遺傳因素對藥物作用的影響

第三節(jié)

遺傳因素對藥物作用的影響

一、遺傳因素對藥代動(dòng)力學(xué)的影響影響藥代動(dòng)力學(xué)的因素是多方面的，但遺傳因素起決定性作用。研究說明藥物代謝多肽性涉及藥物代謝酶的遺傳變異。

許多藥物代謝酶具有遺傳性變異〔表9-1〕，其中大多數(shù)表現(xiàn)為遺傳藥理學(xué)多態(tài)性。遺傳藥理學(xué)多態(tài)性是一種單基因性狀，由同一正常人群中的同一基因位點(diǎn)上具有多個(gè)等位基因引起，并由此導(dǎo)致藥物和機(jī)體的相互反應(yīng)出現(xiàn)多種表型。這多個(gè)等位基因中的任何一對等位基因決定的表型的發(fā)生頻率應(yīng)在1%以上。如果發(fā)生率低于1%，那么稱為罕見性狀，由自發(fā)性突變引起。表9-1遺傳性藥物代謝酶變異

丁酰膽堿酯酶（BChE）乙醛脫氫酶（ALDH）血清脫羧酶和芳香酯酶二氫吡啶脫氫酶異喹胍-司巴丁氧化酶（CYP2D6）N-乙?；D(zhuǎn)移酶（NAT）美芬妥英羥化酶（CYP2C19）UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UDPGT）多巴胺β羥化酶（DH）硫羥甲基轉(zhuǎn)移酶過氧化氫酶兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）超氧化物歧化酶（SOD）硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶單胺氧化酶（MAO）酚磺?；D(zhuǎn)移酶（PST）乙醇脫氫酶（ADH）谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（GST）藥物代謝分為慢代謝和快代謝表型。研究指出藥物代謝類型在藥物治療中非常重要。弱代謝者易出現(xiàn)副作用，強(qiáng)代謝者對標(biāo)準(zhǔn)劑量由于它很有效地代謝有活性的藥物而不產(chǎn)生副作用。但有時(shí)藥物的效應(yīng)不是由于藥物本身引起的，而是由于其活性代謝物所產(chǎn)生的，在強(qiáng)代謝者就容易出現(xiàn)不良反應(yīng)，如英卡因的致心律失常作用。強(qiáng)代謝者容易引起藥物相互作用，有很多藥物可作為底物，例如細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)對異喹胍和金雀花堿氧化代謝的遺傳多態(tài)性即可證明這一點(diǎn)。因遺傳變異所引起的藥代動(dòng)力學(xué)和臨床的表現(xiàn)見表9－2。

表9-2弱代謝者和強(qiáng)代謝者藥物代謝的多態(tài)性的藥代動(dòng)力學(xué)和臨床的表現(xiàn)

類型動(dòng)力學(xué)結(jié)果臨床表現(xiàn)舉例弱代謝者1.降低首過效應(yīng)，增加口服生物利用度和提高血漿水平加強(qiáng)藥物的反應(yīng)與毒性異喹胍苯乙雙胍2.降低清除率，延長半衰期，藥物在體內(nèi)蓄積延長藥物效應(yīng)及毒性時(shí)間，增強(qiáng)藥物反應(yīng)及毒性哌克昔林硫利達(dá)嗪異煙肼磺胺吡啶接上表3.改變代謝途徑可能生成有活性或毒性的代謝物非那西汀4.不能產(chǎn)生活性代謝物某些前體藥物的有效代謝產(chǎn)物生成減少或缺乏，致使治療失敗英卡因強(qiáng)代謝者多種底物和抑制劑，在酶的活性部位競爭藥物相互作用英卡因〔一〕異喹胍(DB)氧化多態(tài)性異喹胍是腎上腺素阻斷藥，曾用于治療抗高血壓，由于其抗高血壓作用的劑量差別很大，今已不用。但其代謝多態(tài)性很重要。DB有一部分在體內(nèi)被代謝，其代謝方式主要是４位羥化，少量的５位、６位、７位和８位羥化。從尿中排出大量未經(jīng)改變的藥物，同時(shí)伴有4-羥異喹胍(4-OH-DB)和少量的其它四個(gè)異喹胍。今用代謝比值來表示其代謝情況：強(qiáng)代謝者〔Extensivemetabolizer,EM〕代謝比值為0.69～1.5，弱代謝者〔Poormetabolizer,PM〕代謝比值為20?？捎么x比值來區(qū)別遺傳表型。

