三）宜采用便于趨勢分析的方法保存某些數(shù)據(jù)（如檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)、制藥用水的微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)）；（四）除與批記錄相關(guān)的資料信息外，還應(yīng)當(dāng)保存其他原始資料或記錄，以方便查閱。第二百二十二條取樣應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（一）質(zhì)量管理部門的人員有權(quán)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和倉儲區(qū)進(jìn)行取樣及調(diào)查；（二）應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程取樣，操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)詳細(xì)規(guī)定：1．經(jīng)授權(quán)的取樣人；2．取樣方法；3．所用器具；4．樣品量；5．分樣的方法；6．存放樣品容器的類型和狀態(tài)；7．取樣后剩余部分及樣品的處置和標(biāo)識；8．取樣注意事項(xiàng)，包括為降低取樣過程產(chǎn)生的各種風(fēng)險所采取的預(yù)防措施，尤其是無菌或有害物料的取樣以及防止取樣過程中污染和交叉污染的注意事項(xiàng)；9．貯存條件；10．取樣器具的清潔方法和貯存要求。（三）取樣方法應(yīng)當(dāng)科學(xué)、合理，以保證樣品的代表性；（四）留樣應(yīng)當(dāng)能夠代表被取樣批次的產(chǎn)品或物料，也可抽取其他樣品來監(jiān)控生產(chǎn)過程中最重要的環(huán)節(jié)（如生產(chǎn)的開始或結(jié)束）；（五）樣品的容器應(yīng)當(dāng)貼有標(biāo)簽，注明樣品名稱、批號、取樣日期、取自哪一包裝容器、取樣人等信息；（六）樣品應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的貯存要求保存。GMP（2010年修訂）第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證?第一節(jié)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理第二百二十三條物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（一）企業(yè)應(yīng)當(dāng)確保藥品按照注冊批準(zhǔn)的方法進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)；（二）符合下列情形之一的，應(yīng)當(dāng)對檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證：1．采用新的檢驗(yàn)方法；2．檢驗(yàn)方法需變更的；3．采用《中華人民共和國藥典》及其他法定標(biāo)準(zhǔn)未收載的檢驗(yàn)方法；4．法規(guī)規(guī)定的其他需要驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法。（三）對不需要進(jìn)行驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對檢驗(yàn)方法進(jìn)行確認(rèn)，以確保檢驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠；（四）檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)有書面操作規(guī)程，規(guī)定所用方法、儀器和設(shè)備，檢驗(yàn)操作規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與經(jīng)確認(rèn)或驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法一致；（五）檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)有可追溯的記錄并應(yīng)當(dāng)復(fù)核，確保結(jié)果與記錄一致。所有計(jì)算均應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格核對；（六）檢驗(yàn)記錄應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容：1．產(chǎn)品或物料的名稱、劑型、規(guī)格、批號或供貨批號，必要時注明供應(yīng)商和生產(chǎn)商（如不同）的名稱或來源；2．依據(jù)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)操作規(guī)程；3．檢驗(yàn)所用的儀器或設(shè)備的型號和編號；4．檢驗(yàn)所用的試液和培養(yǎng)基的配制批號、對照品或標(biāo)準(zhǔn)品的來源和批號；5．檢驗(yàn)所用動物的相關(guān)信息；6．檢驗(yàn)過程，包括對照品溶液的配制、各項(xiàng)具體的檢驗(yàn)操作、必要的環(huán)境溫濕度；7．檢驗(yàn)結(jié)果，包括觀察情況、計(jì)算和圖譜或曲線圖，以及依據(jù)的檢驗(yàn)報告編號；8．檢驗(yàn)日期；9．檢驗(yàn)人員的簽名和日期；10．檢驗(yàn)、計(jì)算復(fù)核人員的簽名和日期。（七）所有中間控制（包括生產(chǎn)人員所進(jìn)行的中間控制），均應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)的方法進(jìn)行，檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)有記錄；（八）應(yīng)當(dāng)對實(shí)驗(yàn)室容量分析用玻璃儀器、試劑、試液、對照品以及培養(yǎng)基進(jìn)行質(zhì)量檢查；（九）必要時應(yīng)當(dāng)將檢驗(yàn)用實(shí)驗(yàn)動物在使用前進(jìn)行檢驗(yàn)或隔離檢疫。飼養(yǎng)和管理應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)的實(shí)驗(yàn)動物管理規(guī)定。動物應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識，并應(yīng)當(dāng)保存使用的歷史記錄。第二百二十四條質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)建立檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)調(diào)查的操作規(guī)程。任何檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)都必須按照操作規(guī)程進(jìn)行完整的調(diào)查，并有相應(yīng)的記錄。GMP（2010年修訂）第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證?第一節(jié)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理第二百二十五條企業(yè)按規(guī)定保存的、用于藥品質(zhì)量追溯或調(diào)查的物料、產(chǎn)品樣品為留樣。用于產(chǎn)品穩(wěn)定性考察的樣品不屬于留樣。