激素類藥物臨床應用指導原則

PAGEPAGE4激素類藥物臨床應用指導原則第一章

腎上腺皮質(zhì)激素【概述】一、來源腎上腺由皮質(zhì)和髓質(zhì)組成。腎上腺皮質(zhì)組織從外向內(nèi)依次為球狀帶、束狀帶和網(wǎng)狀帶。由于各帶所表達的酶系不同，故合成和分泌的激素也不同：球狀帶分泌鹽皮質(zhì)激素，束狀帶和網(wǎng)狀帶主要分泌糖皮質(zhì)激素和少量的性激素，上述激素總稱為腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticalhormones）。腎上腺皮質(zhì)細胞主要利用血循環(huán)中的膽固醇合成腎上腺皮質(zhì)激素。此類激素為環(huán)戊烷多氫菲的衍生物，屬于類固醇激素（甾體激素）。糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素是21個碳原子的甾體，而雄激素含19個碳原子，雌激素含18個碳原子。通常所指的腎上腺皮質(zhì)激素為糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素。二、生理作用腎上腺皮質(zhì)激素的主要生理作用有：1．糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素的作用廣泛而復雜，且隨濃度不同而異。生理情況下所分泌的糖皮質(zhì)激素主要影響物質(zhì)代謝過程，超生理濃度的糖皮質(zhì)激素還有抗炎、抗免疫等藥理作用。（1）糖代謝：糖皮質(zhì)激素是機體調(diào)節(jié)糖代謝的重要激素之一，主要通過以下機制升高血糖：①抑制外周組織對葡萄糖的利用；②增加肝葡萄糖異生作用，使葡萄糖產(chǎn)生增多，一方面誘導糖異生的酶系，同時又促進蛋白質(zhì)和脂肪分解、糖酵解，提供糖異生所需底物；③促進肝糖原合成，增加肝糖原和肌糖原含量；④減慢葡萄糖氧化分解過程。因此，糖皮質(zhì)激素過多時可出現(xiàn)類固醇性糖尿??；而缺乏時則可發(fā)生低血糖。（2）蛋白質(zhì)代謝：糖皮質(zhì)激素促進蛋白質(zhì)的分解代謝，抑制蛋白質(zhì)的合成，導致負氮平衡。長期過量的糖皮質(zhì)激素可引起嚴重的肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、傷口愈合延緩，影響兒童生長發(fā)育。（3）脂肪代謝：糖皮質(zhì)激素可直接或通過增強兒茶酚胺和生長激素等的脂肪分解作用來促進脂肪分解，增加血中游離脂肪酸的含量；同時因其升高血糖的作用，刺激胰島素分泌，促進脂肪合成，使體內(nèi)總的脂肪量增多。超生理濃度的糖皮質(zhì)激素可改變體脂的分布，形成滿月臉和向心性肥胖。（4）水和電解質(zhì)代謝：生理濃度的皮質(zhì)醇可通過糖皮質(zhì)激素受體促進鈉的再吸收和鉀、鈣、磷排泌，起到保鈉排鉀作用，但此為較弱的鹽皮質(zhì)激素樣作用。皮質(zhì)醇過多時可使11b-羥類固醇脫氫酶的結(jié)合能力達到飽和而與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，促進腎遠曲小管鈉、鉀交換，導致水、鈉潴留和鉀丟失。糖皮質(zhì)激素引起鉀丟失的另一個原因是組織蛋白質(zhì)分解增強，鉀從細胞內(nèi)釋出。2．鹽皮質(zhì)激素：腎上腺鹽皮質(zhì)激素主要包括醛固酮、皮質(zhì)酮及去氧皮質(zhì)酮等，其中醛固酮是最主要的鹽皮質(zhì)激素。醛固酮的主要生理作用是促進腎遠曲小管潴鈉、排鉀，調(diào)節(jié)水鹽代謝、血容量和血壓。氟氫可的松（fludrocortisone）為氫化可的松的氟化衍生物，其影響糖代謝及抗炎的作用較氫化可的松強10~15倍，而潴鈉作用為氫化可的松的100倍以上。三、藥理作用1．糖皮質(zhì)激素：（1）抗炎：藥理劑量的糖皮質(zhì)激素能抑制感染性和非感染性炎性反應，有強大的抗炎作用，可對抗物理、化學、生理、免疫等各種原因所引起的炎性反應。但糖皮質(zhì)激素在抑制炎性反應、減輕癥狀的同時，也降低機體的防御功能，并可致感染擴散加重。