異喹胍代謝率比值=4-羥異喹胍異喹胍4'-羥化代謝由CYP2D6催化。弱代謝者不能對異喹胍進(jìn)行4'-羥化代謝，為常染色體隱性遺傳，由一個(gè)單基因位點(diǎn)上的兩個(gè)等位基因控制，其基因是隱性等位基因的純合子〔pp〕。強(qiáng)代謝者是顯性等位基因的純合子〔EE〕或雜合子〔Ep〕。PM的羥化能力低下或缺如是因?yàn)槠涓蝺?nèi)缺乏CYP2D6。弱代謝者〔PM〕缺乏CYP2D6的分子基礎(chǔ)是CYP2D6基因位點(diǎn)上的等位基因發(fā)生四種形式的突變，即2D6-A、2D6-B、2D6-C和2D6-D。這些突變基因使正常基因2D6-wt的活性消失，因此決定其為為PM表型。在很多人種中觀察了異喹胍4-羥化酶的種族變異。弱代謝者：埃及人為1.5%，加拿大人為12%，尼日利亞人為15%，瑞典人為5.4%，英國人為9%，日本人為0%。中國各民族中藏族為1.52%，維吾爾族為0.63%，蒙古族為0.81%，侗族為0.8%，苗族為0%。異喹胍弱代謝者對很多其它藥物也是弱代謝者。這些藥物有β受體阻斷藥，抗心律失常藥等。與異喹胍-金雀花堿多態(tài)性相關(guān)的藥物弱代謝者用藥后產(chǎn)生的結(jié)果如下：１.降低首過效應(yīng)，增加口服生物利用度，增加血漿濃度，降低代謝清除率。２.前體藥物蓄積，不能產(chǎn)生活性代謝物：英卡因〔O-去甲英卡因〕；心律平〔5-羥心律平〕；可待因〔嗎啡〕。３.活性代謝物的蓄積：丙咪嗪〔去甲丙咪嗪〕。４.前體和活性代謝物均蓄積：阿米替林〔去甲替林〕。表9-3經(jīng)CYP2D6代謝的藥物

