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關(guān)于細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答PPT第1頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三免疫應(yīng)答概念是指機(jī)體受抗原性異物刺激后,體內(nèi)免疫細(xì)胞發(fā)生一系列反應(yīng)以排除抗原性異物的生理過(guò)程。包括APC對(duì)抗原的加工、處理和呈遞,以及抗原特異性淋巴細(xì)胞識(shí)別抗原分子,發(fā)生活化、增生、分化或無(wú)能、凋亡,進(jìn)而表現(xiàn)出一定的生物學(xué)效應(yīng)的全過(guò)程第2頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三免疫應(yīng)答的重要生物學(xué)意義:及時(shí)清除體內(nèi)原性異物以保持內(nèi)環(huán)境的相對(duì)穩(wěn)定,但在某些環(huán)境下,免疫應(yīng)答也可對(duì)機(jī)體造成損傷,引起超敏反應(yīng)或其他免疫性疾病。第3頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三免疫應(yīng)答類(lèi)型根據(jù)免疫效應(yīng)機(jī)理分為:細(xì)胞免疫:特異性T細(xì)胞活化發(fā)揮免疫效應(yīng)體液免疫:B細(xì)胞活化產(chǎn)生特異性抗體發(fā)揮免疫效應(yīng)第4頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三免疫應(yīng)答階段感應(yīng)階段:又稱抗原識(shí)別階段淋巴細(xì)胞活化、增生、分化階段產(chǎn)生細(xì)胞免疫效應(yīng)過(guò)程第5頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三按對(duì)抗原按對(duì)抗原的應(yīng)答不同,T細(xì)胞分為
初始T細(xì)胞效應(yīng)性T細(xì)胞
Th、Tc、記憶性T細(xì)胞第6頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三第一節(jié)T細(xì)胞的抗原識(shí)別一、T細(xì)胞識(shí)別抗原的方式初始T細(xì)胞表面的TCR識(shí)別表達(dá)于與APC表面提呈的MHC分子結(jié)合成復(fù)合物的肽類(lèi)抗原,此過(guò)程又稱為T(mén)CR的雙識(shí)別。TCRαβT細(xì)胞是參與細(xì)胞免疫應(yīng)答的主要細(xì)胞群,TCRαβ鏈的可變區(qū)結(jié)構(gòu)負(fù)責(zé)特異性識(shí)別抗原肽-MHC復(fù)合物。第7頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三CDR1和CDR2結(jié)構(gòu)區(qū)識(shí)別并結(jié)合MHC分子的非多態(tài)性區(qū)和抗原肽的兩端CDR3結(jié)構(gòu)域識(shí)別并結(jié)合位移抗原肽中央的T細(xì)胞表位第8頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三TCR識(shí)別抗原肽的MHC限制性T細(xì)胞只能特異性識(shí)別表達(dá)于APC表面并與特定的抗原肽-MHC分子結(jié)合成復(fù)合物第9頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三三免疫應(yīng)答發(fā)生的部位外周免疫器官(主要是淋巴結(jié)和脾)是產(chǎn)生免疫應(yīng)答的場(chǎng)所。第10頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三ATP向T細(xì)胞呈遞抗原的過(guò)程抗原根據(jù)來(lái)源可分為兩類(lèi)一類(lèi)是通過(guò)吞噬或吞飲等作用被抗原呈遞細(xì)胞從細(xì)胞基質(zhì)外攝入的蛋白質(zhì)抗原,如細(xì)菌等,稱為外源性抗原。另一類(lèi)是在細(xì)胞內(nèi)合成的抗原,如受病毒感染的細(xì)胞合成的病毒抗原等,稱為內(nèi)源性抗原。第11頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三T細(xì)胞對(duì)APC-MHC-II分子提呈抗原的識(shí)別經(jīng)吞噬或吞飲作用將抗原攝入胞質(zhì)形成吞噬體并與溶酶體融合,降解成10-30個(gè)氨基酸殘基的小太片段,與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的MHC-II類(lèi)分子結(jié)合成復(fù)合物,提城給CD4+T細(xì)胞。第12頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三第13頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三T細(xì)胞對(duì)APC-MHC-I分子提呈抗原的識(shí)別存在于胞漿中的內(nèi)源性抗原首先被宿主APC內(nèi)蛋白酶類(lèi)降解成小肽片段,在與MHC-I類(lèi)分子形成復(fù)合物,提呈給CD8+T細(xì)胞第14頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三第15頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三第二節(jié)T細(xì)胞的活化即感應(yīng)階段一雙信號(hào)識(shí)別在免疫應(yīng)答的反應(yīng)階段,T細(xì)胞活化取決于表面TCR-CD3復(fù)合受體分子對(duì)APC表面抗原肽-MHC-II類(lèi)/I類(lèi)分子特異性信號(hào)識(shí)別,同時(shí)還取決于協(xié)同刺激分子和協(xié)同刺激分子受體之間的相互做用。第16頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三細(xì)胞的第一激活信號(hào):TCR與抗原肽-MHC分子復(fù)合物的特異性結(jié)合,即抗原的特異性識(shí)別信號(hào)。