留樣應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（一）應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對留樣進(jìn)行管理；（二）留樣應(yīng)當(dāng)能夠代表被取樣批次的物料或產(chǎn)品；（三）成品的留樣：1．每批藥品均應(yīng)當(dāng)有留樣；如果一批藥品分成數(shù)次進(jìn)行包裝，則每次包裝至少應(yīng)當(dāng)保留一件最小市售包裝的成品；2．留樣的包裝形式應(yīng)當(dāng)與藥品市售包裝形式相同，原料藥的留樣如無法采用市售包裝形式的，可采用模擬包裝；3．每批藥品的留樣數(shù)量一般至少應(yīng)當(dāng)能夠確保按照注冊批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成兩次全檢（無菌檢查和熱原檢查等除外）；4．如果不影響留樣的包裝完整性，保存期間內(nèi)至少應(yīng)當(dāng)每年對留樣進(jìn)行一次目檢觀察，如有異常，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行徹底調(diào)查并采取相應(yīng)的處理措施；5．留樣觀察應(yīng)當(dāng)有記錄；6．留樣應(yīng)當(dāng)按照注冊批準(zhǔn)的貯存條件至少保存至藥品有效期后一年；7．如企業(yè)終止藥品生產(chǎn)或關(guān)閉的，應(yīng)當(dāng)將留樣轉(zhuǎn)交受權(quán)單位保存，并告知當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門，以便在必要時可隨時取得留樣。（四）物料的留樣：1．制劑生產(chǎn)用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應(yīng)當(dāng)有留樣。與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品已有留樣，可不必單獨(dú)留樣；2．物料的留樣量應(yīng)當(dāng)至少滿足鑒別的需要；3．除穩(wěn)定性較差的原輔料外，用于制劑生產(chǎn)的原輔料（不包括生產(chǎn)過程中使用的溶劑、氣體或制藥用水）和與藥品直接接觸的包裝材料的留樣應(yīng)當(dāng)至少保存至產(chǎn)品放行后二年。如果物料的有效期較短，則留樣時間可相應(yīng)縮短；4．物料的留樣應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的條件貯存，必要時還應(yīng)當(dāng)適當(dāng)包裝密封第二百二十六條試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的管理應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（一）試劑和培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)從可靠的供應(yīng)商處采購，必要時應(yīng)當(dāng)對供應(yīng)商進(jìn)行評估；（二）應(yīng)當(dāng)有接收試劑、試液、培養(yǎng)基的記錄，必要時，應(yīng)當(dāng)在試劑、試液、培養(yǎng)基的容器上標(biāo)注接收日期；（三）應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)規(guī)定或使用說明配制、貯存和使用試劑、試液和培養(yǎng)基。特殊情況下，在接收或使用前，還應(yīng)當(dāng)對試劑進(jìn)行鑒別或其他檢驗(yàn)；（四）試液和已配制的培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)標(biāo)注配制批號、配制日期和配制人員姓名，并有配制（包括滅菌）記錄。不穩(wěn)定的試劑、試液和培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)標(biāo)注有效期及特殊貯存條件。標(biāo)準(zhǔn)液、滴定液還應(yīng)當(dāng)標(biāo)注最后一次標(biāo)化的日期和校準(zhǔn)因子，并有標(biāo)化記錄；（五）配制的培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適用性檢查，并有相關(guān)記錄。應(yīng)當(dāng)有培養(yǎng)基使用記錄；（六）應(yīng)當(dāng)有檢驗(yàn)所需的各種檢定菌，并建立檢定菌保存、傳代、使用、銷毀的操作規(guī)程和相應(yīng)記錄；（七）檢定菌應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識，內(nèi)容至少包括菌種名稱、編號、代次、傳代日期、傳代操作人；（八）檢定菌應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的條件貯存，貯存的方式和時間不應(yīng)當(dāng)對檢定菌的生長特性有不利影響。第二百二十七條標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返墓芾響?yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（一）標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)按照規(guī)定貯存和使用；（二）標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識，內(nèi)容至少包括名稱、批號、制備日期（如有）、有效期（如有）、首次開啟日期、含量或效價、貯存條件；（三）企業(yè)如需自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌?，?yīng)當(dāng)建立工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及制備、鑒別、檢驗(yàn)、批準(zhǔn)和貯存的操作規(guī)程，每批工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)用法定標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌愤M(jìn)行標(biāo)化，并確定有效期，還應(yīng)當(dāng)通過定期標(biāo)化證明工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返男r或含量在有效期內(nèi)保持穩(wěn)定。標(biāo)化的過程和結(jié)果應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的記錄。GMP（2010年修訂）第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證?第二節(jié)物料和產(chǎn)品放行第二百二十八條應(yīng)當(dāng)分別建立物料和產(chǎn)品批準(zhǔn)放行的操作規(guī)程，明確批準(zhǔn)放行的標(biāo)準(zhǔn)、職責(zé)，并有相應(yīng)的記錄。第二百二十九條物料的放行應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（一）物料的質(zhì)量評價內(nèi)容應(yīng)當(dāng)至少包括生產(chǎn)商的檢驗(yàn)報告、物料包裝完整性和密封性的檢查情況和檢驗(yàn)結(jié)果；（二）物料的質(zhì)量評價應(yīng)當(dāng)有明確的結(jié)論，如批準(zhǔn)放行、不合格或其他決定；（三）物料應(yīng)當(dāng)由指定人員簽名批準(zhǔn)放行。