類別類別β受體阻斷藥阿普洛爾、丁呋洛爾、美托洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾、布尼洛爾β、α受體阻斷藥卡維地洛抗心律失常藥奎尼丁、恩卡尼、司巴丁、氟卡尼、普羅帕酮、降壓藥安搏律定、美西律抗心絞痛藥異喹胍、胍生、吲哚拉明接上表鎮(zhèn)痛藥曲馬朵5-HT拮抗藥托比色創(chuàng)抗精神病藥奮乃靜、氟哌啶醇、利螺環(huán)酮、硫利達(dá)嗪、環(huán)氯噻醇止咳平喘藥可待因、甲氧苯丙胺、右美沙芬降血糖藥苯乙雙胍三環(huán)抗抑郁藥阿米替林、丙咪嗪、氯米帕明、去甲丙咪嗪、去甲替林其它抗抑郁藥阿米夫胺、溴法羅明、馬普替林、帕羅西汀、托莫西汀〔二〕S-美芬妥英代謝多態(tài)性美芬妥英為抗癲癇藥，由于其長期應(yīng)用引起較多不良反應(yīng)，現(xiàn)只作工具藥用于遺傳藥理學(xué)的研究。美芬妥英是R-與S-構(gòu)型的混旋體。在體內(nèi)S-美芬妥英經(jīng)芳香４位羥化生成4-羥美芬妥英，而R-美芬妥英那么經(jīng)Ｎ位去甲基生成5-苯基-5-乙基乙內(nèi)酰脲(PEH),美芬妥英弱代謝者中，只有S-美芬妥英的羥化反應(yīng)明顯減弱，而R-構(gòu)型的去甲基反應(yīng)不受影響。研究說明，S-美芬妥英絕大部分在肝內(nèi)由特異性氧化酶CYP2C19氧化成4'-羥化代謝物，生成4'-羥美芬妥英，再經(jīng)葡萄糖醛酸結(jié)合后，迅速從尿內(nèi)排出。S-美芬妥英之4'-羥基氧化代謝反應(yīng)呈遺傳多態(tài)性，部分人S-美芬妥英4'-羥氧化缺如，因此在人群中S-美芬妥英代謝參數(shù)的頻數(shù)呈二態(tài)分布。S-美芬妥英氧化代謝缺陷為常染色體隱性遺傳，受10號(hào)染色體長臂的片段上的一對等位基因控制。迄今已發(fā)現(xiàn)CYP2C19M1和CYP2C19M2兩種主要突變基因，引起CYP2C19的功能缺失而導(dǎo)致S-美芬妥英氧化障礙。CYP2C19M1是CYP2C19等位基因的第5個(gè)外顯子中相當(dāng)于cDNA第681個(gè)堿基對發(fā)生了單堿基對突變〔681G→A〕，這樣異常突變的cDNA的第5個(gè)外顯子的5‘端較正常的缺失了40bp，因核苷酸序列改變，導(dǎo)致mRNA前體拼接異常，終止密碼過早出現(xiàn)而表達(dá)為無功能的酶蛋白。CYP2C19M2是CYP2C19的第4個(gè)外顯子中相當(dāng)于cDNA第636個(gè)堿基對發(fā)生了單基因突變〔636G→A〕，導(dǎo)致CYP2C19的第212位色氨酸的密碼子成為終止密碼子，同樣生成無活性的酶蛋白。群體研究說明，S-美芬妥英的4'-羥氧化缺如者，而正常者為EM。S-美芬妥英PM表型分布在具有不同遺傳背景的人群中顯著不同，表現(xiàn)出明顯的種族差異性。PM在北美和歐洲白種人中的發(fā)生率為3%，印度人為20.8%，中國人為14.3%，日本人為22.5%，韓國人為12.6%。與S-美芬妥英4-羥化代謝多態(tài)性相關(guān)的藥物，均為經(jīng)過CYP2C19氧化代謝的藥物，例如地西泮、萘普生、普萘洛爾、奧美拉唑、甲苯磺丁脲、苯妥英鈉、雙氯芬酸、S-華法林、四羥基大麻酚、替諾昔康、吡羅昔康、布洛芬、磺胺苯吡唑、海索比妥、氯胍、丙咪嗪等。