新農(nóng)藥研發(fā)的進(jìn)展與趨勢(shì)

張立新，英國(guó)利茲大學(xué)博士畢業(yè)，中化集團(tuán)高級(jí)專(zhuān)家，現(xiàn)任沈陽(yáng)化工研究院有限公司副總工程師。長(zhǎng)期從事有機(jī)和新藥合成，橫跨新農(nóng)藥研發(fā)和新醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域，具有豐富的主持研發(fā)設(shè)計(jì)和項(xiàng)目管理經(jīng)驗(yàn)。他主持發(fā)明了烯肟菌酯(SYP-Z071)、啶菌噁唑(SYP-Z048)和烯肟菌胺(SYP-1620)，akt激酶抑制劑抗腫瘤候選藥物ALM301。新農(nóng)藥研發(fā)的進(jìn)展與趨勢(shì)沈陽(yáng)化工研究院有限公司2013.03.06張立新新藥研發(fā)現(xiàn)狀新藥研發(fā)的變化趨勢(shì)新藥研發(fā)方法的變遷主要內(nèi)容農(nóng)藥研發(fā)的意義和必要性農(nóng)業(yè)企業(yè)人口需要小而分散缺少獨(dú)特之處農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)的市場(chǎng)狀況世界農(nóng)業(yè)用化學(xué)農(nóng)藥銷(xiāo)售額抗性、對(duì)非靶標(biāo)生物的危害,使得具有全新結(jié)構(gòu)或全新作用機(jī)制的農(nóng)藥品種成為了各大公司研究的重點(diǎn)創(chuàng)制一個(gè)新農(nóng)藥的研究費(fèi)用大約為8500萬(wàn)美元，占研究開(kāi)發(fā)總費(fèi)用(2.56億美元）的三分之一。新農(nóng)藥創(chuàng)制研究與開(kāi)發(fā)費(fèi)用1995 2000 2005研發(fā)階段開(kāi)發(fā)階段登記階段農(nóng)化企業(yè)研發(fā)支出11年總計(jì)23.28億美元12年總計(jì)29.43億美元研發(fā)周期-氟蟲(chóng)酰胺的發(fā)現(xiàn)1989199319982007除草活性報(bào)道發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)發(fā)現(xiàn)氟蟲(chóng)酰胺上市1998~2013年獲得ISO通用名的數(shù)量及變化趨勢(shì)

