第二十三章治療慢性心功能不全的藥物

內容提要第一節(jié)CHF的病理生理學及治療CHF藥物的分類

第二節(jié)正性肌力藥一、強心苷類藥二、非強心苷類藥第三節(jié)血管緊張素轉化酶抑制藥及血管緊張素

Ⅱ(ATl)受體拮抗藥第四節(jié)血管擴張藥

一、直接擴張血管藥

二、鈣通道阻滯藥第五節(jié)β受體阻滯藥第六節(jié)利尿藥

本文檔共50頁；當前第1頁；編輯于星期三\11點9分教學基本要求

掌握：強心苷的作用、作用機制、心臟毒性及其防治原則；ACEI藥物和AT1拮抗藥降壓作用特點。

熟悉：熟悉治療CHF藥物的分類，利尿藥、β受體阻斷藥治療CHF的基本作用原理與應用。

了解：非強心苷類正性肌力藥的作用及應用。本文檔共50頁；當前第2頁；編輯于星期三\11點9分何為心衰？如何治療？本文檔共50頁；當前第3頁；編輯于星期三\11點9分

慢性心功能不全又稱充血性心力衰竭（CHF）常簡稱心衰，是多種病因所致的心臟泵血功能降低，不能滿足全身組織代謝需要的一種臨床綜合征，是一種“超負荷心肌病”。

本文檔共50頁；當前第4頁；編輯于星期三\11點9分充血性心力衰竭（Congestiveheartfailure,CHF)概述心收縮力↓心輸出量↓腎血流量↓水鈉潴留↑血容量↑肺、體循環(huán)瘀血↑心臟排空↓激活RSSAAngⅡ升高醛固酮增多激活交感NS心肌耗氧量↑心率↑動脈缺血靜脈瘀血心臟充血本文檔共50頁；當前第5頁；編輯于星期三\11點9分心衰癥狀動脈系統(tǒng)供血不足

倦怠、乏力

肺充血

呼吸困難

肝瘀血

上腹飽脹、黃疸、心源性肝硬化

消化道瘀血

食欲、惡心、嘔吐

腎臟瘀血

蛋白尿、腎功能減退靜脈系統(tǒng)瘀血本文檔共50頁；當前第6頁；編輯于星期三\11點9分第一節(jié)CHF的病理生理學及

治療CHF藥物的分類本文檔共50頁；當前第7頁；編輯于星期三\11點9分功能變化出現(xiàn)收縮功能障礙、舒張功能障礙。A、收縮功能障礙型心衰應用正性肌力藥、ACEI，禁用β受體阻斷藥B、舒張功能障礙型心衰應用ACEI,β受體阻斷藥等，禁用強心苷C、混合型型心衰適當應用正性肌力作用藥、ACEI、β受體阻斷藥（劑量比例要合適）（超聲心動圖等幫助診斷）本文檔共50頁；當前第8頁；編輯于星期三\11點9分結構變化A、心肌細胞凋亡B、心肌組織纖維化C、心肌肥厚與重構本文檔共50頁；當前第9頁；編輯于星期三\11點9分

CHF時神經(jīng)內分泌變化（早期代償，后期惡化）1、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活NE濃度升高：胞內Ca2+增加，血管收縮（后負荷增加）心率增加（耗氧量增加）本文檔共50頁；當前第10頁；編輯于星期三\11點9分2、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

（RAAS）激活AngⅡ濃度增高（循環(huán)與局部組織）：收縮血管、促NE釋放，促ET-1生成，生長因子表達，心肌肥厚、醛固酮分泌增多本文檔共50頁；當前第11頁；編輯于星期三\11點9分CHF治療思路：

