土霉素的生產(chǎn)工藝xin

土霉素生產(chǎn)工藝流程第一章：緒論1.1土霉素化學(xué)式及性狀1.2作用機(jī)理1.3土霉素的應(yīng)用1.4土霉素的生產(chǎn)1.1土霉素化學(xué)性質(zhì)及性狀土霉素(Terramycin)又稱地霉素、氧四環(huán)素(Oxytetracycline)，化學(xué)名：(4s,4аR,5S,5аR,6S,12аS)-N-4-二甲胺基-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-八氫,5,6,10,12,12а-六羥基-6-甲基-1,11-二氧代并四苯-2-甲酰胺，是四環(huán)素類抗生素的一種，因結(jié)構(gòu)上含有四并苯基的母核而得名。化學(xué)式如下：

本品為灰白色至黃色的結(jié)晶粉末，無臭，味苦，熔點(diǎn)是180℃，在空氣中性質(zhì)穩(wěn)定，在日光下顏色變暗在堿性溶液中易破壞失效。土霉素的鹽酸鹽為黃色結(jié)晶，味苦，熔點(diǎn)190～194℃，有吸濕性，但水分和光線不影響其效價(jià)，在室溫下長期保存不變質(zhì)，不失效。鹽酸鹽易溶于水，溶于甲醇，微溶于無水乙醇，不溶于三氯甲烷和乙醚，在酸性條件下不穩(wěn)定。添加到飼料中，在室溫下保存四個月，效價(jià)下降4%～9%，制粒時(shí)效價(jià)下降5%～7%。1.2作用機(jī)理本品為廣譜抑菌劑，能特異性地與細(xì)菌核糖體30S亞基的A位置結(jié)合，抑制肽鏈的增長和影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，能抑制動物腸道內(nèi)的有害微生物，激活大腸中有利于營養(yǎng)物質(zhì)合成的微生物?？墒箘游锬c壁變薄，更有利于營養(yǎng)物質(zhì)的吸收和利用，從而提高腸道吸收效率。許多立克次體屬、支原體屬、衣原體屬、螺旋體、阿米巴原蟲和某些瘧原蟲也對本品敏感。腸球菌屬對其耐藥。其他如放線菌屬、炭疽桿菌、單核細(xì)胞增多性李斯特菌、梭狀芽孢桿菌、奴卡菌屬、弧菌、布魯菌屬、彎曲桿菌、耶爾森菌等對本品敏感。1.3土霉素的應(yīng)用土霉素為四環(huán)類抗生素，生產(chǎn)工藝簡單、生產(chǎn)成本較低，可作為生產(chǎn)其它新型抗生素的原料。土霉素價(jià)格低廉，可以作為飼料添加劑用于養(yǎng)殖業(yè)。實(shí)踐表明：土霉素用于飼料添加劑，可以改善飼料轉(zhuǎn)化效率，促進(jìn)畜禽生長，提高畜禽抗疾病能力。土霉素對多數(shù)革蘭氏陽性菌(如肺炎球菌，溶血性鏈球菌，草綠色鏈球菌以及部分葡萄糖球菌，炭疽桿菌)和革蘭氏陰性菌(如大腸桿菌，產(chǎn)氣桿菌，破傷風(fēng)，肺炎桿菌，流感桿菌，百日咳桿菌等)均有抗菌作用。臨床上主要用于肺炎、敗血癥、斑疹、傷寒、淋巴肉芽腫、沙眼及其他細(xì)菌性感染等。對傷寒有效，也可用于阿米巴痢疾和陰道滴蟲病患者。此外還能抑制立克次體和沙眼病毒及淋巴肉芽腫病毒。作為抗生素，上世紀(jì)六七十年代時(shí)，土霉素曾在抗菌藥市場上占重要地位，但伴隨著其它多種高效抗生素的誕生與發(fā)展，土霉素市場快速走向衰落。目前，土霉素已經(jīng)極少用于臨床了。1.4土霉素的生產(chǎn)土霉素通常由龜裂鏈絲菌(streptomycesrimosus)發(fā)酵得到，目前國內(nèi)提取工藝一般以草酸(或部分鹽酸替代草酸)作酸化劑調(diào)節(jié)發(fā)酵液pH值，利用黃血鹽鈉和硫酸鋅作凈化劑生成普魯士藍(lán)沉淀協(xié)同去除Fe3+及高分子雜質(zhì)，再經(jīng)122-2樹脂脫色，調(diào)節(jié)pH至4.6，干燥得到土霉素成品[1]。第二章：工藝流程2.1土霉素發(fā)酵工藝流程2.2土霉素提取生產(chǎn)工藝流程及單元操作2.1土霉素發(fā)酵工藝流程2.1.1菌種介紹