第二百三十條產(chǎn)品的放行應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（一）在批準(zhǔn)放行前，應(yīng)當(dāng)對每批藥品進(jìn)行質(zhì)量評價，保證藥品及其生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)符合注冊和本規(guī)范要求，并確認(rèn)以下各項(xiàng)內(nèi)容：1．主要生產(chǎn)工藝和檢驗(yàn)方法經(jīng)過驗(yàn)證；2．已完成所有必需的檢查、檢驗(yàn)，并綜合考慮實(shí)際生產(chǎn)條件和生產(chǎn)記錄；3．所有必需的生產(chǎn)和質(zhì)量控制均已完成并經(jīng)相關(guān)主管人員簽名；4．變更已按照相關(guān)規(guī)程處理完畢，需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更已得到批準(zhǔn)；5．對變更或偏差已完成所有必要的取樣、檢查、檢驗(yàn)和審核；6．所有與該批產(chǎn)品有關(guān)的偏差均已有明確的解釋或說明，或者已經(jīng)過徹底調(diào)查和適當(dāng)處理；如偏差還涉及其他批次產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)一并處理。（二）藥品的質(zhì)量評價應(yīng)當(dāng)有明確的結(jié)論，如批準(zhǔn)放行、不合格或其他決定；（三）每批藥品均應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量受權(quán)人簽名批準(zhǔn)放行；（四）疫苗類制品、血液制品、用于血源篩查的體外診斷試劑以及國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他生物制品放行前還應(yīng)當(dāng)取得批簽發(fā)合格證明。GMP（2010年修訂）第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證?第三節(jié)持續(xù)穩(wěn)定性考察第二百三十一條持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求。第二百三十二條持續(xù)穩(wěn)定性考察主要針對市售包裝藥品，但也需兼顧待包裝產(chǎn)品。例如，當(dāng)待包裝產(chǎn)品在完成包裝前，或從生產(chǎn)廠運(yùn)輸?shù)桨b廠，還需要長期貯存時，應(yīng)當(dāng)在相應(yīng)的環(huán)境條件下，評估其對包裝后產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。此外，還應(yīng)當(dāng)考慮對貯存時間較長的中間產(chǎn)品進(jìn)行考察。第二百三十三條持續(xù)穩(wěn)定性考察應(yīng)當(dāng)有考察方案，結(jié)果應(yīng)當(dāng)有報告。用于持續(xù)穩(wěn)定性考察的設(shè)備（尤其是穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)備或設(shè)施）應(yīng)當(dāng)按照第七章和第五章的要求進(jìn)行確認(rèn)和維護(hù)。第二百三十四條持續(xù)穩(wěn)定性考察的時間應(yīng)當(dāng)涵蓋藥品有效期，考察方案應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容：

（一）每種規(guī)格、每個生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù)；（二）相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗(yàn)方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗(yàn)方法；（三）檢驗(yàn)方法依據(jù)；（四）合格標(biāo)準(zhǔn)；（五）容器密封系統(tǒng)的描述；（六）試驗(yàn)間隔時間（測試時間點(diǎn)）；（七）貯存條件（應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對應(yīng)的《中華人民共和國藥典》規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)條件）；（八）檢驗(yàn)項(xiàng)目，如檢驗(yàn)項(xiàng)目少于成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所包含的項(xiàng)目，應(yīng)當(dāng)說明理由。第二百三十五條考察批次數(shù)和檢驗(yàn)頻次應(yīng)當(dāng)能夠獲得足夠的數(shù)據(jù)，以供趨勢分析。通常情況下，每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，至少每年應(yīng)當(dāng)考察一個批次，除非當(dāng)年沒有生產(chǎn)。第二百三十六條某些情況下，持續(xù)穩(wěn)定性考察中應(yīng)當(dāng)額外增加批次數(shù)，如重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品應(yīng)當(dāng)列入穩(wěn)定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也應(yīng)當(dāng)考慮列入考察，除非已經(jīng)過驗(yàn)證和穩(wěn)定性考察。第二百三十七條關(guān)鍵人員，尤其是質(zhì)量受權(quán)人，應(yīng)當(dāng)了解持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果。當(dāng)持續(xù)穩(wěn)定性考察不在待包裝產(chǎn)品和成品的生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行時，則相關(guān)各方之間應(yīng)當(dāng)有書面協(xié)議，且均應(yīng)當(dāng)保存持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果以供藥品監(jiān)督管理部門審查。第二百三十八條應(yīng)當(dāng)對不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要的異常趨勢進(jìn)行調(diào)查。對任何已確認(rèn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重大不良趨勢，企業(yè)都應(yīng)當(dāng)考慮是否可能對已上市藥品造成影響，必要時應(yīng)當(dāng)實(shí)施召回，調(diào)查結(jié)果以及采取的措施應(yīng)當(dāng)報告當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門。第二百三十九條應(yīng)當(dāng)根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料，包括考察的階段性結(jié)論，撰寫總結(jié)報告并保存。應(yīng)當(dāng)定期審核總結(jié)報告。GMP（2010年修訂）第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證?