關鍵是恢復心輸出量措施：1、糾正心功能異常2、減輕心臟負荷本文檔共50頁；當前第12頁；編輯于星期三\11點9分1、糾正心功能異常A、應用正性肌力作用藥：強心苷等，增強心肌收縮力，糾正心肌收縮功能異常B、β受體阻斷藥：糾正心肌舒張功能異常C、ACEI：預防及逆轉心肌肥厚與重構，糾正心功能異常。本文檔共50頁；當前第13頁；編輯于星期三\11點9分2、降低心臟負荷A、降低心臟前負荷：利尿藥減少血容量（急性：高效利尿藥慢性：中、低效利尿藥）B、降低心臟后負荷：應用血管擴張藥如ACEI、酚妥拉明等。（ACEI，功能變化中三種類型均可應用）本文檔共50頁；當前第14頁；編輯于星期三\11點9分1.正性肌力藥（1）強心苷類藥地高辛等。

（2）非強心苷類

米力農(nóng)、維司力農(nóng)等(磷酸二酯酶抑制藥)。2.血管緊張素轉化酶抑制藥及血管緊張素Ⅱ(ATl)受體拮抗藥（1）血管緊張素轉化酶抑制藥：卡托普利、依那普利（2）血管緊張素Ⅱ(ATl)受體拮抗藥：如氯沙坦等。3.血管擴張藥(1)直接擴張血管藥：硝酸甘油、硝酸異山梨酯、肼屈嗪、硝普鈉等。

(2)鈣通道阻滯藥：氨氯地平等。4.β受體阻斷藥：卡維地洛、美托洛爾5.利尿藥氫氯噻嗪、呋塞米等。藥物分類本文檔共50頁；當前第15頁；編輯于星期三\11點9分第二節(jié)正性肌力藥一、強心苷類

由糖和苷元結合而成，作用來自苷元，糖則能增強水溶性。

常用的有地高辛、洋地黃毒苷、毛花苷丙

（西地蘭）、毒毛花苷K等。

應用于收縮功能障礙型心衰。

本文檔共50頁；當前第16頁；編輯于星期三\11點9分藥物來源：

強心苷主要從植物中提取，如：洋地黃、夾竹桃等。本文檔共50頁；當前第17頁；編輯于星期三\11點9分本文檔共50頁；當前第18頁；編輯于星期三\11點9分體內過程：1、洋地黃毒苷：有肝腸循環(huán)2、地高辛、毛花苷丙（西地蘭）、毒毛花苷K大部分以原形經(jīng)腎臟，腎功能不良時要適當減量，尤其是需長期應用的地高辛（老年人腎功能下降）（地高辛也有肝腸循環(huán)）本文檔共50頁；當前第19頁；編輯于星期三\11點9分【藥理作用】（一）對心臟的作用1、正性肌力作用

強心苷能顯著加強衰竭心臟收縮力，心臟輸出量明顯增加，從而解除心衰癥狀。本文檔共50頁；當前第20頁；編輯于星期三\11點9分本文檔共50頁；當前第21頁；編輯于星期三\11點9分特點：

①心肌收縮有力而敏捷，舒張期相對延長

②心臟總耗氧量下降

③增加心輸出量本文檔共50頁；當前第22頁；編輯于星期三\11點9分決定心肌耗氧量的因素有三：心肌收縮力、心率、心室容積(1)若心肌收縮力增強，則耗氧量↑(2)若心率減慢，則耗氧量↓(3)若心室容積明顯縮小，則耗氧量明顯↓

本文檔共50頁；當前第23頁；編輯于星期三\11點9分

強心苷能使衰竭心臟心肌收縮力增強、心率減慢、心室容積縮小，后二者導致的耗氧量↓大于前者導致的耗氧量↑，故應用強心苷后，衰竭心臟的總耗氧量下降。（腎上腺素也能使心肌收縮力增強，但總耗氧量增加，外周阻力增高，心輸出量降低，故腎上腺素不用于心衰的治療）本文檔共50頁；當前第24頁；編輯于星期三\11點9分

機制：抑制Na+-K+-ATP酶（強心苷的受體），導致心肌細胞內的Ca2+量增加，心肌收縮力增強。本文檔共50頁；當前第25頁；編輯于星期三\11點9分

強心苷中毒機制也是抑制Na+-K+-ATP酶，亦即強心苷治療作用機制與中毒機制均為：抑制Na+-K+-ATP酶，只是抑制程度不同而已。治療作用機制：輕度抑制Na+-K+-ATP酶中毒機制：重度抑制Na+-K+-ATP酶本文檔共50頁；當前第26頁；編輯于星期三\11點9分2、減慢心率作用（負性頻率作用）