（2）抑制免疫：藥理劑量的糖皮質(zhì)激素對免疫過程的許多環(huán)節(jié)均有抑制作用，如抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理，破壞淋巴細胞，使血中淋巴細胞迅速減少等；動物實驗結(jié)果顯示，小劑量的糖皮質(zhì)激素主要抑制細胞免疫，而大劑量的糖皮質(zhì)激素則能抑制由B淋巴細胞轉(zhuǎn)化成漿細胞的過程，使抗體生成減少，干擾體液免疫，但在人體尚未得到證實。（3）抗休克：超大劑量的糖皮質(zhì)激素可擴張血管，增強心肌收縮力；降低血管對某些縮血管活性物質(zhì)的敏感性，改善微循環(huán)；穩(wěn)定溶酶體膜，提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力。因而廣泛應用于各種嚴重休克，特別是中毒性休克的治療。（4）其他：在血液與造血系統(tǒng)方面，糖皮質(zhì)激素能刺激骨髓造血功能，使紅細胞和血紅蛋白含量增加；大劑量可使血小板增多并提高纖維蛋白原濃度，縮短凝血時間；可促使中性粒細胞數(shù)增多，減少淋巴細胞及嗜酸細胞。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面，能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，出現(xiàn)欣快、激動、失眠等表現(xiàn)；偶可誘發(fā)精神失常；大劑量可使兒童產(chǎn)生驚厥。在消化系統(tǒng)方面，糖皮質(zhì)激素可使胃酸和胃蛋白酶分泌增多、增加食欲、促進消化，但大劑量可誘發(fā)或加重消化系統(tǒng)潰瘍。2．鹽皮質(zhì)激素：鹽皮質(zhì)激素可促進腎臟的潴鈉排鉀作用。大劑量鹽皮質(zhì)激素可導致血鉀降低，出現(xiàn)低鉀血癥；可致鈉潴留而使血壓升高；增加H+、NH4+及Mg2+、Ca2+的排泄，造成代謝性堿中毒。四、分類1．按生理功能：可分為糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素和性激素三類。（1）糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids）：糖皮質(zhì)激素影響糖代謝的作用強，而對鈉、鉀的作用相對較弱。糖皮質(zhì)激素的主要代表為皮質(zhì)醇，又稱可的索（cortisol）或氫化可的松（hydrocortisone），健康成人每天的皮質(zhì)醇分泌量為15~25mg，其合成和分泌主要受垂體分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropichormone，ACTH）的調(diào)節(jié)。（2）鹽皮質(zhì)激素（mineralocorticoids）：鹽皮質(zhì)激素的代表為醛固酮（aldosterone），健康成人每天的醛固酮分泌量為200mg左右；鹽皮質(zhì)激素還包括去氧皮質(zhì)酮（deoxycortone）和皮質(zhì)酮（corticosterone）等。此類激素在體內(nèi)有很強的保鈉排鉀作用。（3）性激素（sexhormone）：主要為生物活性較弱的雄激素，如去氫表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）和雄烯二酮（androstanedione），也分泌少量的睪酮（testosterone）。2．按合成來源：可分為體內(nèi)自身合成與體外人工合成兩類。（1）體內(nèi)自身合成的腎上腺皮質(zhì)激素：包括上述所有由腎上腺皮質(zhì)細胞合成與分泌的類固醇激素。12．其他：如肌肉和關節(jié)勞損、嚴重天皰瘡、剝脫性皮炎、潰瘍性結(jié)腸炎等。二、鹽皮質(zhì)激素1．在重癥原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥中，須加用鹽皮質(zhì)激素，與糖皮質(zhì)激素一起替代治療。常用氟氫可的松（fludrocortisone），0.05～0.20mg/24h口服。2．可用于低腎素低醛固酮綜合征和自主神經(jīng)病變所致的體位性低血壓的治療。