第四節(jié)變更控制第二百四十條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進(jìn)行評估和管理。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更應(yīng)當(dāng)在得到批準(zhǔn)后方可實(shí)施。第二百四十一條應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程，規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計(jì)算機(jī)軟件變更的申請、評估、審核、批準(zhǔn)和實(shí)施。質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負(fù)責(zé)變更控制。第二百四十二條變更都應(yīng)當(dāng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類（如主要、次要變更）。判斷變更所需的驗(yàn)證、額外的檢驗(yàn)以及穩(wěn)定性考察應(yīng)當(dāng)有科學(xué)依據(jù)。第二百四十三條與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的變更由申請部門提出后，應(yīng)當(dāng)經(jīng)評估、制定實(shí)施計(jì)劃并明確實(shí)施職責(zé)，最終由質(zhì)量管理部門審核批準(zhǔn)。變更實(shí)施應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的完整記錄。第二百四十四條改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其他影響藥品質(zhì)量的主要因素時，還應(yīng)當(dāng)對變更實(shí)施后最初至少三個批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評估還應(yīng)當(dāng)包括對變更實(shí)施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。第二百四十五條變更實(shí)施時，應(yīng)當(dāng)確保與變更相關(guān)的文件均已修訂。第二百四十六條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)保存所有變更的文件和記錄。第五節(jié)偏差處理第二百四十七條各部門負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。第二百四十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應(yīng)的記錄。第二百四十九條任何偏差都應(yīng)當(dāng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差），對重大偏差的評估還應(yīng)當(dāng)考慮是否需要對產(chǎn)品進(jìn)行額外的檢驗(yàn)以及對產(chǎn)品有效期的影響，必要時，應(yīng)當(dāng)對涉及重大偏差的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。第二百五十條任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)當(dāng)有記錄，并立即報告主管人員及質(zhì)量管理部門，應(yīng)當(dāng)有清楚的說明，重大偏差應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門會同其他部門進(jìn)行徹底調(diào)查，并有調(diào)查報告。偏差調(diào)查報告應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字。企業(yè)還應(yīng)當(dāng)采取預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。第二百五十一條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)偏差的分類，保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄第六節(jié)糾正措施和預(yù)防措施第二百五十二條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)，對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進(jìn)行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施。調(diào)查的深度和形式應(yīng)當(dāng)與風(fēng)險的級別相適應(yīng)。糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠增進(jìn)對產(chǎn)品和工藝的理解，改進(jìn)產(chǎn)品和工藝。第二百五十三條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立實(shí)施糾正和預(yù)防措施的操作規(guī)程，內(nèi)容至少包括：（一）對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢以及其他來源的質(zhì)量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，確定已有和潛在的質(zhì)量問題。必要時，應(yīng)當(dāng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法；（二）調(diào)查與產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量保證系統(tǒng)有關(guān)的原因；（三）確定所需采取的糾正和預(yù)防措施，防止問題的再次發(fā)生；（四）評估糾正和預(yù)防措施的合理性、有效性和充分性；（五）對實(shí)施糾正和預(yù)防措施過程中所有發(fā)生的變更應(yīng)當(dāng)予以記錄；（六）確保相關(guān)信息已傳遞到質(zhì)量受權(quán)人和預(yù)防問題再次發(fā)生的直接負(fù)責(zé)人；（七）確保相關(guān)信息及其糾正和預(yù)防措施已通過高層管理人員的評審。第二百五十四條實(shí)施糾正和預(yù)防措施應(yīng)當(dāng)有文件記錄，并由質(zhì)量管理部門保存。GMP（2010年修訂）第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證?第七節(jié)供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn)第二百五十五條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)對所有生產(chǎn)用物料的供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量評估，會同有關(guān)部門對主要物料供應(yīng)商（尤其是生產(chǎn)商）的質(zhì)量體系進(jìn)行現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)，并對質(zhì)量評估不符合要求的供應(yīng)商行使否決權(quán)。主要物料的確定應(yīng)當(dāng)綜合考慮企業(yè)所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量風(fēng)險、物料用量以及物料對藥品質(zhì)量的影響程度等因素。