受到農(nóng)藥的抗性、環(huán)保要求提高以及原料成本上漲的影響，最近十余年投入市場(chǎng)的新農(nóng)藥品種數(shù)量的總趨勢(shì)是減少的。農(nóng)藥品種上市的數(shù)量及變化趨勢(shì)1980/19891990/19992000/20092010/2012在研年均數(shù)量12.312.710.37.35.61997~2012年世界農(nóng)藥各大公司正在開(kāi)發(fā)及已經(jīng)商品化的品種數(shù)量已商品化正在開(kāi)發(fā)創(chuàng)新品種的分布情況全新結(jié)構(gòu)創(chuàng)新結(jié)合ME-TOO公司之間的快速跟蹤普遍現(xiàn)象大公司具有資源市場(chǎng)開(kāi)發(fā)推廣優(yōu)勢(shì)一些中小公司以全新結(jié)構(gòu)為主后期市場(chǎng)推廣與大公司合作研發(fā)模式中國(guó)新農(nóng)藥創(chuàng)制現(xiàn)期形勢(shì)國(guó)內(nèi)農(nóng)藥創(chuàng)新發(fā)展迅速，新藥創(chuàng)制有了長(zhǎng)足的發(fā)展（十幾年來(lái)已有三十多新藥品種），但與國(guó)外公司相比差距很大（尚無(wú)年銷(xiāo)售過(guò)億元人民幣或進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)的新藥）經(jīng)驗(yàn)不足（包括選題，研發(fā)流程，階段評(píng)估）部分創(chuàng)制新藥起點(diǎn)低，技術(shù)含量低缺乏有創(chuàng)新經(jīng)驗(yàn)的技術(shù)帶頭人回顧歷史三唑類(lèi)殺菌劑三唑酮(34)27.63億美元(2011)1973磺酰脲類(lèi)除草劑氯磺隆(39)23.74億美元(2011)19821991新煙堿類(lèi)吡蟲(chóng)啉(11)29.34億美元(2011)甲氧基丙烯酸酯類(lèi)嘧菌酯(19)31.71億美元(2011)商品化時(shí)間1996魚(yú)尼丁類(lèi)氟蟲(chóng)酰胺(5)8.25億美元(2011時(shí)只有兩個(gè)品種開(kāi)始銷(xiāo)售)2007？農(nóng)藥的施用劑量已經(jīng)從60年代的平均1Kg/ha降低到當(dāng)前的平均10g/haTriflumezopyrimOxathiapiprolinFluxapyroxade2013全新結(jié)構(gòu)革命性的更新?lián)Q代日本公司的作用農(nóng)藥創(chuàng)新與醫(yī)藥研發(fā)的技術(shù)交叉合成/測(cè)試技術(shù)互相借鑒共用設(shè)計(jì)/合成/測(cè)試/分析循環(huán)（DSTAcycle）從利平斯基規(guī)則(bioavailability)到農(nóng)化五規(guī)則多晶型研究長(zhǎng)殘效期高性價(jià)比農(nóng)藥創(chuàng)新與醫(yī)藥研發(fā)抗性成本新MOA安全性技術(shù)指標(biāo)要求的變化毒性安全/選擇性區(qū)間活性活性提高，用量減小有機(jī)合成技術(shù)進(jìn)步平行合成/自動(dòng)合成/自動(dòng)純化雜環(huán)合成/還原氨化/酰胺化/格氏試劑/醚化催化反應(yīng)金屬催化/有機(jī)小分子催化碳碳交叉偶聯(lián)反應(yīng)-Suzuki/Heck/Negishi/Stille手性合成成本合成（生產(chǎn)）技術(shù)的變化傳統(tǒng)上是Chemistryfirst分子結(jié)構(gòu)變得復(fù)雜多變基于結(jié)構(gòu)基于片段檢測(cè)方法的進(jìn)步，從植物本身到分子水平儀器工具的快速發(fā)展NMR/UPLC/MSIdea的來(lái)源成了瓶頸研發(fā)技術(shù)（手段）的變化分子量活性規(guī)模化/機(jī)械化/自動(dòng)化要求更方便專(zhuān)業(yè)化的劑型多重功能劑型技術(shù)（手段）的變化登記要求的變化生物技術(shù)轉(zhuǎn)基因作物生物農(nóng)藥公眾的偏好特點(diǎn)，接近收獲期使用缺點(diǎn)，防止譜窄與化學(xué)防治共存，互相補(bǔ)充生物技術(shù)（手段）的發(fā)展變化新藥創(chuàng)新的研究方法藥物和受體氫鍵供體氫鍵受體芳環(huán)（疏水基團(tuán)）正負(fù)離子基團(tuán)，藥物和受體的結(jié)合方式：氫鍵，離子鍵，Pi疊加等計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)在研發(fā)伊始和研發(fā)過(guò)程中使用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)可以起到指導(dǎo)作用包括基于配體（靶標(biāo)未知）和基于結(jié)構(gòu)（靶標(biāo)已知）藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)軟件舉例：FieldAlign/StereLigandScoutDiscoveryStudioSchrodingerMOE藥效團(tuán)理論很多藥物（特別是農(nóng)藥）靶標(biāo)（受體或酶）的三維結(jié)構(gòu)尚不清楚但可以通過(guò)分析化合物分子的三維特征了解藥物與受體的作用點(diǎn)與方式藥效團(tuán)