龜裂鏈絲菌(streptomycesrimosus)屬放線菌，孢子絲初旋至螺旋形。孢子長圓形至柱形，表面光滑。蔗糖硝酸鹽瓊脂：氣絲白色，斑片狀，在邊緣?；z薄，乳脂色，后較豐厚，紅褐色至橙色?？扇苌芈晕ⅫS色。葡糖天冬素瓊脂：氣絲白色，基絲初乳脂色，后變微褐色至橙褐色?？扇苌匚ⅫS色至金色。淀粉瓊脂：無氣絲?；z乳脂色，中心褐色。甘油天冬素瓊脂(ISP)、無機(jī)鹽淀粉瓊脂(ISP)、酵母精麥芽精瓊脂(ISP)、燕麥粉瓊脂(ISP)：氣絲白色或淡黃色、淡橙黃色、灰黃粉色?；z反面灰黃色，在第一和第三種培養(yǎng)基上略加紅色(橙黃色至暗橙黃色)?；z色對pH不敏感?？扇苌刿E量黃色，對pH不敏感。營養(yǎng)瓊脂：氣絲白色或無?；z少，乳脂色至黃褐色、鼠灰色。可溶色素?zé)o或微黃色。葡萄糖酵母精瓊脂：氣絲初白色，后變鼠灰色?；z較好，乳脂色至微褐色?？扇苌匚ⅫS至金色。馬鈴薯塊：氣絲白色至灰色、暗褐色?；z乳脂色至紅褐色?？扇苌攸S褐色。明膠液化慢。牛奶胨化，不凝固。淀粉水解有限。纖維素上不生長。硝酸鹽還原。不產(chǎn)生類黑色素、酪氨酸酶和H2S。利用D-葡萄糖、L-阿拉伯糖、D-果糖、鼠李糖、肌醇、D-甘露醇；對D-木糖利用可疑；不利用蔗糖、棉子糖。產(chǎn)生對革蘭氏陽性和陰性細(xì)菌、原蟲都有作用的土霉素(oxytetracycline)和抑制絲狀真菌、酵母的龜裂殺菌素(rimocidin)。2.1.2菌種保藏菌種的保藏方法有：斜面菌種低溫保藏法、砂土管保藏法、甘油封藏法、真空冷凍干燥法。斜面菌種低溫保藏法：利用低溫對微生物生命活動有抑制作用的原理進(jìn)行保藏。把斜面菌種、固體穿刺培養(yǎng)物或菌懸液等，直接放入4～5℃冰箱中。保藏時(shí)間一般不超過3個月，到時(shí)必須進(jìn)行移接傳代，再放回冰箱。砂土管保藏法：將干燥砂粒與細(xì)土混合后滅菌制成砂土管，然后接種保藏。若把砂土管放在低溫或抽氣后密封，效果更佳。此法適用于產(chǎn)孢子及芽孢菌種的保藏。保藏期1～10年。甘油封藏法：向培養(yǎng)好的菌種斜面上，加入滅菌甘油，高出斜面1cm，然后蠟封管口，放入冰箱。該法既可防止培養(yǎng)基水分蒸發(fā)，又能使菌種與空氣隔絕。保藏期1～2年。真空冷凍干燥法：是目前比較理想的一種方法。在低于-15℃下，快速將細(xì)胞凍結(jié)，并保持細(xì)胞完整，然后在真空中使水分升華致干。在此環(huán)境中，微生物的生長和代謝都暫時(shí)停止，不易發(fā)生變異，故可長時(shí)間保存，一般為5～10年，最多可達(dá)15年之久。此法兼?zhèn)淞说蜏亍⒏稍锛叭毖鯉追矫鏃l件，使微生物可以保存較長時(shí)間，但過程較麻煩，需要一定的設(shè)備。2.1.3孢子的制備這是發(fā)酵工序的開端，是一個重要環(huán)節(jié)?？股禺a(chǎn)量和成品質(zhì)量同菌種性能以及同孢子和種子的情況有密切關(guān)系。生產(chǎn)用的孢子需經(jīng)過純種和生產(chǎn)能力的檢驗(yàn)，符合規(guī)定的才能用來制備種子。保藏在砂土管或冷凍干燥管仲的菌種經(jīng)無菌手續(xù)接入又麩皮、瓊脂和水組成的斜面培養(yǎng)基中，在36.5-36.8℃、50%相對濕度的條件下培養(yǎng)4-5天，挑選菌落正常的孢子作為種子。在孢子制備的過程中，蒸餾水中可適當(dāng)添加0.005%MgSO4、0.01%KH2PO4及0.015%(NH4)2HPO4，避免水質(zhì)波動對孢子質(zhì)量的影響，還可以縮短孢子的成熟期。2.1.4種子的制備