在PM中使用這些藥物時(shí)要特別警惕不良反應(yīng)的發(fā)生。〔三〕N-乙?；x多態(tài)性乙?；畛醢l(fā)生在肝臟和腸粘膜，也在其它組織中進(jìn)行。此反應(yīng)由N-乙酰轉(zhuǎn)移酶催化，需有乙酰輔酶Ａ參與轉(zhuǎn)移乙?；纬甚０贰€(gè)體N-乙?；芰?，一般的說由基因決定。但是每個(gè)人的乙?；芰κ遣煌摹＿@些遺傳性的區(qū)別，是由于肝臟胞漿液N-乙酰轉(zhuǎn)移酶〔N-acetyltransferase,NAT〕的不同?？齑x型和慢代謝型個(gè)體的N-乙酰轉(zhuǎn)移酶，系同工酶的變異體。家系研究指出快、慢乙?；叩膮^(qū)別在常染色體基因。遺傳表型慢乙?；?，其基因型是常染色體隱性純合子(r/r)；快乙?；?，其基因型是顯性純合子(R/R)而中間型為雜合子(R/r)。N-乙?；芰?，在人群中表現(xiàn)雙峰或三峰分布的特性。日本人的慢代謝者約為10.8％、我國臺(tái)灣人、香港華人和新加坡華人均為22％，大陸中國人慢代謝型為25.6％，快代謝型為49.3％，中間型為25.1％，埃及人為83％，白種人為50％。在體內(nèi)進(jìn)行乙酰化的藥物有異煙肼、肼苯噠嗪、普魯卡因胺、氨基導(dǎo)眠能、氨丙砜及一些磺胺藥。乙?；z傳表型也介導(dǎo)致癌性芳香胺的代謝，例如聯(lián)苯胺和β-萘胺。也可能某些藥物本身不含有自由氨基，而在乙?；x時(shí)加入乙?；缈Х纫?、柳氮磺吡啶(Sulfasalazine)、硝基安定、氯硝基安定。

人類肝臟的N-乙酰轉(zhuǎn)移酶有1型(N-acetyltransferase1，NAT1)和2型〔NAT2〕兩種。NAT2與乙?；鄳B(tài)性有關(guān)。慢乙?；吒闻K中NAT2A/B的含量明顯下降。NAT1與在體乙酰化多態(tài)性無關(guān)。表達(dá)該酶的基因NAT2位于第8號(hào)染色體，假設(shè)NAT2基因的外顯子密碼發(fā)生不同形式的點(diǎn)突變〔M1、M2、M3〕，那么導(dǎo)致肝內(nèi)NAT2含量不足，藥物乙?；俣葴p慢，稱慢乙酰化。芳香胺和肼的N-乙?；芰κ遣煌?，同時(shí)反映在它們的藥理學(xué)和毒理學(xué)方面。乙酰化多態(tài)性對臨床來說具有重要性。慢乙酰化者用異煙肼后血濃度持久，可引起多發(fā)性周圍神經(jīng)炎，其發(fā)生率為23％，而快乙?；叩陌l(fā)生率為3%。異煙肼對中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性也大。肼苯噠嗪和普魯卡因胺可引起紅斑性狼瘡，用柳氨磺吡啶可引起溶血性貧血。這是由于N-乙?；鄳B(tài)性引起的藥物毒性反應(yīng)的原因。在這些情況下，慢乙酰化者比快乙?；哂休^高的血濃度。因此劑量依賴性引起的毒性，在慢乙酰化者中較普通和較嚴(yán)重。經(jīng)NAT代謝的藥物：異煙肼、咖啡因、氨苯砜、肼屈嗪、普魯卡因胺、氨力農(nóng)、苯乙肼、醋丁洛爾、硝西泮、氯硝西泮、磺胺嘧啶、格魯米特、磺胺甲基嘧啶、磺胺吡啶、麥司卡林、磺胺二甲嘧啶、甲硫氧嘧啶、柳氮磺吡啶。經(jīng)NAT代謝的芳香類致癌物：聯(lián)苯胺、β-苯胺、2-氨基芴。表9-4乙?；z傳表型與臨床表現(xiàn)和副作用的關(guān)系