（Pharmacophore）是分子中的一組能夠識(shí)別受體，并能形成分子生物活性的結(jié)構(gòu)特征包括氫鍵供體，氫鍵受體、（部分）正負(fù)離子基團(tuán)，芳環(huán)中心，疏水基團(tuán)和親水基團(tuán)等，在CADD中以不同顏色的區(qū)域來(lái)描述藥效團(tuán)理論在藥物設(shè)計(jì)的應(yīng)用藥效團(tuán)的確定基于受體的結(jié)構(gòu)信息，分析受體與藥物分子間的相互作用以推斷藥效團(tuán)結(jié)構(gòu)；在受體結(jié)構(gòu)未知或作用機(jī)制尚不明確時(shí)，對(duì)（一系列）化合物通過(guò)構(gòu)象分析、分子疊合等方法進(jìn)行歸納得到對(duì)化合物活性起關(guān)鍵作用的基團(tuán)信息藥效團(tuán)可以用來(lái)判斷一個(gè)分子是否具有某一類(lèi)的藥效特征保留藥效團(tuán)結(jié)構(gòu)對(duì)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的分子進(jìn)行簡(jiǎn)化有可能依然保持生物活性。用藥效團(tuán)模型對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行虛擬篩選，得到的Hits化合物進(jìn)行活性試驗(yàn)篩選來(lái)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物是當(dāng)前CADD的重要應(yīng)用之一化合物數(shù)據(jù)庫(kù)分子對(duì)接基于結(jié)構(gòu)藥效團(tuán)模型模擬搜尋基于配體生物測(cè)試進(jìn)一步篩選研究CADD虛擬篩選基于配體的藥物設(shè)計(jì)—骨架躍遷如有可能首先判斷具有活性的化合物結(jié)合構(gòu)象在保持結(jié)合構(gòu)象基團(tuán)的前提下，其中心部分用新的骨架進(jìn)行替換通過(guò)骨架躍遷可以改善化合物的理化性質(zhì)通過(guò)骨架躍遷可以有效避開(kāi)現(xiàn)有專(zhuān)利骨架躍遷如何區(qū)分化合物為不同骨架可以簡(jiǎn)便的定義為采用不同的合成路線合成的化合物稱之為不同骨架化合物CADD:Recore/MOE/Schrodinger/DS羅非昔布Rofecoxib（默克） 伐地昔布Valdecoxib（輝瑞）骨架躍遷骨架躍遷既可以通過(guò)合理設(shè)計(jì)也可以借助CADD確定要替換的部位對(duì)化合物庫(kù)進(jìn)行篩選給出結(jié)果SYP-Z048基于片段的藥物設(shè)計(jì)（FBDD）基于片段藥物設(shè)計(jì)原理:篩選為數(shù)不多的小分子量“片段”以期尋找出不需較高活性的片段融合，成長(zhǎng)或連接這些有活性的片段成為高活性的先導(dǎo)化合物已成為新一代制藥行業(yè)發(fā)現(xiàn)新穎先導(dǎo)化合物的有力技術(shù)尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)在農(nóng)藥創(chuàng)制中的應(yīng)用小分子‘片段’一般只有比較低的活性，如何設(shè)計(jì)試驗(yàn)和選取靶點(diǎn)是關(guān)鍵什么是“片段”定義會(huì)有所不同但總的來(lái)說(shuō):三規(guī)則：分子量MWt≤300,油水分配系數(shù)clogP≤3,氫鍵供體HBD≤3與HTS高通量篩選（Lipinski五規(guī)則）相比獲得有活性片段的幾率大大增加

HTS

FBLD理論上成藥區(qū)間（MW<500)1060

分子HTS化合物庫(kù)108

分子理論上片段區(qū)間（MW<160)107

分子片段化合物庫(kù)103

分子1052分之一 104分之一類(lèi)藥性-利平斯基五規(guī)則總結(jié)大量藥物分子得出的經(jīng)驗(yàn)規(guī)則利平斯基五規(guī)則：

分子量<500LogP<5<5個(gè)氫鍵供體(NH與OH的總和)<10個(gè)氫鍵受體(N與O的總和)

Veber加了另外一條規(guī)則：<10個(gè)自由旋轉(zhuǎn)的鍵不符合規(guī)則會(huì)造成吸收不好和生物利用度低(針對(duì)口服藥物)類(lèi)農(nóng)藥性-農(nóng)化五規(guī)則分子的物理性質(zhì)影響了化合物的滲透性和傳導(dǎo)能力，也影響其殘留和代謝農(nóng)藥所需要的理化性質(zhì)因作用對(duì)象和使用方式(例如土壤處理或葉面噴施）和病害的位置的不同而有不一樣的要求未滿足所需的理化性質(zhì)會(huì)影響開(kāi)發(fā)的新藥從實(shí)驗(yàn)室向田間的轉(zhuǎn)化有目的改變結(jié)構(gòu)可以得到具有優(yōu)良物理性質(zhì)的化合物影響物理性質(zhì)的因素包括分子量，親酯性，氫鍵供體數(shù)量，氫鍵受體數(shù)量，自由旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)量。

農(nóng)藥對(duì)化合物理化性質(zhì)的要求與醫(yī)藥的不同平均分子量較小較少的氫鍵供體多樣化類(lèi)農(nóng)藥性-農(nóng)化五規(guī)則C.Tice,Pest.Sci.2000醫(yī)藥芽后除草劑殺蟲(chóng)劑分子量<500150-500150-500mlogP<4.15<3.50to5.0alogP-<5.00to6.5氫鍵供體<5<3<2氫鍵受體<10>2to<12>1to<8可旋轉(zhuǎn)單鍵-<12<12