企業(yè)法定代表人、企業(yè)負(fù)責(zé)人及其他部門的人員不得干擾或妨礙質(zhì)量管理部門對物料供應(yīng)商獨(dú)立作出質(zhì)量評估。第二百五十六條應(yīng)當(dāng)建立物料供應(yīng)商評估和批準(zhǔn)的操作規(guī)程，明確供應(yīng)商的資質(zhì)、選擇的原則、質(zhì)量評估方式、評估標(biāo)準(zhǔn)、物料供應(yīng)商批準(zhǔn)的程序。如質(zhì)量評估需采用現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)方式的，還應(yīng)當(dāng)明確審計(jì)內(nèi)容、周期、審計(jì)人員的組成及資質(zhì)。需采用樣品小批量試生產(chǎn)的，還應(yīng)當(dāng)明確生產(chǎn)批量、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性考察方案。第二百五十七條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負(fù)責(zé)物料供應(yīng)商質(zhì)量評估和現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)，分發(fā)經(jīng)批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商名單。被指定的人員應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)的法規(guī)和專業(yè)知識，具有足夠的質(zhì)量評估和現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。第二百五十八條現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)應(yīng)當(dāng)核實(shí)供應(yīng)商資質(zhì)證明文件和檢驗(yàn)報告的真實(shí)性，核實(shí)是否具備檢驗(yàn)條件。應(yīng)當(dāng)對其人員機(jī)構(gòu)、廠房設(shè)施和設(shè)備、物料管理、生產(chǎn)工藝流程和生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的設(shè)備、儀器、文件管理等進(jìn)行檢查，以全面評估其質(zhì)量保證系統(tǒng)?，F(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)應(yīng)當(dāng)有報告。第二百五十九條必要時，應(yīng)當(dāng)對主要物料供應(yīng)商提供的樣品進(jìn)行小批量試生產(chǎn)，并對試生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。第二百六十條質(zhì)量管理部門對物料供應(yīng)商的評估至少應(yīng)當(dāng)包括：供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報告、企業(yè)對物料樣品的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和報告。如進(jìn)行現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)和樣品小批量試生產(chǎn)的，還應(yīng)當(dāng)包括現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)報告，以及小試產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗(yàn)報告和穩(wěn)定性考察報告。第二百六十一條改變物料供應(yīng)商，應(yīng)當(dāng)對新的供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量評估；改變主要物料供應(yīng)商的，還需要對產(chǎn)品進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證及穩(wěn)定性考察。第二百六十二條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)向物料管理部門分發(fā)經(jīng)批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商名單，該名單內(nèi)容至少包括物料名稱、規(guī)格、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)商名稱和地址、經(jīng)銷商（如有）名稱等，并及時更新。第二百六十三條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)與主要物料供應(yīng)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，在協(xié)議中應(yīng)當(dāng)明確雙方所承擔(dān)的質(zhì)量責(zé)任。第二百六十四條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)定期對物料供應(yīng)商進(jìn)行評估或現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)，回顧分析物料質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果、質(zhì)量投訴和不合格處理記錄。如物料出現(xiàn)質(zhì)量問題或生產(chǎn)條件、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法等可能影響質(zhì)量的關(guān)鍵因素發(fā)生重大改變時，還應(yīng)當(dāng)盡快進(jìn)行相關(guān)的現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)。第二百六十五條企業(yè)應(yīng)當(dāng)對每家物料供應(yīng)商建立質(zhì)量檔案，檔案內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量協(xié)議、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、樣品檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和報告、供應(yīng)商的檢驗(yàn)報告、現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)報告、產(chǎn)品穩(wěn)定性考察報告、定期的質(zhì)量回顧分析報告等。GMP（2010年修訂）第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證?第八節(jié)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析第二百六十六條應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程，每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進(jìn)的方向。應(yīng)當(dāng)考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據(jù)，還應(yīng)當(dāng)對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的有效性進(jìn)行自檢。