機制：輸出量增加對主動脈弓、頸動脈竇的壓力感受器刺激增加，反射性地使迷走神經(jīng)活性加強，交感神經(jīng)活性降低，從而使心率減慢。強心苷尚能增加心肌對迷走神經(jīng)的敏感性。本文檔共50頁；當前第27頁；編輯于星期三\11點9分3、對心肌電生理影晌（1）降低竇房結自律性，抑制房室結傳導→治療心房心房顫動和撲動，陣發(fā)性室上性心動過速（2）提高浦肯野纖維自律性，縮短ERP→導致異位自律性提高→引起各型室性心律失常（3）減慢房室傳導：引起心動過緩本文檔共50頁；當前第28頁；編輯于星期三\11點9分4、對心電圖（ECG)的影響：治療量：T波變小、壓低甚至倒置，S-T段降低，呈魚鉤狀，P-R間期延長，Q-T間期縮短。S-T段降低，呈魚鉤狀本文檔共50頁；當前第29頁；編輯于星期三\11點9分（二）對神經(jīng)和內分泌系統(tǒng)的作用中毒劑量：興奮延腦極后區(qū)催吐化學感受區(qū)而引起嘔吐；興奮交感神經(jīng)中樞，引起快速型心律失常。（三）利尿作用對心功能不全患者有明顯的利尿作用。因為心功能改善后增強了腎血流量和腎小球的濾過功能。另外可直接抑制腎小管Na+-K+-ATP酶，減少腎小管對Na+的重吸收，促進鈉和水排出，發(fā)揮利尿作用。（四）對血管的作用正常人：直接收縮血管平滑肌，使外周阻力上升。CHF患者：直接或間接抑制交感神經(jīng)活性，超過強心苷的直接縮血管作用，反而使外周阻力下降。本文檔共50頁；當前第30頁；編輯于星期三\11點9分【臨床應用】

1.充血性心力衰竭（CHF）強心苷對不同原因所致CHF的治療效果不同。對伴心房顫動且心室率過快者療效最好；對高血壓、心臟瓣膜病、先天性心臟病所致的CHF療效較好，對繼發(fā)于甲狀腺功能亢進、重度貧血等疾病者，由于心肌能量代謝障礙而療效較差。本文檔共50頁；當前第31頁；編輯于星期三\11點9分【臨床應用】

對肺源性心臟病、活動性心肌炎等有心肌缺氧和損害者，不僅療效差，且易發(fā)生強心苷中毒，引起心律失常。對機械因素所致者，如縮窄性心包炎、嚴重二尖瓣狹窄等，因心室舒張和充盈受限而療效很差或無效。本文檔共50頁；當前第32頁；編輯于星期三\11點9分優(yōu)點：應用方便，久用效力不減，即不易產(chǎn)生耐受性。缺點：不能糾正舒張功能障礙。有人認為，觀察表明地高辛能改善癥狀和血流動力學，但未降低病死率。本文檔共50頁；當前第33頁；編輯于星期三\11點9分2、心律失常（1）心房顫動：通過抑制房室結傳導性，阻止心房過多沖動進入心室，產(chǎn)生保護心室作用。（2）心房撲動：通過縮短心房肌不應期，將心房撲動轉變?yōu)榉款?，然后抑制房室結傳導產(chǎn)生治療作用。（3）陣發(fā)性室上性心動過速當心房異位起搏點的頻率達250-350次/分，心房收縮快而協(xié)調為心房撲動，若頻率>350次/分且不規(guī)則時，則為心房顫動。

本文檔共50頁；當前第34頁；編輯于星期三\11點9分【不良反應】1.胃腸道反應：較常見如厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等。2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：如頭痛、疲乏、眩暈及黃、綠視癥等視覺障礙。3.心臟毒性反應：是較嚴重的反應，可導致死亡?？梢姼鞣N類型的心律失常，以室性早搏為多見早見，致命的是心室纖維顫動。本文檔共50頁；當前第35頁；編輯于星期三\11點9分【中毒防治】