三、診斷用藥1．地塞米松抑制試驗：可用于庫欣綜合征（皮質(zhì)醇增多癥）的診斷和鑒別診斷。1mg地塞米松抑制試驗可用于庫欣綜合征的篩查；2mg地塞米松抑制試驗用于庫欣綜合征的定性診斷，即與肥胖癥進行鑒別診斷；大劑量（8mg）地塞米松抑制試驗用于庫欣綜合征的分型診斷，即鑒別庫欣綜合征是ACTH依賴性的（主要包括垂體來源和異位ACTH綜合征）還是ACTH非依賴性的（腎上腺病變所致）。2．地塞米松-醛固酮抑制試驗：用于糖皮質(zhì)激素可治療性醛固酮增多癥與其他類型的原發(fā)性醛固酮增多癥的鑒別?！緫迷瓌t】應根據(jù)疾病的類型、患者病情、藥物的作用特點和不良反應等確定糖皮質(zhì)激素的種類、制劑劑型、給藥劑量、給藥方法及用藥療程?！臼褂梅椒ā恳?、常用藥物1．糖皮質(zhì)激素（1）氫化可的松（hydrocortisone）：為一種抗炎作用較強的糖皮質(zhì)激素，其抗炎作用為可的松的1.25倍，具有抗毒、抗休克和免疫抑制作用；此外，具有一定程度的鹽皮質(zhì)激素活性，有潴水、潴鈉及排鉀作用。其乙醇溶液注射劑及氫化可的松琥珀酸鈉（每支135mg，相當于氫化可的松100mg）可用于靜脈滴注；其口服片劑可用于腎上腺皮質(zhì)功能減退癥及免疫性疾?。ㄈ珙愶L濕關節(jié)炎、支氣管哮喘等）的治療。醋酸氫化可的松注射劑可用于各種炎性反應，如腦膜炎、胸膜炎、關節(jié)炎、腱鞘炎以及肌腱勞損等的治療（腔內(nèi)或鞘內(nèi)注射）。外用軟膏劑可用于過敏性皮炎、脂溢性皮炎、瘙癢癥等的治療。滴眼劑可用于角膜炎、結(jié)膜炎等的治療。本品不宜長期和大量使用，否則可引起肥胖、高血壓、水腫、高血糖、骨質(zhì)疏松、傷口遷延不愈等不良反應，嚴重者可致醫(yī)源性庫欣綜合征。感染性疾患必須與有效的抗生素合用。庫欣綜合征、高血壓、動脈粥樣硬化、心力衰竭、糖尿病、精神病、癲癎、胃十二指腸潰瘍、腸道疾病或慢性營養(yǎng)不良的患者及手術后患者不宜使用；病毒性感染患者慎用；肝功能不全、有血栓形成傾向的患者應盡可能不用。單純皰疹性角、結(jié)膜炎及潰瘍性角膜炎患者或孕婦禁用。（2）潑尼松（prednisone）：是廣泛應用的免疫抑制劑，有抗炎及抗過敏作用，能抑制結(jié)締組織增生，降低毛細血管壁和細胞膜的通透性，減少炎性滲出；與有效的大劑量抗生素聯(lián)合使用，可有良好的降溫、抗毒、抗炎、抗休克及緩解癥狀的作用。其水、鈉潴留及排鉀的作用較可的松小，抗炎及抗過敏的作用較強，不良反應較少，故比較常用。臨床上常用于各種急性嚴重細菌性感染（需與有效抗生素聯(lián)合使用）、嚴重的過敏性疾病、自身免疫和結(jié)締組織疾病、腎病綜合征、重癥支氣管哮喘、血液病、腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、剝脫性皮炎、神經(jīng)性皮炎等。生理劑量的潑尼松作為補充替代治療?？寡字委煹膭┝考隘煶桃虿》N及病情不同而異，可根據(jù)皮質(zhì)激素的分泌節(jié)律，采用隔日1次給藥法，以減少不良反應。因該藥需經(jīng)肝臟代謝活化為氫化潑尼松或氫化可的松才能起作用，故肝功能受損者不宜應用。因其鹽皮質(zhì)激素的作用很弱，故不適于治療原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。（3）潑尼松龍（prednisolone）：療效與潑尼松相當，但抗炎作用較強，水鹽代謝作用很弱，故也不適于治療原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。該藥有注射劑、口服片劑、軟膏、眼膏等劑型，用量及用法依病情而定。（4）甲潑尼龍（methylprednisolone）：抗炎作用較強，潴鈉作用較弱，作用同潑尼松。其醋酸酯混懸液分解緩慢、作用持久，可供肌內(nèi)或關節(jié)腔內(nèi)注射；甲潑尼龍琥珀酸鈉為水溶性，可供肌內(nèi)注射或溶于葡萄糖液中靜脈滴注。（5）曲安西龍（triamcinolone）：抗炎作用強于氫化可的松和潑尼松，而水、鈉潴留作用較弱。適用于類風濕關節(jié)炎及其他某些結(jié)締組織病、支氣管哮喘、過敏性皮炎、神經(jīng)性皮炎等的治療。