當(dāng)有合理的科學(xué)依據(jù)時，可按照產(chǎn)品的劑型分類進(jìn)行質(zhì)量回顧，如固體制劑、液體制劑和無菌制劑等?；仡櫡治鰬?yīng)當(dāng)有報告。企業(yè)至少應(yīng)當(dāng)對下列情形進(jìn)行回顧分析：（一）產(chǎn)品所用原輔料的所有變更，尤其是來自新供應(yīng)商的原輔料；（二）關(guān)鍵中間控制點(diǎn)及成品的檢驗(yàn)結(jié)果；（三）所有不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次及其調(diào)查；（四）所有重大偏差及相關(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預(yù)防措施的有效性；（五）生產(chǎn)工藝或檢驗(yàn)方法等的所有變更；（六）已批準(zhǔn)或備案的藥品注冊所有變更；（七）穩(wěn)定性考察的結(jié)果及任何不良趨勢；（八）所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及調(diào)查；（九）與產(chǎn)品工藝或設(shè)備相關(guān)的糾正措施的執(zhí)行情況和效果；（十）新獲批準(zhǔn)和有變更的藥品，按照注冊要求上市后應(yīng)當(dāng)完成的工作情況；（十一）相關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認(rèn)狀態(tài)；（十二）委托生產(chǎn)或檢驗(yàn)的技術(shù)合同履行情況。第二百六十七條應(yīng)當(dāng)對回顧分析的結(jié)果進(jìn)行評估，提出是否需要采取糾正和預(yù)防措施或進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證的評估意見及理由，并及時、有效地完成整改。第二百六十八條藥品委托生產(chǎn)時，委托方和受托方之間應(yīng)當(dāng)有書面的技術(shù)協(xié)議，規(guī)定產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中各方的責(zé)任，確保產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析按時進(jìn)行并符合要求。第九節(jié)投訴與不良反應(yīng)報告第二百六十九條應(yīng)當(dāng)建立藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理制度，設(shè)立專門機(jī)構(gòu)并配備專職人員負(fù)責(zé)管理。第二百七十條應(yīng)當(dāng)主動收集藥品不良反應(yīng)，對不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)詳細(xì)記錄、評價、調(diào)查和處理，及時采取措施控制可能存在的風(fēng)險，并按照要求向藥品監(jiān)督管理部門報告。第二百七十一條應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程，規(guī)定投訴登記、評價、調(diào)查和處理的程序，并規(guī)定因可能的產(chǎn)品缺陷發(fā)生投訴時所采取的措施，包括考慮是否有必要從市場召回藥品。第二百七十二條應(yīng)當(dāng)有專人及足夠的輔助人員負(fù)責(zé)進(jìn)行質(zhì)量投訴的調(diào)查和處理，所有投訴、調(diào)查的信息應(yīng)當(dāng)向質(zhì)量受權(quán)人通報。第二百七十三條所有投訴都應(yīng)當(dāng)?shù)怯浥c審核，與產(chǎn)品質(zhì)量缺陷有關(guān)的投訴，應(yīng)當(dāng)詳細(xì)記錄投訴的各個細(xì)節(jié)，并進(jìn)行調(diào)查。第二百七十四條發(fā)現(xiàn)或懷疑某批藥品存在缺陷，應(yīng)當(dāng)考慮檢查其他批次的藥品，查明其是否受到影響。第二百七十五條投訴調(diào)查和處理應(yīng)當(dāng)有記錄，并注明所查相關(guān)批次產(chǎn)品的信息。第二百七十六條應(yīng)當(dāng)定期回顧分析投訴記錄，以便發(fā)現(xiàn)需要警覺、重復(fù)出現(xiàn)以及可能需要從市場召回藥品的問題，并采取相應(yīng)措施。第二百七十七條企業(yè)出現(xiàn)生產(chǎn)失誤、藥品變質(zhì)或其他重大質(zhì)量問題，應(yīng)當(dāng)及時采取相應(yīng)措施，必要時還應(yīng)當(dāng)向當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報告。第一節(jié)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室人員設(shè)施儀器和試劑文件質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)具有足夠的管理實(shí)驗(yàn)室的資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)，可以管理本企業(yè)一個或多個實(shí)驗(yàn)室。質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)人員至少應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)專業(yè)中?；蚋咧幸陨蠈W(xué)歷，并經(jīng)過與所從事的檢驗(yàn)操作相關(guān)的實(shí)踐培訓(xùn)且通過考核，具體職責(zé)如下。（1）執(zhí)行物料、產(chǎn)品、成品的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及化驗(yàn)室和檢驗(yàn)操作規(guī)程的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)。（2）正確使用檢驗(yàn)用儀器及計(jì)量器具，做好計(jì)量器具校準(zhǔn)、檢定管理工作。（3）負(fù)責(zé)對檢測數(shù)據(jù)和化驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行復(fù)核。（4）向有關(guān)部門匯報質(zhì)量檢驗(yàn)信息，為糾正偏差和提高產(chǎn)品質(zhì)量提供依據(jù)。（5）負(fù)責(zé)對標(biāo)定檢定用標(biāo)準(zhǔn)品。（6）對物料、產(chǎn)品進(jìn)行抽樣、檢驗(yàn)、留樣、樣品持續(xù)性考察，并出具檢驗(yàn)報告。（7）執(zhí)行物料產(chǎn)品和成品的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)操作等實(shí)驗(yàn)室規(guī)程。（8）負(fù)責(zé)測潔凈室（區(qū)）的塵粒數(shù)和微生物數(shù)。質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)配備《中國藥典》、標(biāo)準(zhǔn)圖譜等必要的工具書。質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的文件應(yīng)當(dāng)符合文件系統(tǒng)的原則，并配備下列文件。