種子制備是指孢子接入種子罐后，在罐中繁殖成大量菌絲的過程，其目的是使孢子發(fā)芽、繁殖和獲得足夠數(shù)量的菌絲，以便接種到發(fā)酵罐當(dāng)中去。種子制備所使用的培養(yǎng)基及其它工藝條件，都要有利于孢子發(fā)芽和菌絲繁殖。種子培養(yǎng)基的成分基本與發(fā)酵培養(yǎng)基近似，培養(yǎng)30℃、30小時(shí)左右培養(yǎng)液趨于濃厚并轉(zhuǎn)為黃色。pH一般在6.0-6.4時(shí)可以移入下一級罐。移入發(fā)酵罐時(shí)pH>6.0，效價(jià)在800u/ml左右。種子罐級數(shù)是在指制備種子需逐級擴(kuò)大培養(yǎng)的次數(shù)，一般根據(jù)種子的生長特性、孢子發(fā)芽及菌體繁殖速度，以及發(fā)酵罐的容積而定。土霉素種子制備一般為二級種子罐擴(kuò)大培養(yǎng)。2.1.5發(fā)酵培培養(yǎng)基介紹紹培養(yǎng)基是供微生物物生長繁殖殖和合成各各種代謝產(chǎn)產(chǎn)物所需要要的按一定定比例配制制的多種營營養(yǎng)物質(zhì)的的混合物。。培養(yǎng)基的的組成和比比例是否恰恰當(dāng)，直接接影響微生生物的生長長、生產(chǎn)和和工藝選擇擇、產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量和產(chǎn)量量等。土霉霉素的發(fā)酵酵培養(yǎng)基由由碳源、氮源、無機(jī)鹽及金屬離子、添加前體、消泡劑五部分組成成。碳源的主要作用用是：為微微生物菌種種的生長繁繁殖提供能能源和合成成菌體所必必需的碳成成分；為合合成目的產(chǎn)產(chǎn)物提供所所需的碳成成分。生產(chǎn)產(chǎn)上曾以單單糖—葡萄萄糖、雙糖糖—飴糖、、及多糖——秈米粉、、玉米粉及及淀粉的解解酶液作為為碳源。本本設(shè)計(jì)采用用淀粉作為碳源，，發(fā)酵相對對容易控制制。氮源的作用是供供應(yīng)菌體合合成氨基酸酸的原料。。主要有機(jī)機(jī)氮源為黃黃豆粉餅、、花生粉餅餅、蛋白胨胨、酵母粉粉、玉米漿漿等，通常常使用黃豆粉餅。無機(jī)氮如如氨水、硫硫酸銨等可可適量使用用。由于在發(fā)酵酵過程中二二氧化碳的的不斷產(chǎn)生生，加上培培養(yǎng)基中有有很多有機(jī)機(jī)氮源含有有蛋白質(zhì)，，因此在發(fā)發(fā)酵罐內(nèi)會會產(chǎn)生大量量泡沫，如如不嚴(yán)加控控制，就會會產(chǎn)生發(fā)酵酵液逃液，，導(dǎo)致染菌菌的后果。。采用植物油消沫沫仍舊是個好好方法，一一方面作為為消沫劑，另一方面面還可以起起到碳源作用，但現(xiàn)在已已普遍采用用泡敵代替替豆油。無機(jī)鹽：磷酸鹽濃濃度對放線線菌的生長長和抗生素素的合成影影響很大，，故應(yīng)該嚴(yán)嚴(yán)格控制磷酸鹽的濃度。2.1.6滅菌及及染菌處理理滅菌指的是用化學(xué)或物理的方法殺滅或除去去物料及設(shè)設(shè)備中所有有的有生命命物質(zhì)的技技術(shù)或工藝藝流程。