1、毒性反應的預防：①密切觀察病情，警惕中毒早期癥狀如室性早搏、竇性心動過緩、色視障礙等(3個停藥指標，有其中之一者馬上停藥)；本文檔共50頁；當前第36頁；編輯于星期三\11點9分②測定地高辛血藥濃度及心電圖以明確診斷；③預防低血鉀（最容易誘發(fā)強心苷中毒，應用排鉀利尿藥、激素等可致低血鉀）、高血鈣（應用強心苷期間禁i.v或高濃度i.v.d鈣劑）、缺氧、低血鎂等誘發(fā)因素及增加毒性的聯(lián)合用藥。本文檔共50頁；當前第37頁；編輯于星期三\11點9分2、治療措施

⑴停藥：強心苷

⑵補鉀：輕度中毒患者口服鉀鹽嚴重中毒患者緩慢靜脈滴注鉀鹽

⑶抗心律失常：室速：苯妥英鈉，利多卡因竇緩：阿托品（4）地高辛抗體Fab片段（特效）本文檔共50頁；當前第38頁；編輯于星期三\11點9分二、非強心苷類正性肌力藥

近年來人工合成了一些非苷類正性肌力作用藥，

主要有β-受體激動藥（多巴胺、多巴酚丁胺等）及磷酸二酯酶抑制藥（米力農(nóng)、氨力農(nóng)、維司力農(nóng)等），但長期用其治療嚴重CHF時，可引起室性心律失常的發(fā)生率和死亡率升高，故不宜作為治療CHF的常規(guī)用藥。本文檔共50頁；當前第39頁；編輯于星期三\11點9分第三節(jié)血管緊張素I轉化酶抑制藥及血管

緊張素Ⅱ受體(ATl)拮抗藥ACEI治療CHF是近10多年來最重要的進展之一，ACEI不僅能緩解心衰的癥狀，且能降低CHF的病死率和改善預后。

ACEI能逆轉左室肥厚，防止心室的重構。本文檔共50頁；當前第40頁；編輯于星期三\11點9分一、血管緊張素轉化酶抑制藥（ACEI）治療CHF的作用機制1.抑制AngⅠ轉化酶的活性

抑制循環(huán)及組織中AngⅠ向AngⅡ的轉化，使血及組織中AngⅡ的量↓。

↓緩激肽的降解，↑血中緩激肽含量

NO↑、血管內皮超極化因子↑、PGI2↑

抗生長增殖、抗肥厚本文檔共50頁；當前第41頁；編輯于星期三\11點9分2.對血流動力學的影響↓全身血管阻力↑心排出量↓左室充盈壓、左室舒張末壓及容積↓耗氧量↓腎血管阻力↑腎血流量↓室壁肌張力，改善心臟舒張功能本文檔共50頁；當前第42頁；編輯于星期三\11點9分3.抑制心肌及血管的肥厚、增生早期心肌重構肥厚是代償、適應階段晚期肌細胞繼續(xù)肥大以至凋亡，成纖維細胞增殖，膠原增多，心臟出現(xiàn)纖維化。左室形態(tài)結構改變、心臟機械效能減退心臟收縮、舒張功能障礙本文檔共50頁；當前第43頁；編輯于星期三\11點9分二、血管緊張素Ⅱ(ATl)受體拮抗藥在受體水平阻斷AngⅡ與其受體的結合不僅對ACE途徑產(chǎn)生的AngⅡ，而且對非ACE途徑產(chǎn)生的AngⅡ也有拮抗作用。效果好，副作用少本文檔共50頁；當前第44頁；編輯于星期三\11點9分AT1拮抗藥循環(huán)和局部組織中的ACEAngIAngII血管平滑肌增殖、收縮，外周阻力升高

腎上腺皮質分泌醛固酮，水鈉潴留促進食糜酶(chymases)AT1

促進Ang

IAngIIAT1拮抗藥治療心衰的作用機制本文檔共50頁；當前第45頁；編輯于星期三\11點9分第四節(jié)血管擴張藥一、直接擴張血管藥

對于應用正性肌力藥和利尿藥無效的難治病