異構(gòu)體方法學(xué)

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異構(gòu)體方法學(xué)研究

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手性的概念：一種鏡像反射的對(duì)稱性

MirrorImageMirrorImage*手性分子：組成相同但空間結(jié)構(gòu)上互成鏡像的分子，稱之為對(duì)映異構(gòu)體。分子結(jié)構(gòu)中含有不對(duì)稱碳原子是最常見的手性結(jié)構(gòu)。根據(jù)對(duì)偏振光的作用不同可分為R、S體，兩者的等量混合物稱之為消旋體。

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在未研究清楚兩種單一對(duì)映體之間的生物學(xué)差異時(shí)，以消旋體給藥往往會(huì)影響藥物質(zhì)量，甚至?xí)?yán)重?fù)p害人體健康?！胺磻?yīng)停”(Thalidomide)作為人工合成藥，當(dāng)時(shí)投入使用時(shí)是兩種對(duì)映體的混合物。

*手性藥物的現(xiàn)狀臨床藥物1850種天然和半合成藥物523種化學(xué)合成藥物1327種非手性6種手性517種非手性799種手性528種以單個(gè)對(duì)映體給藥509種以外消旋體給藥8種以單個(gè)對(duì)映體給藥61種以外消旋體給藥467種*常用手性高效液相色譜法

手性固定相法-手性色譜柱手性流動(dòng)相添加法-手性試劑-左氧氟沙星手性衍生化試劑法*對(duì)映體除了偏振光的偏轉(zhuǎn)方向不同外，其它理化性質(zhì)完全相同，因而分離難度大。

手性色譜拆分方法：創(chuàng)造（或引入）手性環(huán)境，構(gòu)造非對(duì)映異構(gòu)體，使藥物對(duì)映體間呈現(xiàn)理化特性的差異，從而實(shí)現(xiàn)藥物對(duì)映體的色譜分離。*含多個(gè)手性碳原子化合物，分子中所含手性碳越多，對(duì)映異構(gòu)體的數(shù)目越多。對(duì)映體對(duì)映體非對(duì)映異構(gòu)體*手性高效液相色譜法（ChiralHPLC)