滅菌實(shí)質(zhì)質(zhì)上可分殺菌和溶菌兩種，前者者指菌體雖雖死，但形形體尚存，，后者則指指菌體殺死死后，其細(xì)細(xì)胞發(fā)生溶溶化、消失失的現(xiàn)象。。工業(yè)上常常用的方法法有：干熱滅菌、濕熱滅菌、化學(xué)藥劑滅滅菌、射線滅菌和介質(zhì)過濾除除菌等幾種。在土霉素的的生產(chǎn)中，，對培養(yǎng)基基和發(fā)酵罐罐主要采用用的是濕熱蒸汽滅滅菌和空氣過濾除除菌的方法。染菌的處理理方法：1. 加強(qiáng)強(qiáng)人員操作作的檢查，，規(guī)范各種種操作環(huán)節(jié)節(jié)；2. 加強(qiáng)強(qiáng)人員勞動動紀(jì)律、培培訓(xùn)及責(zé)任任心的教育育，精心操操作，強(qiáng)化化管理；3. 加強(qiáng)強(qiáng)車間內(nèi)環(huán)環(huán)境衛(wèi)生的的處理，定定期噴灑消消毒劑，特特別注意排排污口一樓樓地溝處的的清理；4. 控制制合理的空空氣壓力，，在不影響響生產(chǎn)的情情況下盡可可能降低風(fēng)風(fēng)壓；5. 對風(fēng)風(fēng)機(jī)冷卻器器、加熱器器定期打壓壓試漏，保保證設(shè)備完完好；6. 對風(fēng)風(fēng)機(jī)跨線要要定期排污污，防止積積存雜質(zhì)及及灰塵；7. 操作作過程中要要注意避免免風(fēng)壓急劇劇波動，要要緩慢開關(guān)關(guān)，特別是是放罐操作作、調(diào)風(fēng)操操作及消毒毒吹掃操作作。8. 加強(qiáng)強(qiáng)空氣過濾濾器的吹掃掃、泡點(diǎn)測測試、安裝裝、消毒（（壓力提升升至1.2公斤）、、降溫及預(yù)預(yù)過濾的位位置固定操操作，注意意蒸汽過濾濾器安裝質(zhì)質(zhì)量（特別別是預(yù)濾筒筒）及相關(guān)關(guān)操作事項(xiàng)項(xiàng)；9. 對于于消泡劑罐罐及消泡劑劑管道要定定期打壓、、消毒，確確保無菌、、無滲漏，，對于隔膜膜閥墊片要要保證完好好、耐用，，對于小排排氣閥門要要特別注意意消毒冷卻卻后的防內(nèi)內(nèi)漏問題；；10. 對染染菌罐要加強(qiáng)強(qiáng)處理，清洗洗、堿煮、試試漏、去除死死角、甲醛熏熏蒸、過濾器器吹掃消毒、、蛇管打壓等等；11. 定期期對移種管道道要吹掃、清清理、打壓試試漏，保證移移種管道及附附屬閥門、墊墊片的嚴(yán)密度度及清潔度，，注意移種靠靠罐閥不要堵堵塞；12. 對于于發(fā)酵崗位操操作人員注意意沖視鏡、取取樣、消沫操操作的規(guī)范，，要注意防止止頂罐、逃液液現(xiàn)象的發(fā)生生；13. 種子子罐總空氣過過濾器要注意意定期吹掃、、清理；14. 空氣氣入罐閥兩端端小辮子要注注意操作細(xì)節(jié)節(jié)，消毒時(shí)要要開啟，消毒毒結(jié)束后要注注意關(guān)閉的順順序；15. 消毒毒操作過程中中要規(guī)范操作作，消毒過程程中要注意各各路管道的蒸蒸汽流通情況況，消毒結(jié)束束時(shí)要注意各各閥門的操作作順序，特別別是空氣閥的的開啟時(shí)機(jī)的的把握；16. 注意意平衡好蒸汽汽的使用，避避免重疊作業(yè)業(yè)及蒸汽的大大幅度波動；；17. 對空空氣管道的排排污、排水要要進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)規(guī)范管理；18. 對于于連續(xù)染菌罐罐可以考慮處處理后稀料考考察；19. 各罐罐大排氣法蘭蘭的墊片要大大小適中，法法蘭墊片不要要有泄漏及存存料現(xiàn)象；20. 