藥物遺傳表型臨床表現(xiàn)異煙肼慢乙?；装l(fā)生周圍神經(jīng)病變；與苯妥英同時(shí)應(yīng)用，易引起苯妥英的副作用；若與利福平同時(shí)應(yīng)用、在非東方人易引起轉(zhuǎn)氨酶和膽紅質(zhì)濃度升高?？煲阴；谌毡救撕椭袊?、異煙肼易引起肝臟毒性；

結(jié)核病只用每周一次、效果不好。肼屈嗪慢乙酰化易發(fā)生抗核抗體和全身性紅斑狼瘡。接上表

快乙酰化需要較大的劑量以控制高血壓。柳氨磺吡啶慢乙?；黾友合到y(tǒng)和胃腸道的副作用；

快乙?；哞F血紅蛋白濃度升高。氨苯砜慢乙?；簩W(xué)不良反應(yīng)較多。

快乙酰化需較大劑量治療皰疹樣皮炎。普魯卡因胺慢乙酰化系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征易于發(fā)生，或發(fā)生較早。

快乙酰化用標(biāo)準(zhǔn)劑量治療心臟病人時(shí)，易發(fā)生室性早搏?？臁⒙阴；叩陌l(fā)生率有很大的種族差異，其中白種人的快乙?；哒?0%～50%，中國人為70%～80%，愛斯基摩人那么可高達(dá)95%以上。調(diào)查快、慢乙?；硇偷姆植悸?，有助于對經(jīng)乙酰化代謝的藥物的治療效應(yīng)或毒性作用的控制。由于乙?；芰Φ娘@著差異，藥物及其代謝產(chǎn)物血漿濃度在慢乙?；吆涂煲阴；咧g有顯著差別，因此產(chǎn)生不同的臨床效應(yīng)。異煙肼、肼屈嗪、普魯卡因胺、氨苯砜、磺胺類、咖啡因、硝西泮、柳氮磺吡啶等在人體內(nèi)均經(jīng)乙?；x。它們在慢乙酰化者體內(nèi)形成較高的血漿藥物濃度，從而使藥理作用增強(qiáng)，或是產(chǎn)生毒性作用。NAT2慢乙?；咭椎冒螂装?、乳腺癌、肝癌、肺癌和降低大腸癌的危險(xiǎn)性，而NAT1活性增加那么認(rèn)為增加膀胱癌、大腸癌而降低肺癌的危險(xiǎn)性?！菜摹臣谆亩鄳B(tài)性1.兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)催化內(nèi)源性兒茶酚胺和兒茶酚類藥物的氧位甲基化。它能催化腎上腺素、去甲腎上腺素、L-多巴、多巴胺等。COMT有高活性和低活性之分。用限止性片段長度多態(tài)性分析COMT基因表型。高活性：在基因密碼子158位置為纈氨酸的等位基因〔Val-158〕為COMT高活性〔COMTHH〕。低活性：而以甲硫氨酸〔Met-158〕代替那么為COMT低活性〔COMTLL〕。由Val-158→Met變化，在低活性等位基因中產(chǎn)生了NIaⅢ限止性的位置。人的COMT活性是染色體部分顯性遺傳。25%白種人COMT為低活性，50%中間型活性，25%為高活性。在黑種人群中低活性等位基因〔Met158;COMTL〕約為7%，是純合子。漢族低活性者為3%，是純合子。COMT低活性等位基因是雙相精神失常的危險(xiǎn)因子。2.硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶〔TPMT〕TPMT受一個(gè)基因位點(diǎn)的二個(gè)等位基因控制，在美國白人中高活性等位基因的發(fā)生率是94%，而低活性等位基因的發(fā)生率是6%。TPMT是一種胞漿酶，該酶催化硫嘌呤和硫嘧啶的S位甲基化。如使6-巰嘌呤、6-硫鳥嘌呤、硫唑嘌呤的S-甲基化，紅細(xì)胞甲基轉(zhuǎn)移酶與其它組織如腎臟和淋巴細(xì)胞的甲基轉(zhuǎn)移酶的活性一樣。家系研究TPMT是常染色體共顯性遺傳引起的。低活性TPMT的最普通變異等位基因是TPMT*3A。它在cDNA核苷酸460和719有變異。低活性TPMT的另一個(gè)普通的變異等位基因是TPMT*3C。它只有核苷酸719的變異。還測出四個(gè)其它變異等位基因。3.硫羥甲基轉(zhuǎn)移酶〔TMT〕TMT催化含有SH基團(tuán)化合物如卡托普利和D-青霉胺的硫位甲基化，S腺苷基-甲硫氨酸〔S-adenosylmethionine〕為其提供甲基。紅細(xì)胞膜上TMT的遺傳系數(shù)為0.98。受遺傳學(xué)調(diào)節(jié)的這三個(gè)甲基結(jié)合酶提出這種可能性，即甲基化的狀態(tài)是人類藥物代謝變異的原因之一。甲基結(jié)合的遺傳藥理學(xué)的缺陷具有臨床意義：例如頭孢菌素誘發(fā)的低凝血酶元血癥和硫羥甲基轉(zhuǎn)移酶的缺乏有關(guān)。低活性TPMT與急性淋巴性白血病應(yīng)用6-巰嘌呤中毒有關(guān)?！参濉骋掖济摎涿浮瞐lcoholdehydrogenase〕乙醇在肝臟首先經(jīng)乙醇脫氫酶〔ADH〕氧化為乙醛，繼而再由乙醛脫氫酶水解成乙酸。乙醇引起的面紅、心率加快、皮膚溫度升高等癥狀，是由于乙醛促進(jìn)腎上腺素和去甲腎上腺素分泌而引起的。ADH2是非典型性乙醇脫氫酶，為ADH的變異體。它較典型的ADH具有更高的活性。在正常情況下，由ADH基因產(chǎn)生的ADH含有β1、γ1、γ2三種亞單位，組成β1β1、β1γ1、β1γ2。非典型ADH含一變異的β2亞單位，而不是正常時(shí)的β1亞單位。非典型β2的產(chǎn)生是因發(fā)生了CGC→CAC轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致Arg47His的置換突變，而和典型的β1有別。這種突變是非典型活性增高的原因。

非典型的ADH分布率有種族差異，中國人和日本人具有非典型性ADH等位基因者達(dá)90%，而白種人中不到5%。急性飲酒使血內(nèi)乙醛穩(wěn)態(tài)濃度顯著增高可引起乙醇不耐受現(xiàn)象?；钚栽龈叩姆堑湫虯DH的作用是一些個(gè)體發(fā)生這種現(xiàn)象的原因?！擦骋胰┟摎涿?/p>

(aldehydedehydrogenase,ALDH)乙醛在肝臟或其它器官內(nèi)由乙醛脫氫酶氧化而生成乙酸。ALDH在肝內(nèi)有兩種主要同工酶，即ALDH1和ALDH2，它們的基因分別位于9號(hào)和12號(hào)染色體。ALDH2位于線粒體內(nèi)，而ALDH1位于胞液內(nèi)。ALDH2表現(xiàn)遺傳多態(tài)性，有的人ALDH2缺乏。ALDH2缺乏者具有一或兩個(gè)突變等位基因，或是純合子或是雜合子。這一性狀為常染色體顯性遺傳。非典型ALDH2基因在12位外顯子有一單個(gè)核苷酸G→A轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致羧基末端Glu487Lys發(fā)生置換突變，從而形成功能缺失的酶，這樣不能代謝乙醛。大約50%日本人肝內(nèi)ALDH2功能缺乏。我國45%的漢人，30%蒙古族人和25%的壯族ALDH2缺損。但在白種人和黑種人中，未發(fā)現(xiàn)有這種酶缺損者。ALDH是氧化乙醛的酶。由于ALDH缺損使血液乙醛濃度升高，兒茶酚胺釋放增多，這樣引起面部潮紅等不良反應(yīng)或乙醇中毒。東方人包括中國人、日本人、朝鮮人對乙醇敏感，易出現(xiàn)面部潮紅，心動(dòng)過速，主要原因是ALDH2缺損，不能很快代謝由乙醇代謝而生成的乙醛。