有口服制劑或肌內(nèi)、皮下、關節(jié)腔內(nèi)注射等制劑。（6）地塞米松（dexamethasone）：抗炎、抗過敏作用較潑尼松強，有輕微的水、鈉潴留和排鉀作用，與血漿蛋白的結(jié)合率低。因其對垂體-腎上腺軸的抑制作用較強，臨床上可用于藥理抑制試驗，以診斷庫欣綜合征并鑒別其病因。長期大量服用可使血糖增高，出現(xiàn)醫(yī)源性庫欣綜合征、精神癥狀、消化性潰瘍等。（7）可的松（cortisone）：藥理作用同潑尼松，但療效較差，不良反應較大。主要用于腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的替代治療。由于其潴鈉能力較強，一般不作為抗炎、抗過敏的首選藥物。因須經(jīng)過肝臟活化再起作用，所以肝功能不全患者不宜服用，而應選用氫化可的松。2．鹽皮質(zhì)激素：氟氫可的松（fludrocortisone）：為氫化可的松的氟化衍生物，其糖代謝及抗炎作用較氫化可的松強15倍，而潴鈉作用為氫化可的松的100倍以上。因此，可與糖皮質(zhì)激素一起替代治療重癥原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥；也可用于低腎素性低醛固酮綜合征和自主神經(jīng)病變所致的體位性低血壓的治療。由于服用本藥后潴鈉而易出現(xiàn)水腫，妊娠、肝病、黏液性水腫患者本藥的半衰期延長，為預防潴鈉過度，應適當減少服藥劑量，并于服藥期間給予低鈉高鉀飲食。二、使用方法1．大劑量突擊療法：可用于嚴重中毒性感染及各種休克的治療，宜大劑量短期使用。2．一般劑量長期療法：可用于結(jié)締組織病、腎病綜合征、頑固性支氣管哮喘、中心性視網(wǎng)膜炎、各種惡性淋巴瘤、淋巴細胞性白血病等的治療。用一般劑量產(chǎn)生臨床療效后，逐漸減量至最小維持量，持續(xù)數(shù)月。3．小劑量替代療法：用于垂體前葉功能減退癥和腎上腺皮質(zhì)功能減退癥患者，每日給予生理需要量，須長期治療，并于應激、感染或手術前后增加劑量。4．隔日療法：根據(jù)糖皮質(zhì)激素分泌具有晝夜節(jié)律性的特點，在長程療法中對某些慢性疾病采用隔日一次給藥法，即將48小時的用量在隔日早晨一次口服，可減輕藥物對下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的抑制。5．局部用藥：用于眼病和皮膚病的治療。6．用藥途徑：需根據(jù)臨床需要、藥物劑型及病情來選擇口服、肌內(nèi)注射、靜脈注射或靜脈滴注，但須注意下述問題：（1）糖皮質(zhì)激素的口服吸收速度與其脂溶性程度成正比，而注射給藥的吸收速度則與其水溶性程度成正比。（2）糖皮質(zhì)激素約90%以上與糖皮質(zhì)激素結(jié)合球蛋白和血漿白蛋白結(jié)合而無生物活性，僅10%的游離部分具有生物活性。（3）糖皮質(zhì)激素在體內(nèi)的分布并無選擇性，但炎性反應部位由于血流量及血管通透性增加，該處的藥物濃度可高于其他部位。（4）糖皮質(zhì)激素主要在肝臟滅活，淋巴細胞也有使糖皮質(zhì)激素氧化或還原的能力。（5）可的松在體內(nèi)須轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)醇才能產(chǎn)生生物活性，而地塞米松本身即具有生物活性。（6）臨床常用的幾種糖皮質(zhì)激素在體內(nèi)的半衰期各不相同，可依據(jù)其半衰期長短而選擇不同藥物。（7）糖皮質(zhì)激素以代謝終產(chǎn)物的形式由腎臟排泄，但腎功能不全時不會引起血漿中活性激素水平的升高。【慎用及禁忌】1．慎用：心臟病或急性心力衰竭、糖尿病、情緒不穩(wěn)定或有精神病傾向、青光眼、肝功能損害、單純皰疹性角、結(jié)膜炎、血脂譜異常癥、高血壓、甲狀腺功能減退癥、重癥肌無力、骨質(zhì)疏松、胃十二指腸潰瘍、腎結(jié)石、腎功能不全、結(jié)核病、凝血酶原過少癥以及哺乳期婦女應慎用；長期使用可抑制兒童的生長和發(fā)育，故兒童也應慎用。2．禁忌：既往或現(xiàn)在患有嚴重精神病、癲癎、活動性消化性潰瘍，新近胃腸吻合術后、骨折、創(chuàng)傷修復期、角膜潰瘍、庫欣綜合征、嚴重高血壓、嚴重糖尿病、妊娠、水痘、全身