消泡泡劑罐的單獨(dú)獨(dú)空氣過濾器器要制定相應(yīng)應(yīng)的消毒操作作規(guī)程及消毒毒記錄，定期期消毒；21. 可以以考慮空氣過過濾器吹掃后后再進(jìn)行進(jìn)罐罐作業(yè)，保證證空氣過濾器器及相應(yīng)管道道、閥門的無無菌度；22. 注意意染菌罐壓力力表的處理，，防止壓力表表中有雜菌存存在；23. 定期期對無菌空氣氣進(jìn)行肉湯跟跟蹤檢驗(yàn)；24. 消毒毒時(shí)注意防止止淀粉等原材材料有結(jié)塊及及消不透現(xiàn)象象的發(fā)生，注注意原材料質(zhì)質(zhì)量，清洗罐罐時(shí)注意罐底底存料現(xiàn)象；；25. 各罐罐滅菌時(shí)要注注意蛇管內(nèi)冷冷卻水要徹底底排除干凈，，防止低溫死死角；26. 種子子罐注意要定定期堿煮、甲甲醛熏蒸，消消毒時(shí)接種帽帽處要做排氣氣處理；無菌室取樣時(shí)時(shí)要規(guī)范，防防止假樣；28.注注意特殊雜雜菌要做耐熱熱試驗(yàn)；29.注注意燒堿的的質(zhì)量，防止止堵塞堿管道道；30.注注意旋風(fēng)處處不要堵塞；；31.注注意各無菌菌設(shè)備、管道道、閥門，不不要有滲漏現(xiàn)現(xiàn)象；32.注注意各罐機(jī)機(jī)封處的清潔潔、嚴(yán)密；33.滅滅菌柜要用用好，注意消消毒時(shí)的溫度度、壓力是否否正常，注意意消毒時(shí)防止止蒸汽帶水2.1.7發(fā)酵及參數(shù)控控制這一過程的目的主要是為了使微生物分泌泌大量的抗生生素。發(fā)酵開始前前，有關(guān)設(shè)備備和培養(yǎng)基必必須先經(jīng)過滅菌，后接入種子。接種量一般般為20%。發(fā)酵周期一一般為194小時(shí)。發(fā)酵全程30-31℃℃分段培養(yǎng)，通通氣量為2.0v/v/M。當(dāng)接種后發(fā)發(fā)酵pH低于于6.4時(shí)開始通氨，培養(yǎng)20-40小小時(shí)，每4小時(shí)補(bǔ)一次，每次次10-15L，控氨水平在在45mg/100ml以上。根據(jù)發(fā)發(fā)酵液殘?zhí)侵抵笛a(bǔ)入總糖，，一般在100小時(shí)前殘?zhí)强刂?.0%-5.0%，100小時(shí)-150小時(shí)時(shí)控制3.5%-4.0%，150小時(shí)至放罐前6小時(shí)時(shí)控制在3.0%。在整個過程程中，需要不不斷通氣和攪拌，維持一定的的罐溫和罐壓，并隔一段時(shí)時(shí)間取樣進(jìn)行行生化分析和無菌試驗(yàn)，觀察代謝變化、抗生素產(chǎn)生情情況和有無雜菌污染染。2.2土霉素提取生生產(chǎn)流程及單單元操作2.2.1發(fā)發(fā)酵液的預(yù)預(yù)處理土霉素因能和和鈣、鎂等金屬離子，某些季銨鹽、堿等形成復(fù)合物物而沉淀，在發(fā)酵過程程中，這些復(fù)復(fù)合物聚集在在菌絲中，而而在液體中濃濃度不高，因因此，應(yīng)對發(fā)發(fā)酵液進(jìn)行酸化的預(yù)處理使之之釋放出來，，以保證沉淀的收率和質(zhì)量。通常采用草酸作為酸化劑，，其去鈣較完完全，析出的的草酸鈣還能能促進(jìn)蛋白質(zhì)質(zhì)的凝結(jié)，提提高濾液質(zhì)量量，草酸屬于于弱酸，比鹽鹽酸、硫酸等等對設(shè)備的腐腐蝕性小。但但其價(jià)格較貴貴，并促使差差向土霉素等等異構(gòu)物的產(chǎn)產(chǎn)生，因此在在草酸做酸化化劑時(shí)，溫度度必須在15℃以下，且盡量縮短短操作時(shí)間。。