同類(lèi)化合物即使具有相同的藥效，由于化合物理化性質(zhì)特別是親脂性的不同，其影響會(huì)導(dǎo)致在動(dòng)植物體吸收分布傳導(dǎo)的不同，從而可以用不同的使用方式作用在不同的病蟲(chóng)害對(duì)象植物體內(nèi)傳導(dǎo)/向上/向下土壤中吸收葉面吸收靶標(biāo)對(duì)象的吸收蓄積非靶標(biāo)對(duì)象的吸收蓄積環(huán)境代謝和降解例： 苯氧菌胺 LogP2.9 葉面吸收很好 醚菌酯 LogP4.1 葉面吸收少 肟菌酯 LogP4.6 葉面吸收很少親脂性（LogP）在農(nóng)藥上的影響實(shí)驗(yàn)室設(shè)備常規(guī)實(shí)驗(yàn)室設(shè)備外，下列儀器可提高合成效率UPLC/MS超高壓色質(zhì)聯(lián)用分析系統(tǒng)自動(dòng)柱色譜分離系統(tǒng)微波反應(yīng)器色質(zhì)聯(lián)用制備色譜數(shù)據(jù)庫(kù)小結(jié)謝謝觀看/歡迎下載BYFAITHIMEANAVISIONOFGOODONECHERISHESANDTHEENTHUSIASMTHATPUSHESONETOSEEKITSFULFILLMENTREGARDLESSOFOBSTACLES.BYFAITHIBYFAITH最易遭老板“炒”的15種員工廣東韋邦集團(tuán)李雙華有人在工作中出了問(wèn)題，于是首先想到的是換一家企業(yè)去工作，考慮的只是換一個(gè)環(huán)境而已，根本沒(méi)有反思自身的問(wèn)題?？墒?，換了工作環(huán)境問(wèn)題卻依然存在?。±习咫m然換了，但他們考慮“炒魷魚(yú)”的因素是一致的。那么，老板眼中什么樣的人會(huì)被炒掉呢？這類(lèi)對(duì)象一般是剛剛參加工作不久的職場(chǎng)新鮮人，對(duì)突發(fā)事件往往措手不及，結(jié)果行動(dòng)常過(guò)分急躁，更甚者每次遇事每次如此，給老板留下不可調(diào)教的印象。01：不夠穩(wěn)重沉著喜歡夸夸其談，一旦需要實(shí)際操作時(shí)，往往發(fā)生許多困難，卻又找不出原因何在。02：理論與實(shí)際不能配合不能具體地評(píng)斷工作價(jià)值，往往分不清工作的目的是什么，是為了賺錢(qián)？還是為了立名？或是為了樂(lè)趣。給老板一種整個(gè)人渾渾噩噩的感覺(jué)。03：不夠成熟一旦出現(xiàn)失誤就無(wú)法釋?xiě)?，更無(wú)法從中領(lǐng)悟出正確的方法。04：對(duì)所犯的錯(cuò)誤耿耿于懷只看重眼前區(qū)區(qū)小事，無(wú)法透過(guò)現(xiàn)象去把握實(shí)質(zhì)，沒(méi)有主次之分，往往怡誤很多機(jī)會(huì)。05：斤斤計(jì)較，分不清主次自信有很好的工作能力，但稍微涉及工作以外的其他方面，就極度缺乏自信心。06：過(guò)高評(píng)估自己的能力對(duì)工作匆忙做出決定，但朝令夕改，例如今天要求執(zhí)行A計(jì)劃，明天卻又把B計(jì)劃列為優(yōu)先。07：考慮問(wèn)題不夠嚴(yán)謹(jǐn)、全面總是自己獨(dú)立執(zhí)行，不能與同事、領(lǐng)導(dǎo)融洽相處。08：與周?chē)h(huán)境不能相融需要獨(dú)自處理的事情，常常猶豫不決，不能當(dāng)機(jī)立斷而影響工作效率。09：遇事猶豫不決讓你定時(shí)完成的工作，總是找借口拖后，不能按時(shí)保質(zhì)完成，而且?guī)状沃罂偛灰?jiàn)改進(jìn)。10：辦事拖沓不守時(shí)自認(rèn)為在某一方面有別人無(wú)法比擬的特長(zhǎng)，便對(duì)其他任何人視而不見(jiàn)，一副“除我之外誰(shuí)也不行”的態(tài)度。11：恃才傲物無(wú)論在什么人面前，都有一種自我貶低的傾向，做起事來(lái)畏畏縮縮，在領(lǐng)導(dǎo)面前更是覺(jué)得自己相形見(jiàn)絀。12：過(guò)分謙虛自認(rèn)卑微工作中總是重復(fù)同一種方式，缺乏自我獨(dú)立創(chuàng)造的能力，不能出新。13：缺乏創(chuàng)