另外,在T細(xì)胞表面表達(dá)的CD4和CD8分子做共用受體,可分別與APC細(xì)胞表面的MHC-II或MHC-I類(lèi)分子結(jié)合,從而增強(qiáng)T細(xì)胞與APC見(jiàn)得粘附做用,并參與第一激活信號(hào)的啟動(dòng)和轉(zhuǎn)導(dǎo)。第17頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三細(xì)胞的第二激活信號(hào):又稱協(xié)同刺激信號(hào),由表達(dá)于APC的共刺激分子與T細(xì)胞上粘附分子的相應(yīng)受體結(jié)合而介導(dǎo),其中,協(xié)同分子中最重要的是T細(xì)胞表面CD28分子與APC表面相應(yīng)配體CD80、CD86的結(jié)合,可增強(qiáng)細(xì)胞因子基因的表達(dá),穩(wěn)定IL-2mRNA,促進(jìn)T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子。第18頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三第19頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三第20頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三第21頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三粘附分子在T細(xì)胞活化中的輔助作用1維持抗原特異T細(xì)胞與APC的結(jié)合時(shí)間,有益于T細(xì)胞活化、增值、分化成效應(yīng)T細(xì)胞2傳送活化信號(hào)給T細(xì)胞,進(jìn)一步刺激T細(xì)胞克隆增值,活化的APC表達(dá)B7分子增加3增強(qiáng)bcl-xL基因的表達(dá),保護(hù)T細(xì)胞免于凋亡若TCR特異性識(shí)別并結(jié)合抗原肽的過(guò)程中缺乏協(xié)同刺激信號(hào),則T細(xì)胞被誘導(dǎo)呈不應(yīng)答狀態(tài),或?qū)е驴乖禺愋訲細(xì)胞凋亡。第22頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三二T細(xì)胞活化信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)T細(xì)胞表面的TCR與CD3結(jié)合為復(fù)合體。TCR屬跨膜蛋白,其胞外部分可特異性結(jié)合抗原肽,但胞內(nèi)短小,CD3是重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,可將胞外刺激信號(hào)傳至胞內(nèi),進(jìn)而使轉(zhuǎn)錄因子活化,轉(zhuǎn)位到核內(nèi),活化相關(guān)基因。T細(xì)胞活化信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)的過(guò)程及機(jī)制非常復(fù)雜。第23頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三受體交聯(lián)激活PTKITAM磷酸化PLC-γ活化
激活轉(zhuǎn)錄因子NF-AT、NF-KB、AP-1、Oct-1
轉(zhuǎn)錄因子與相關(guān)基因的調(diào)控區(qū)結(jié)合,通過(guò)增強(qiáng)啟動(dòng)子活性而促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄
基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)各種細(xì)胞因子及膜分子第24頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三1受體交聯(lián):TCR識(shí)別APC表面抗原肽-MHC分子復(fù)合物并發(fā)生交聯(lián),這是細(xì)胞活化早期的變化。TCR的位置及構(gòu)型發(fā)生改變。效應(yīng):其一,可使細(xì)胞表面離子通道開(kāi)放,離子由胞外進(jìn)入胞內(nèi),引起胞內(nèi)變化;其二構(gòu)型發(fā)生改變并聚集TCR可使其胞內(nèi)部分相互接觸,從而活化胞內(nèi)信號(hào)蛋白和酶。第25頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三2蛋白酪氨酸激酶(PTK)
專(zhuān)一地催化酪氨酸殘基磷酸化的一類(lèi)激酶。主要作用的區(qū)域?yàn)樾盘?hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的起始和上游階段,分受體型(跨膜型)和非受體型(胞內(nèi)型)兩大類(lèi)。第26頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三3T細(xì)胞活化的主要轉(zhuǎn)錄因子
①NF-AT即T細(xì)胞活化的核因子(nuclearfactorofactivatedTcells,NF-AT),原指專(zhuān)門(mén)參與T細(xì)胞的活化。細(xì)胞質(zhì)中以磷酸化的非活性形式(NF-ATp)存在。在鈣調(diào)磷酸酶的作用下,經(jīng)脫磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)镹F-AT,進(jìn)入細(xì)胞核②