通常在考慮慮土霉素穩(wěn)定性和成品質(zhì)量及成本的前提下，pH控制在1.6-1.9。2.2.2發(fā)發(fā)酵液的純純化發(fā)酵液中同時(shí)存在著著許多有機(jī)和和無機(jī)的雜質(zhì)，為了進(jìn)一步步提高濾液質(zhì)質(zhì)量，為直接接沉淀創(chuàng)造有有利條件，可可加入黃血鹽進(jìn)而硫酸鋅協(xié)同作用除去去蛋白質(zhì)，同時(shí)除去鐵離子(黃血鹽和鐵鐵離子生成普普魯士藍(lán)沉淀淀)，并加入入硼砂，以提高濾液液質(zhì)量。2.2.3濾濾液脫色進(jìn)一步除去濾濾液中的色素和有機(jī)雜質(zhì)以提高濾液質(zhì)質(zhì)量，將濾液液通過122-2樹樹脂進(jìn)行脫色，該該樹脂在酸性性濾液中氫離離子不活波，，不能發(fā)生電電離及離子交交換作用，但但能生成氫鍵，其生成的氫氫鍵能吸附溶溶液中的帶正正電的鐵離子子、色素及其其他有機(jī)雜質(zhì)質(zhì)，故能使土土霉素濾液的的色澤和質(zhì)量量有所提高。。樹脂在氫氧氧化鈉溶液中中又氫型變成納型，失去氫鍵的的活性，能使使其吸附的色色素和雜質(zhì)解解離出來，再再經(jīng)酸作用仍仍能回復(fù)活性性，可重復(fù)使使用?，F(xiàn)多采采用板框式過過濾機(jī)。2.2.4沉沉淀結(jié)晶經(jīng)預(yù)處理過的的濾液加入堿化劑調(diào)pH至等電點(diǎn)，使之沉淀繼而從濾液中中分離。通常常使用氨水(含2-3%NaHSO3或Na2CO3及尿尿素)，既節(jié)約成本本，又能起到到抗氧化脫色色作用，效果果較好。條件件控制為pH4.5-4.6，28-30℃℃、結(jié)晶通常需需要2小時(shí)。目前通常采采用連續(xù)結(jié)晶法。經(jīng)旋風(fēng)分離離，離心送至至干燥2.2.5干干燥物料經(jīng)粉碎后后，通常采用用旋風(fēng)干燥機(jī)干燥，并經(jīng)除除塵可得到最最終產(chǎn)物。2.3土霉霉素生產(chǎn)總工工藝流程圖第三章：設(shè)備備選型第四章：相關(guān)關(guān)工藝的改進(jìn)進(jìn)在結(jié)晶工藝中中，為縮短結(jié)結(jié)晶時(shí)間，提提高結(jié)晶設(shè)備備的利用率，，通過研究結(jié)結(jié)晶過程中影影響晶型的各各種因素，改改進(jìn)了發(fā)酵液液預(yù)處理、結(jié)結(jié)晶工藝。結(jié)結(jié)果表明，在在控制發(fā)酵液酸酸化pH值1.95-2.05、黃黃血鹽鈉加量量0.3%、、黃血鹽鈉和和硫酸鋅配比比3：2、結(jié)結(jié)晶溫度等條條件，找到了一個個較為適宜的的發(fā)酵液預(yù)處處理和結(jié)晶工工藝，在結(jié)晶時(shí)間僅為為47min的情況下，可可明顯改善土土霉素晶型，，使晶體粒度度分布均勻，，產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)質(zhì)量得到進(jìn)一一步提高[1]。在酸化提取工工藝中，最佳酸化條件件為：pH值控制在在1.43左左右，黃血鹽鹽鈉的用量控控制在發(fā)酵液液體積的0.35%時(shí)時(shí)得到土霉素素效價(jià)最高，，為5102U/g[2]。