〔七〕血漿膽堿酯酶缺陷癥

〔deficiencyofplasmacholinestesase〕血漿膽堿酯酶又稱偽膽堿酯酶，存在于血漿中，能水解琥珀膽堿、苯甲酰膽堿等藥物。琥珀膽堿是去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑，廣泛用于外科手術(shù)產(chǎn)生肌肉松弛。其肌肉松弛作用時(shí)間短暫，僅6-8分鐘，因?yàn)樗芸毂谎獫{或肝臟膽堿酯酶水解。有的病人對琥珀膽堿酯的反應(yīng)是特異的，產(chǎn)生長時(shí)間的肌肉松弛，伴有呼吸暫?！瞐pnea〕。血漿膽堿酯酶缺陷者，由于酶的異常，不能分解琥珀膽堿，所以用藥后呼吸暫停，甚至可達(dá)數(shù)小時(shí)之久。處理不及時(shí)會(huì)造成生命危險(xiǎn)。血漿膽堿酯酶由二個(gè)基因位點(diǎn)E1和E2決定，其中E1在調(diào)節(jié)血漿膽堿酯酶的質(zhì)和量上都有重要意義，屬常染色體隱性遺傳。血漿膽堿酯酶由多種同工酶或異構(gòu)酶構(gòu)成。其基因可分為以下類型：普通型〔E1u、u=usua1〕、地卡因耐受型〔E1s〕、氟化鈉耐受型〔E1f〕和靜止型〔E1a〕。E1a、E1f和E1s是E1位點(diǎn)上正常基因〔普通型〕E1u的三個(gè)復(fù)等位基因或稱為變異基因。一般用地布卡因指數(shù)〔dibucainenumber,DN〕測定血漿膽堿酯酶活性。例如正?；虻募兒献印睧1u、E1u〕血漿膽堿酯酶活性最高，其地布卡因指數(shù)〔DN〕為80。異常的純合子〔E1s、E1s〕DN=20，幾乎不能水解琥珀膽堿?！舶恕尺^氧化氫酶缺乏癥〔acatalasia〕紅細(xì)胞或組織中缺乏過氧化氫酶而不能把過氧化氫分解，而過氧化氫能損傷組織并將血紅蛋白氧化成高鐵血紅蛋白，致使創(chuàng)面呈黑色。此酶缺乏是常染色體隱性遺傳，可能是結(jié)構(gòu)基因缺乏。低活性者在中國人中占0.23%～0.65%，朝鮮人為1.2%，瑞士人為0.7%。過氧化氫酶缺乏者在未用雙氧水時(shí)情況正常，但有半數(shù)人易患齒槽潰瘍、齒齦萎縮和口腔感染。這可能是因?yàn)榛颊呒t細(xì)胞或組織中無過氧化氫酶，不能將口腔中細(xì)菌產(chǎn)生的過氧化氫分解產(chǎn)生氧氣，對口腔牙齒凈化不利。

二、遺傳因素對藥理效應(yīng)的影響藥物分子作用于靶細(xì)胞才能產(chǎn)生效應(yīng)，遺傳變異所致的靶細(xì)胞構(gòu)造與功能的改變必然會(huì)影響到效應(yīng)的強(qiáng)度與性質(zhì)。所謂特異質(zhì)反應(yīng)，即由遺傳決定的異常藥物反應(yīng)?！惨弧?-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏

(glucose-6-phosphatedehydrogenase

deficiency,G-6PD缺乏)G-6PD缺乏是一種遺傳性生化缺陷性疾病。正常時(shí)，G-6PD能使輔酶Ⅱ〔NADP〕轉(zhuǎn)化成還原型輔酶Ⅱ〔NADPH〕，后者與谷胱甘肽還原酶一起使氧化型谷胱甘肽〔GSSG〕還原成谷胱甘肽〔GSH〕，見圖9-1。圖9-1紅細(xì)胞缺乏G-6-PD所致的代謝紊亂