NF-κB即nuclearfactor-κB,最早發(fā)現(xiàn)其與B細(xì)胞Igκ鏈的合成有關(guān)而得名。其在胞質(zhì)中與抑制因子I-κB結(jié)合成復(fù)合物的形式存在。在PKC的作用下發(fā)生磷酸化而激活,繼而轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核③AP-1:即蛋白活化因子1(activationofprotein1,AP-1),由存在于核內(nèi)的兩個(gè)原癌基因產(chǎn)物Jun和Fos或兩個(gè)Jun組成。它的激活由MAP激酶進(jìn)入核內(nèi)進(jìn)行第27頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三第28頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三第三節(jié)效應(yīng)T細(xì)胞的應(yīng)答一輔助性T細(xì)胞(Th)效應(yīng)識(shí)別MHC-II類(lèi)抗原,多為CD4+Th細(xì)胞,能經(jīng)活化巨噬細(xì)胞而誘發(fā)炎癥,在清除細(xì)胞內(nèi)病原感染中起重要作用。包括Tc1、Tc2二細(xì)胞毒性T細(xì)胞(Tc)效應(yīng)識(shí)別MHC-I類(lèi)抗原CD8+T細(xì)胞,CD8+CTL能分泌細(xì)胞毒素殺傷表達(dá)抗原的靶細(xì)胞第29頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三CD4+Th1細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫效應(yīng)主要免疫效應(yīng)功能活化巨噬細(xì)胞更有效地破壞細(xì)胞內(nèi)寄生微生物,介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)。通過(guò)誘導(dǎo)活化B細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)理性抗體,通過(guò)調(diào)理作用殺傷靶細(xì)胞,如腫瘤細(xì)胞等。第30頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三(一)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞活化—介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)
1.巨噬細(xì)胞活化的兩個(gè)信號(hào)
1)CD4+Th1細(xì)胞分泌的巨噬細(xì)胞活化因子
IFN-γ對(duì)巨噬細(xì)胞的作用。
2)CD4+Th1細(xì)胞表面的CD40L與巨噬細(xì)胞表面的CD40分子結(jié)合。
第31頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三2.Th1細(xì)胞募集巨噬細(xì)胞到感染部位1)分泌IL-3和GM-CSF:刺激骨髓內(nèi)新單核細(xì)胞的產(chǎn)生。
2)分泌TNF-和TNF-:擴(kuò)張血管和改變血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子(如ICAM-1)的表達(dá),
分泌MCP-1吸引聚集巨噬細(xì)胞。第32頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三Tc1的生物學(xué)活性第33頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三(二)輔助CTL活化增殖
CD8+T細(xì)胞的活化和增殖需要CD4+T細(xì)胞分泌的IL-2的刺激,沒(méi)有IL-2的作用,CD8+CTL的克隆擴(kuò)增是不可能的,IL-2并可提高CD8+CTL的殺傷活性。此外,前體CD8+CTL的分化尚需要Th2細(xì)胞分泌的IL-6,才能分化為效應(yīng)CD8+CTL。這就是Th細(xì)胞的輔助作用。
第34頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三(三)輔助B細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)理抗體CD4+Th1細(xì)胞通過(guò)分泌IFN-γ和IL-2,可輔助B細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)理抗體,此類(lèi)抗體一般為IgG1和IgG3亞類(lèi)。該抗體同帶有相應(yīng)抗原的靶細(xì)胞結(jié)合成免疫復(fù)合物,再通過(guò)與表達(dá)CR或FcγR的吞噬細(xì)胞和NK細(xì)胞結(jié)合,促進(jìn)對(duì)靶抗原的破壞、清除。第35頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三Th2細(xì)胞生物學(xué)活性Th2細(xì)胞分泌IL-2、IL-5活化B細(xì)胞,而表面表達(dá)CD40L結(jié)合B細(xì)胞的CD40,促進(jìn)B細(xì)胞增殖。輔助體液免疫應(yīng)答、參與超敏反應(yīng)性炎癥第36頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三第37頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三
二、CTL介導(dǎo)的特異性免疫效應(yīng)
殺傷表達(dá)同MHCI類(lèi)分子結(jié)合的特異性抗原的靶細(xì)胞。(一)特異性細(xì)胞毒效應(yīng)靶細(xì)胞特點(diǎn)
(1)病原體在感染細(xì)胞內(nèi)增殖;
1)不被所感染的細(xì)胞破壞;
2)不能接觸細(xì)胞外的抗體。
(2)MHCI類(lèi)分子表達(dá)下降。靶細(xì)胞:胞內(nèi)寄生的病原體(主要為病毒)的感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞等。第38頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三1.CTL對(duì)靶細(xì)胞的殺傷特點(diǎn)CD8+CTL特異識(shí)別靶細(xì)胞表面的MHC-I分子和結(jié)和在MHC-I分子抗原溝槽上的特異性抗原肽。如果靶細(xì)胞上的MHC-I分子丟失或變異,CD8+CTL細(xì)胞則不識(shí)別和殺傷靶細(xì)胞。
第39頁(yè),講稿共45頁(yè),2023年5月2日,星期三2.CTL對(duì)靶細(xì)胞的殺傷過(guò)程(1)識(shí)別(2)致死性攻擊①穿孔素依賴性機(jī)制
——破壞細(xì)胞膜。
1)CD8+CTL特異識(shí)別MHCI-肽復(fù)合物(靶細(xì)胞表面)釋放活性溶解顆粒毒性蛋白質(zhì)(穿孔素)形成膜孔道細(xì)胞死亡。
2)顆粒酶(顆粒酶B)進(jìn)入靶細(xì)胞(通過(guò)膜孔道)
胱門(mén)蛋白酶(caspases,CPP-32)
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