目前，也有報(bào)報(bào)道稱通過復(fù)合誘變(經(jīng)經(jīng)饑餓培養(yǎng)、、52FU、、UV、咖啡啡因復(fù)合誘變變處理)的方方法得到新的的菌株，再用用含高磷酸鹽鹽的培養(yǎng)基定定向篩選,得得到高產(chǎn)突突變菌株遺傳傳特性穩(wěn)定，，代謝特性優(yōu)優(yōu)于出發(fā)菌株株，經(jīng)57m3發(fā)酵罐生生產(chǎn)驗(yàn)證,生生產(chǎn)穩(wěn)定,低效價(jià)罐罐批減少59.5%，在在磷酸鹽濃度度提高到0.04%～0.05%時(shí)時(shí)，統(tǒng)計(jì)一一年的正常罐罐批平均發(fā)酵酵效價(jià)比對照照菌株提高5.76%[3]在脫色吸附的的過程中，改變樹脂的高高徑比，可以以提高鏟平的的色澤[4]。第五章：參考考文獻(xiàn)[1].田彩彩霞,趙建建強(qiáng).土霉霉素結(jié)晶工藝藝改進(jìn)的研究究[J].中中國抗生素素雜志,2006,31(3):178-180[2].李永麗.土霉素酸酸化提取工藝藝的研究[J].內(nèi)蒙古石油化化工,2009(11):6-7.[3].邊艷艷青,李保保榮,石振振華,等.耐磷酸鹽鹽土霉素菌株株選育和發(fā)酵酵的研究[J].中國國抗生素雜志志,2003,28(8):456-458.[4].張玉玉鈞,劉晶晶,呂兵,等.土土霉素提煉工工藝的改進(jìn)[J].黑黑龍江醫(yī)藥,1995,8(1):18-19.謝謝觀賞9、靜夜四無鄰鄰，荒居舊業(yè)業(yè)貧。。12月-2212月-22Thursday,December29,202210、雨中黃葉葉樹，燈下下白頭人。。。11:14:2211:14:2211:1412/29/202211:14:22AM11、以我獨(dú)沈久久，愧君相見見頻。。12月-2211:14:2211:14Dec-2229-Dec-2212、故人江海別別，幾度隔山山川。。11:14:2211:14:2211:14Thursday,December29,202213、乍見翻疑疑夢，相悲悲各問年。。。12月-2212月-2211:14:2211:14:22December29,202214、他鄉(xiāng)生白白發(fā)，舊國國見青山。。。29十二二月202211:14:22上上午11:14:2212月-2215、比不了得得就不比，，得不到的的就不要。。。。十二月2211:14上午12月-2211:14December29,202216、行動出成成果，工作作出財(cái)富。。。2022/12/2911:14:2211:14:2229December202217、做前，能能夠環(huán)視四四周；做時(shí)時(shí)，你只能能或者最好好沿著以腳腳為起點(diǎn)的的射線向前前。。11:14:22上上午11:14上午11:14:2212月-229、沒有失敗敗，只有暫暫時(shí)停止成成功！。12月-2212月-22Thursday,December29,202210、很多事情情努力了未未必有結(jié)果果，但是不不努力卻什什么改變也也沒有。。。11:14:2211:14:2211:1412/29/202211:14:22AM11、成功就是日日復(fù)一日那一一點(diǎn)點(diǎn)小小努努力的積累。。。12月-2211:14:2211:14Dec-2229-Dec-2212、世間成事事，不求其其絕對圓滿滿，留一份份不足，可可得無限完完美。。11:14:2211:14:2211:14Thursday,December29,202213、不知香積積寺，數(shù)里里入云峰。。。12月-2212月-2211:14:2211:14:22December29,202214、意志堅(jiān)強(qiáng)的的人能把世界界放在手中像像泥塊一樣任任意揉捏。29十二