葡萄糖GSHG-6-PNADPG-6PD〔缺乏〕

GSH還原酶

NADPH6-P-GGSSG足量的GSH對紅細(xì)胞具有保護(hù)作用。保護(hù)血紅蛋白的巰基及紅細(xì)胞內(nèi)其它含巰基的酶，并使紅細(xì)胞膜穩(wěn)定，使它們免受氧化性損害。G-6PD缺乏時(shí)GSH缺乏，某些食物〔蠶豆〕、藥物及一些氧化劑在GSH缺乏時(shí)可引起急性溶血。由于G-6PD缺乏，而誘發(fā)溶血性貧血的藥物如下：①抗瘧藥：伯氨喹、樸瘧喹、戊喹、奎寧、氯喹；②解熱鎮(zhèn)痛藥：阿司匹林、乙酰苯胺、非那西?。虎劭咕帲夯前反柞?、磺胺類、呋喃妥因、呋喃唑酮、氯霉素、萘啶酸；④其它：維生素K、美蘭、苯肼、奎尼丁、硝基甲苯、萘、甲苯蘭、丙磺舒。G-6PD缺乏引起的溶血性貧血是自身Ｘ連鎖不完全顯性遺傳，其等位基因在Ｘ染色體長臂，長約20kb，含有一長1548bp的編碼序列，表現(xiàn)多態(tài)性。使用生化方法迄今已識(shí)別至少400多種變異體，但僅查出約30種不同突變，所有突變均在編碼區(qū)。除了一種突變外，其余突變均為點(diǎn)突變，而其中50%以上為C→G置換。G-6PD缺陷是人類的一種最常見的遺傳性酶異常，如果將男、女兩性的基因攜帶者計(jì)算在內(nèi)，大約有3億人受到影響。男性發(fā)病率明顯高于女性。這是因?yàn)槟行灾挥幸粋€(gè)Ｘ染色體，有一個(gè)帶有缺陷的基因即為本病患者。女性因有兩個(gè)Ｘ染色體，故有三種基因型，即正常純合子，患者純合子和雜合子。雜合子的G-6PD活性差異較大，可低到溶血水平，也可高達(dá)正常水平。G-6PD缺乏在人種學(xué)中的差異：中國人G-6PD缺乏者為２％、菲律賓人為13％、美國黑人為13％、尼日利亞人為10％、伊朗人為８％。不同藥物之間誘發(fā)溶血的強(qiáng)弱不同，伯氨喹最強(qiáng)、呋喃類那么較弱。還應(yīng)該注意對有G-6PD缺乏的患者，用有氧化作用的藥物劑量與發(fā)生溶血的嚴(yán)重程度有關(guān)。也應(yīng)避免食用新鮮蠶豆。〔二〕苯硫脲(phenylthiourea,PTC)味盲mmol時(shí)就感覺非?？?，而在少數(shù)人其濃度提高100倍時(shí)，卻沒有苦味的感覺，這就是苯硫脲味盲，是一種常染色體隱性遺傳。

各人種中苯硫脲味盲發(fā)生率為：非洲人３％、白種人30～43％、阿拉伯人37％、中國人16％。苯硫脲味盲者易患甲狀腺腫。據(jù)對我國新疆七個(gè)民族4259人調(diào)查推測PTC味盲可能是這些地區(qū)地方性甲狀腺腫原因之一。因?yàn)樾陆簧俚貐^(qū)有含苯硫脲的苦豆子，PTC味盲的奶牛或奶羊食入后，PTC進(jìn)入乳汁中，人吃牛、羊奶后，因PTC抑制甲狀腺功能而發(fā)病。〔三〕香豆素(coumarin)耐受性香豆素類抗凝藥的抗凝機(jī)制是對抗維生素K參與某些凝血因子的合成。維生素K的環(huán)氧化物需轉(zhuǎn)變?yōu)闅漉途S生素后，才能參與凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及抗凝血蛋白c和s的蛋白質(zhì)分子氨基末端谷氨酸殘基的γ-羧化作用。香豆素類藥物阻止維生素環(huán)氧化物轉(zhuǎn)變?yōu)闅漉问剑功敏然饔冒l(fā)生障礙，這樣發(fā)揮抗凝血作用。