（1）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；（2）取樣操作規(guī)程和記錄；（3）檢驗(yàn)操作規(guī)程和記錄（包括檢驗(yàn)記錄或?qū)嶒?yàn)室工作記事簿）；（4）檢驗(yàn)報告或證書；（5）必要的環(huán)境監(jiān)測操作規(guī)程、記錄和報告；（6）必要的檢驗(yàn)方法驗(yàn)證報告和記錄；（7）儀器校準(zhǔn)和設(shè)備使用、清潔、維護(hù)的操作規(guī)程及記錄。第二節(jié)檢驗(yàn)管理抽樣抽樣人員抽樣方法檢驗(yàn)記錄與報告記錄報告抽樣人員由質(zhì)量檢驗(yàn)部門指定的人員負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)抽樣方案，這需要經(jīng)驗(yàn)、判斷力、檢驗(yàn)知識和技能和有關(guān)數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)知識，并由經(jīng)授權(quán)的人員負(fù)責(zé)對物料、中間產(chǎn)品、成品和留樣觀察樣本的抽樣。抽樣方法抽樣須建立操作規(guī)程，并包含下列詳細(xì)規(guī)定：經(jīng)授權(quán)的取樣人；抽樣方案、取樣方法；所用器具；樣品量；分樣的方法；存放樣品容器的類型和狀態(tài)；取樣后剩余部分及樣品的處置和標(biāo)識；取樣注意事項(xiàng)，包括為降低取樣過程產(chǎn)生的各種風(fēng)險所采取的預(yù)防措施，尤其是無菌或有害物料的取樣以及防止取樣過程中污染和交叉污染的注意事項(xiàng)；貯存條件；取樣器具的清潔方法和貯存要求。抽樣數(shù)量設(shè)計(jì)實(shí)施抽樣前，應(yīng)做好下列方案設(shè)計(jì)工作。（1）確定產(chǎn)品是否適用GB/T6378.1抽樣檢驗(yàn)用GB/T6378.1進(jìn)行抽樣檢驗(yàn)的產(chǎn)品一般具有下列特點(diǎn)：生產(chǎn)連續(xù)，原材料來源一致，工藝條件成熟，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。（2）確定采用計(jì)量檢驗(yàn)或計(jì)數(shù)檢驗(yàn)計(jì)數(shù)抽樣計(jì)劃所需樣本量大，但檢驗(yàn)簡便，計(jì)數(shù)檢驗(yàn)更易于理解和接受。計(jì)量抽樣計(jì)劃所需樣本量較小但檢驗(yàn)程序復(fù)雜，且單位產(chǎn)品檢驗(yàn)費(fèi)用高，更耗時，但在獲取精確信息更有優(yōu)勢，計(jì)量檢驗(yàn)抽樣適合與小型計(jì)量控制圖聯(lián)合使用。（3）確定檢驗(yàn)的項(xiàng)目與要求一般在檢驗(yàn)規(guī)程中規(guī)定檢驗(yàn)的項(xiàng)目與要求，抽樣方案可單獨(dú)編寫．也可直接放入檢驗(yàn)規(guī)程書中。（4）列出產(chǎn)品可能不合格項(xiàng)目并分類可編寫專門的檢驗(yàn)用產(chǎn)品質(zhì)星不合格分類規(guī)程，也可直接在抽樣方案中說明不合格的分類，當(dāng)要檢驗(yàn)的項(xiàng)目比較簡單或不合格之間差異很小時，可不必對不合格分類。（5）確定產(chǎn)品“批次”按藥品生產(chǎn)的“批”規(guī)定執(zhí)行。（6）規(guī)定檢驗(yàn)水平檢驗(yàn)水平有多種，多數(shù)采用一般檢驗(yàn)水平Ⅱ。（7）規(guī)定接收質(zhì)量限AQL接收質(zhì)量限（AQL）是指對連續(xù)序列批進(jìn)行驗(yàn)收抽樣檢驗(yàn)時，可容忍的最差過程平均不合格品率。如果對產(chǎn)品質(zhì)量不合格進(jìn)行了分類，應(yīng)對各類不合格規(guī)定對應(yīng)的AQL。（8）確定抽樣方案類型標(biāo)準(zhǔn)程序規(guī)定從S法（使用樣本標(biāo)準(zhǔn)差的計(jì)量驗(yàn)收抽樣方案）開始，采用一般檢驗(yàn)水平Ⅱ，另外可采用σ法（使用過程標(biāo)準(zhǔn)差假定值的計(jì)量驗(yàn)收抽樣方案）。（9）規(guī)定檢驗(yàn)嚴(yán)格度與轉(zhuǎn)移規(guī)則（10）確定抽樣的時機(jī)（12）確定抽樣檢驗(yàn)的流程第二節(jié)檢驗(yàn)管理抽樣抽樣人員抽樣方法檢驗(yàn)記錄與報告記錄報告注：①產(chǎn)品批量：指批中單位產(chǎn)品的數(shù)量；②樣本量：指樣本中單位產(chǎn)品的數(shù)量。RQNKHED5000001及以上QPMJGED150001～500000PNLJGED35001～150000NMKHFDC10001～35000MLJGFDC3201～10000LKHGEDC201～3200KJGFECC501～1200JHFEDCB281～500HGFEDCB151～280GFDDCBB91～150FECCCBB51～90EDCCBBB26～50DCBBBBB16～25CBBBBBB9～15BBBBBBB2～8ⅢⅡⅠS–4S–3S–2S–1一般檢驗(yàn)水平特殊檢驗(yàn)水平產(chǎn)品批量范圍表10–1樣本量字碼和檢驗(yàn)水平注：GB/T6378.1中給出的樣本量字碼和檢驗(yàn)水平與GB/T2828.1給出的相對應(yīng)。80020004065160250R50012503250125200Q315800254095160P200500213270125N12531518255095M8020015213570L5012512182550K328010151835J20508121325H1332610918G82048613F5133649E382436D252334C232233B放寬檢驗(yàn)正常和加嚴(yán)檢驗(yàn)放寬檢驗(yàn)正常和加嚴(yán)檢驗(yàn)放寬檢驗(yàn)正常和加嚴(yán)檢驗(yàn)與GB/T2828.1等效計(jì)數(shù)抽樣方案“σ”法“S”法樣本量字碼表10–2樣本量字碼與檢驗(yàn)方法對應(yīng)的樣本量第二節(jié)檢驗(yàn)管理抽樣抽樣人員抽樣方法檢驗(yàn)記錄與報告記錄報告例：如何利用計(jì)算器產(chǎn)生0至100的整數(shù)值隨機(jī)數(shù)第一步:ON→MODE→MODE→MODE→1→0→SHIFT→RAN#→（100）→＋→1→＝第二步:以后每次按“＝”都會產(chǎn)生一個1到100的取整數(shù)值的隨機(jī)數(shù)。取樣前應(yīng)先核對被取樣品的品名、規(guī)格、批號、編號、數(shù)量等是否與請檢單相符，包裝是否完好無損、標(biāo)志及其內(nèi)容是否齊全。確認(rèn)無誤后，對樣本按自然數(shù)“1”開始順序編號，按抽樣方案采用隨機(jī)數(shù)骰子法、隨機(jī)數(shù)表法、偽隨機(jī)數(shù)法、撲克牌法取樣。第二節(jié)檢驗(yàn)管理抽樣抽樣人員抽樣方法檢驗(yàn)記錄與報告記錄報告在檢驗(yàn)記錄中，所有記錄必須用黑色簽字筆或藍(lán)黑墨水筆書寫，字跡清楚，端正完整。更改錯誤時，應(yīng)保持原記錄仍可辨認(rèn)，并簽上更改人的名字或蓋章，仔細(xì)做好記錄并核對后簽名，然后交負(fù)責(zé)人復(fù)核并簽名。檢驗(yàn)報告單要以檢驗(yàn)原始記錄為依據(jù)，是決定物料、中間產(chǎn)品是否流入下道工序，成品是否出廠的依據(jù)。因此填寫檢驗(yàn)報告單時，檢驗(yàn)依據(jù)必須明確，檢驗(yàn)結(jié)論必須清楚，并有檢驗(yàn)人員簽章、檢驗(yàn)部門負(fù)責(zé)人復(fù)核簽章、質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人審查和部門簽章。第三節(jié)留樣管理留樣的概念留樣的要求留樣的范圍物料與中間產(chǎn)品留樣成品留樣留樣的觀察期限留樣的期滿處理留樣指企業(yè)按規(guī)定保存的、用于藥品質(zhì)量追溯或調(diào)查的物料、產(chǎn)品樣品。用于產(chǎn)品穩(wěn)定性考察的樣品不屬于留樣。?