手性衍生化試劑法（CDR）（分析物）手性固定相法（CSP）（固定相）手性流動(dòng)相添加法（CMP）（流動(dòng)相）*手性逆固定舟相法葛（CS委P）原理秋：將白手性唯試劑犁化學(xué)啟鍵合活到固定辛相上與嶺藥物頂對(duì)映無(wú)體反伯應(yīng)形初成暫時(shí)的非炕對(duì)映躁體對(duì)遮復(fù)合齡物，擇這種端固定子相稱吹作CS模P。在CS鞭P表面裕所形拌成的畜非對(duì)棕映體旨對(duì)，括可根鈔據(jù)其戴穩(wěn)定孕常數(shù)剛不同籠而獲置得分鋤離。棍（三員點(diǎn)結(jié)跟合模渣型）*手性固定相吸附型電荷轉(zhuǎn)移型蛋白質(zhì)類環(huán)糊精類多糖衍生物反相律、防衫有機(jī)副溶劑正相灶、防似水正、答反相皮均可*纖維勻素的檔單體D-葡萄彼糖以β-1告,4茶-糖苷眠鍵相鋒連而犬成的遙線型言聚合菠物，減將羥話基衍姿生化逗成蹲酯以莊增強(qiáng)晚手性旬識(shí)別愛能力串。由于貪水和度鹵代費(fèi)烴都燃能溶酒解纖祝維素冷及其里衍生藍(lán)物，這故流賤動(dòng)相遠(yuǎn)大都難為正相辣色譜擇系統(tǒng)笑，使用雕極性軍較小西的非原鹵代斑烴有共機(jī)溶欲劑。多糖晝及其置衍生雙物類撤手性支固定多相*最常喊用的撲多糖春型手灶性色獲譜柱嶄（Da癢ic關(guān)el，大賽柳璐）淀粉猛柱：Ch貴ir燭al板pa爪k快AD、Ch剛ir鋪al受pa濤k騾AS、纖維諷素柱竿：Ch扒ir今al誼ce谷l教OD、Ch迷ir盡al集ce割l俯OJ*CHIRALPAKAD系列直鏈淀粉-三[3,5-二甲苯基氨基甲酸酯]衍生物；用于分離胺類、酯類化合物CHIRALPAKAS系列直鏈淀粉-三[(S)-α-甲苯基氨基甲酸酯]衍生物；適合于分離β-內(nèi)酰胺類、環(huán)氧化物、酸類、雜環(huán)類化合物化合物。CHIRALCELOD系列纖維素-三[3,5-二甲苯基氨基甲酸酯]衍生物；適用于分離β-受體阻滯劑、具有相同功能的化合物、類固醇類化合物，如：阿普羅爾、美托洛爾、氧烯洛爾。（芳氧丙醇胺類）CHIRALCELOJ系列纖維素-三[4-甲基苯甲酸酯]衍生物；被用于分離布洛芬、氯胺酮等藥物，以及在手性中心含有一個(gè)大的取代基的化合物**手性匹柱通帝用性朱差正相永、反垮相不同界手性騙柱使騙用注治意事墓項(xiàng)不令一致爐，應(yīng)賭用時(shí)安一定艙要找俗負(fù)責(zé)催人或谷者供基貨商由要說(shuō)肚明書手性療柱使?jié)庥谜f(shuō)定明**方法渣學(xué)驗(yàn)梢證內(nèi)骨容：準(zhǔn)確覆度（碑回收級(jí)率）精密秒度重復(fù)陪性中間破精密嶺度專屬等性定量腔限和資檢測(cè)紋限線性范圍耐用柴性*制劑-異構(gòu)宅體研僚究*制劑榜生產(chǎn)漸工藝款中或莊者輔掛料長(zhǎng)宵期作礎(chǔ)用下灘產(chǎn)生搶異構(gòu)尾體因此敏制劑斥也要碎求對(duì)營(yíng)異構(gòu)廣體進(jìn)適行研溫究0月、價(jià)影響牽因素30天、索加速6月、料長(zhǎng)期12月、頂長(zhǎng)期24月*1.以異幻玉構(gòu)體箏限度暖濃度扶（常0.俯1%）為10離0%，與聞原料暴混合監(jiān)制備飛成混拼合溶戴液。梁原料科濃度麻為供四試溶替液濃斤度不烈變。制備桃?guī)讉€(gè)宗點(diǎn)：定量奸限濃厲度、10板%（20存%)、50相%、10沫0%、15終0%每個(gè)賠點(diǎn)3份，艘自身混對(duì)照優(yōu)法計(jì)戀算2.要求勞：平愉均回羊收率80昨%-變12剩0%，RS勾D≤澇10根%異構(gòu)木體-原料-準(zhǔn)確芽度*一.重復(fù)歐性制備6份10為0%（異伯構(gòu)體鉗限度趙濃度循）回藏收率秘溶液殿，進(jìn)辨樣。要求仔：RS轟D≤群15農(nóng)%，建殼議≤1恒0%如果貨樣品購(gòu)本身飄含0.沸05符%-壘0.掙1%異構(gòu)上體，網(wǎng)也可傅以不聲加對(duì)陣照品借，直振接制評(píng)備6份供住試溶誓液測(cè)炊試。異構(gòu)儲(chǔ)體-原料-精密誰(shuí)度*二.中間東精密臂度方法意同重貨復(fù)性獲，換流人、容儀器躺、時(shí)爭(zhēng)間。要求記：12份溶區(qū)液RS乖D止≤2邀0%異構(gòu)哥體-原料-精密順度*二.中間螞精密光度方法表同重食復(fù)性孫，換渴人、得儀器界、時(shí)鞏間。要求綿：12份溶扇液RS垂D渣≤2商0%異構(gòu)鍛體-原料-精密往度*1.溶劑茅干擾2.各異票構(gòu)體乎、主碼峰的笛分離舉度3.未知?jiǎng)傠s質(zhì)陪干擾4.強(qiáng)制憐降解踏試驗(yàn)*高溫饑、光照劈燕（可勝共用懂影響役因素泊高溫銅、光粉照試咽驗(yàn)數(shù)筑據(jù)）異構(gòu)蒜體-原料-專屬處性*二.中間伙精密旅度方法殃同重殖復(fù)性擔(dān)，換拿人、岸儀器府、時(shí)起間。要求吹：12份溶聽液RS母D?！?賣0%異構(gòu)喜體-原料-精密漿度*CD開E黃曉彈龍?zhí)私ㄗh異構(gòu)摘體-原料-檢測(cè)鑒限/定量肌限？警水-測(cè)PH分析襪不同冷觀點(diǎn)**1.定量哥限目前設(shè)的做逐法：制備S/晴N=閥10倍的余供試池品溶慘液，伐進(jìn)6針，RS踐D≤誼10喊%建議亮：樣緣瑞品制情備方尾法描角述照慶黃曉雁龍走御，以稱便應(yīng)泡付某莫些客雅戶。2.檢測(cè)前限制備S/屢N=種3倍的肚供試浙品溶飲液，粱進(jìn)3針，異構(gòu)叛體-原料-檢測(cè)慮限/定量筍限*二.中間醬精密譜度方法狼同重頭復(fù)性拼，換悠人、恨儀器呢、時(shí)顛間。要求記：12份溶檔液RS困D羨≤2宰0%異構(gòu)優(yōu)體-原料-精密斥度*1.線性膏溶液門制備逗：定量薦限、10垃%（20饒%）、50酸%、80齊%、10張0%（限屢度濃意度）筍、12靠0%、15適0%2.要求渴：回歸正線的旋相關(guān)即系數(shù)場(chǎng)（R）不乳得小菠于0.域99翠0，Y軸截庫(kù)距應(yīng)陷在10資0％響每應(yīng)值風(fēng)的25％以恭內(nèi)，閱響應(yīng)絹因子僚的相帖對(duì)標(biāo)乎準(zhǔn)差棕應(yīng)不輝大于10噴%。異構(gòu)砌體-原料-線性沾（范仁圍）*1.助柱溫暈改變梅：室紛溫、這標(biāo)準(zhǔn)哄溫度紅、+唯2-依5℃。卸（注瓶意色咳譜柱