香豆素耐受性是遺傳不正常而引起的，原因如下：〔1〕抗凝血蛋白c、s和抗凝血酶Ⅲ的遺傳性缺陷；〔2〕抗凝血蛋白c不能激活同時(shí)伴有凝血因子Ⅴ基因〔因子ⅤLeiden〕變異；〔3〕凝血酶元〔凝血因子Ⅱ〕基因變異20210A。香豆素類耐受性病人需用很大劑量〔5～20倍〕香豆素類藥物才能起抗凝作用/這類病人非常罕見。香豆素類耐受性是常染色體雜合子顯性遺傳?！菜摹忱w維性囊腫病〔cysticfibrosis〕該病是一種兒童和成年均可發(fā)生的遺傳性疾病。發(fā)生率約為1：2500。它影響上皮細(xì)胞膜上氯離子通道。表現(xiàn)為外分泌腺功能不全，胰腺外分泌不足，伴有消化不良，吸收不良，電解質(zhì)過度喪失，增加支氣管粘性粘液的分泌，肺部感染。廣泛的支氣管擴(kuò)張。流感桿菌、金黃色葡萄球菌甚至綠膿桿菌感染而引起死亡。該病是常染色體隱性遺傳病，基因定位在7號(hào)染色體長臂的7q31，約有70%的纖維性囊腫病的染色體在密碼子508發(fā)生三個(gè)堿基的缺失突變〔△508〕。和纖維性囊腫病相關(guān)的基因含24個(gè)外顯子，它們的編碼表達(dá)含1480個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，稱為纖維性囊腫病跨膜調(diào)節(jié)體〔cysticfibrosistransmembraneconductanceregulator,CFTR〕。它具有跨膜部位和一個(gè)能和ATP結(jié)合部位。在纖維性囊腫病人，由于CFTR是由三個(gè)堿基對缺失突變基因〔△508突變〕表達(dá)，成為無功能蛋白，它不能與ATP結(jié)合，使磷酸化反應(yīng)不能活化，而使電解質(zhì)和水份轉(zhuǎn)運(yùn)困難?！参濉骋葝u素耐受性胰島素耐受性分二種：一種為胰島素受體缺陷病，亦稱胰島素A型受體病；另一種是胰島素自身抗體引起的胰島素耐受性，稱為B型胰島素耐受。胰島素受體為大分子跨膜糖蛋白，由兩個(gè)α亞單位〔含719或731個(gè)氨基酸〕和兩個(gè)β亞單位〔含620個(gè)氨基酸〕組成，以二硫鍵形式組成跨膜蛋白。α亞單位位于細(xì)胞膜外，具有胰島素結(jié)合部位；而β亞單位為跨膜蛋白，其胞漿部有酪氨酸蛋白激酶。胰島素與胰島素受體的α亞單位結(jié)合后，激活β亞單位的酪氨酸激酶，這樣引起自身磷酸化而產(chǎn)生一系列生化反應(yīng)，即胰島素效應(yīng)。胰島素受體基因突變可引起機(jī)體對胰島素產(chǎn)生耐受性。根據(jù)對胰島素功能的影響，突變可分：〔1〕受體合成障礙：某些突變導(dǎo)致受體mRNA水平降低，包括無義突變、內(nèi)含子和外顯子接點(diǎn)突變、核苷酸缺失引起移碼突變；〔2〕受體轉(zhuǎn)運(yùn)障礙：某些突變干擾轉(zhuǎn)錄后修飾作用。這些突變主要發(fā)生在α亞單位的N末端的Lys15、Arg209、Val382。〔3〕胰島素結(jié)合親和力降低：Arg735→Ser、Lys15置換突變；〔4〕酪氨酸激酶活性降低；許多在β亞單位的酪氨酸激酶區(qū)段的變異而抑制酪氨酸激酶活性。Gly1008→Val、Val985→Met；〔5〕加速受體降解：胰島素和受體結(jié)合后，形成的復(fù)合物產(chǎn)生細(xì)胞攝粒作用，并在核內(nèi)酸性條件下釋放胰島素。某些突變?nèi)鏕lu460、Ser462等使胰島素-受體復(fù)合物對酸性條件脫敏而不釋放胰島素，受體經(jīng)旁路降解，突變型受體數(shù)量減少，而且再循環(huán)到細(xì)胞表面。突變也可發(fā)生在胰島素受體底物〔IRS〕上。IRS-1在組織對胰島素敏感性中起重要的作用。IRS-1基因的普通變異即G972R能損傷IRS-1的功能，降低胰島素的敏感性。胰島素耐受性可以是突變純合子以隱性遺傳，也可以突變的受體等位基因呈顯性遺傳表達(dá)。胰島素耐受性是非胰島素依賴性糖尿病的一個(gè)重要的發(fā)病機(jī)制。對胰島素有耐受性的病人，每天常需數(shù)千單位的胰島素。〔六〕惡性高熱〔malignanthyperthermia〕某些易感病人有遺傳性亞臨床肌病，當(dāng)應(yīng)用某些麻醉藥或肌肉松弛藥琥珀膽堿時(shí)發(fā)生的一種致死性的惡性高熱〔malignanthyperthermia〕。多數(shù)病人發(fā)生肌肉萎縮、酸中毒、高血鉀癥、呼吸急促、心動(dòng)過速、出汗、發(fā)紺、病人體溫升高，且迅速上升到極點(diǎn)。惡性高熱的誘發(fā)原因：全身麻醉藥如乙醚、氧化亞氮、氟烷、環(huán)丙烷等對骨骼肌的異常作用。這些全身麻醉藥使肌漿網(wǎng)過量釋放