每批藥品均應(yīng)當(dāng)有留樣，如果一批藥品分成數(shù)次進(jìn)行包裝，則每次包裝至少應(yīng)當(dāng)保留一件最小市售包裝的成品。留樣的包裝形式應(yīng)當(dāng)與藥品市售包裝形式相同，原料藥的留樣如無法采用市售包裝形式的，可采用模擬包裝。每批藥品的留樣數(shù)量一般至少應(yīng)當(dāng)能夠確保按照注冊批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成兩次全檢（無菌檢查和熱原檢查等除外）如果不影響留樣的包裝完整性，保存期間內(nèi)至少應(yīng)當(dāng)每年對留樣進(jìn)行一次目檢觀察，如有異常，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行徹底調(diào)查并采取相應(yīng)的處理措施。物料（主要物料）為檢驗(yàn)量的3倍，中間產(chǎn)品為檢驗(yàn)量的2倍。物料、中間產(chǎn)品與成品質(zhì)量出現(xiàn)異常，或質(zhì)檢員認(rèn)為有必要時抽取留樣檢測。物料更換廠家、改變工藝，需每年做一次留樣分析，并做好記錄。留樣觀察期限為：物料留樣觀察時間至產(chǎn)品的有效期后一年。中間產(chǎn)品留樣觀察時間至產(chǎn)品放行。每批成品留樣數(shù)量為全檢量的三倍；新產(chǎn)品投產(chǎn)前三批產(chǎn)品留樣量為全檢量的六倍。用作特殊研究的產(chǎn)品,根據(jù)實(shí)際需要增大留樣數(shù)量。在留樣觀察期限內(nèi),每季度檢查物理外觀一次，每年抽取相應(yīng)的2～3批作全檢；在每半年檢查發(fā)現(xiàn)物理外觀有異常變化時也要做全檢。在留樣觀察期限內(nèi),發(fā)現(xiàn)留樣產(chǎn)品質(zhì)量有異常情況,留樣觀察員應(yīng)填寫質(zhì)量變化通知單,立即向廠質(zhì)監(jiān)科負(fù)責(zé)人報告,質(zhì)監(jiān)科應(yīng)及時與技術(shù)科分析原因,并作出處理。凡有重大工藝改進(jìn)或檢測方法改變的產(chǎn)品，應(yīng)視為新產(chǎn)品，應(yīng)重新進(jìn)行留樣跟蹤觀察。留樣觀察員負(fù)責(zé)檢查留樣觀察室的溫度、相對濕度，每天記錄一次。留樣觀察員根據(jù)觀察結(jié)果，詳細(xì)填寫留樣觀察記錄（有品名、規(guī)格、批號、數(shù)量、檢測項(xiàng)目、數(shù)據(jù)、日期、結(jié)論等）。將留樣觀察結(jié)果、質(zhì)量變化情況進(jìn)行系統(tǒng)分析，做好分析報表，每月、季度書面小結(jié)一次，半年、年終總結(jié)一次，并及時報告質(zhì)監(jiān)科，并納入質(zhì)量檔案。留樣產(chǎn)品供觀察、研究及摸索產(chǎn)品在貯存期間質(zhì)量變化規(guī)律之用，任何人不得取用或贈送。必要時必須經(jīng)質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人同意，并辦理手續(xù)后方可取用留樣樣品。觀察期滿的留樣產(chǎn)品，由留樣觀察員填寫留樣處理申請表，報質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后進(jìn)行處理。

第四節(jié)持續(xù)穩(wěn)定性考察管理持續(xù)穩(wěn)定性考察分類持續(xù)穩(wěn)定性考察要求供試品單批生產(chǎn)量要求供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求包裝要求專屬檢查方法要求誠信要求持續(xù)穩(wěn)定性考察細(xì)則原料藥影響因素試驗(yàn)加速試驗(yàn)長期試驗(yàn)藥物制劑持續(xù)穩(wěn)定性考察是指對在有效期內(nèi)考察已上市成品的質(zhì)量和部分待包裝產(chǎn)品，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求。?

考察方案應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容：每種規(guī)格、每個生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù)；相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗(yàn)方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗(yàn)方法；檢驗(yàn)方法依據(jù)；合格標(biāo)準(zhǔn)；容器密封系統(tǒng)的描述；試驗(yàn)間隔時間（測試時間點(diǎn)）；貯存條件（應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對應(yīng)的《中國藥典》規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)條件）；檢驗(yàn)項(xiàng)目，如檢驗(yàn)項(xiàng)目少于成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所包含的項(xiàng)目，應(yīng)當(dāng)說明理由?？疾炫螖?shù)和檢驗(yàn)頻次應(yīng)當(dāng)能夠獲得足夠的數(shù)據(jù)，以供趨勢分析。通常情況下，每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，至少每年應(yīng)當(dāng)考察一個批次，除非當(dāng)年沒有生產(chǎn)。某些情況下，持續(xù)穩(wěn)定性考察中應(yīng)當(dāng)額外增加批次數(shù)，如重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品應(yīng)當(dāng)列入穩(wěn)定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也應(yīng)當(dāng)考慮列入考察，除非已經(jīng)過驗(yàn)證和穩(wěn)定性考察。持續(xù)穩(wěn)定性考察分三類：①影響因素試驗(yàn)；②加速試驗(yàn)；③長期試驗(yàn)。?影響因素試驗(yàn)?zāi)康模菏翘接懰幬锏墓逃蟹€(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件與建立降解產(chǎn)物的分析方法提供科學(xué)依據(jù)。?（1）高溫試驗(yàn)開口60℃若有明顯變化則置40℃?（2）高濕度試驗(yàn)開口恒濕25℃相對濕度90%±5%放置，若吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%±5%條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)。?（3）強(qiáng)光照射試驗(yàn)開口置有適宜的光照裝置內(nèi)，于4500lx±500lx考察供試品的外觀變化。貯存條件與建立降解產(chǎn)物的分