NCCN臨床實(shí)踐指南乳腺癌新輔助治療更新(2021V5)解讀

臨床實(shí)踐指南乳腺癌新輔助治療更新（2021V5）解讀前言乳腺癌新輔助治療具有降期手術(shù)、降期保乳、檢測(cè)藥物敏感性指導(dǎo)后續(xù)輔助治療等優(yōu)勢(shì)，在乳腺癌的綜合治療中扮演越來越重要的角色。同時(shí)，新輔助治療也是諸多新藥加速審批的平臺(tái)。因此，新輔助治療的研究進(jìn)展有望改善乳腺癌病人的生存。新輔助治療前局部病灶的準(zhǔn)確標(biāo)記、新輔助治療方案的合理選擇及療效的精準(zhǔn)評(píng)估對(duì)于病人手術(shù)方式的選擇、術(shù)后輔助治療方案的制定等都會(huì)產(chǎn)生重要影響，本文就2021.V5N臨床實(shí)踐指南中上述問題的更新進(jìn)行解讀。一、新輔助治療方案的更新及進(jìn)展目前，乳腺癌新輔助治療的方案選擇主要依據(jù)分子分型，蒽環(huán)聯(lián)合紫杉的化療方案仍是HER2-病人的首選，對(duì)于三陰性乳腺癌(triplenegativet,)的新輔助治療，含鉑方案仍存爭議，N指出，如需有效局部控制的病人可考慮使用鉑類藥物。對(duì)于HER2+病人，曲妥珠單抗(H)、帕妥珠單抗(P)的雙靶向治療聯(lián)合化療已成為各大指南新輔助治療的首選方案。同時(shí)，隨著新輔助治療研究的不斷深入，新型藥物和新的治療方案將為病人治療提供更多選擇。HR+/HER2-乳腺癌新輔助化療后達(dá)到病理完全緩解(pathologicalcompleteresponse,pCR)的比例較低。因此，新輔助內(nèi)分泌治療成為該類型乳腺癌的研究熱點(diǎn)。CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療在晚期乳腺癌中能顯著改善病人的生存，最新研究也在探索其在新輔助內(nèi)分泌治療中的效果。研究比較了哌柏西利聯(lián)合來曲唑和單藥來曲唑在絕經(jīng)后早期乳腺癌病人中新輔助治療的療效，結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組與單藥組的臨床緩解率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(54.3%vs49.5%,P=0.29),但聯(lián)合用藥組7下降更加明顯[1。既往研究顯示，Ki-6的降低能夠改善病人長期預(yù)后，這提示CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌藥物在HR+/HER2-乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療中可能發(fā)揮更好的療效CoopERABC研究分析了哌柏西利聯(lián)合一種新型高效的非甾體類口服藥Giredestrant對(duì)比哌柏西利聯(lián)合阿那曲唑在ER+/HER2-早期乳腺癌新輔助治療的療效，中期分析結(jié)果顯示，Giredestrant較阿那曲唑組第2周相對(duì)降幅更大(75%vs67%,P=0.0433,并有更高比例的腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期完全停滯(19.6%vs12.8%),且耐受性良好[2],這提示Giredestrant可能是哌柏西利聯(lián)合治療的更優(yōu)搭檔L研究探索了哌柏西利聯(lián)合來曲唑?qū)Ρ刃螺o助化療在ER+/HER2-淋巴結(jié)陽性的Ⅱ～Ⅲ期絕經(jīng)后乳腺癌病人中的療效，結(jié)果顯示，輔助內(nèi)泌治組與新助化組殘余瘤負(fù)荷(RC0～1級(jí)病人比例接近(7.7%vs15.7%,kappa一致性檢驗(yàn)=0.792,95%CI:0.36～1.00),保乳率相似(69.2%vs68.6%),兩組病人中位K7均明顯下降，40.4個(gè)月隨訪的無進(jìn)展生存時(shí)間(progessfeeuriv,P(7%s87.2%,HR=1.01,95%CI:0.36～2.90,P=0.98)和無侵襲性疾病生存時(shí)間(diseaseesurvival,iDFS)(HR=0.83,95%CI:0.31～2.23,P=0.71)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示哌柏西利聯(lián)合來曲唑可使部分ER+/HER2-淋巴結(jié)陽性乳腺癌病人免于化療同時(shí)仍能獲得較好的長期療效[]ORALLEEN研究探索瑞博西利聯(lián)合來曲唑與新輔助化療在早期絕經(jīng)后lB助化療組的療效相似，兩組低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的病人比例相似(46.9%vs46.1%),瑞博西利組表達(dá)更低(3%vs10%),保乳率更高(85.7%vs72.2%),但毒性更低[4]提示CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療在HR+/HER2-絕經(jīng)后病人中有望替代新輔助化療，成為其新輔助治療的新選擇，但臨床實(shí)踐的更新還需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。HP雙靶聯(lián)合化療已成為HER2+乳腺癌新輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案PHOEBE研究顯示，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱對(duì)比拉帕替尼聯(lián)合卡陪他濱在HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌中獲得更長的、總生存(overallsurvival,O)及良好的耐受[5]最新公布的PHEDRA研究分析了吡咯替尼聯(lián)合和多西他賽(T對(duì)比安慰劑聯(lián)合TH在HER2+早期或局部晚期乳腺癌新輔助治療中的療效結(jié)果顯示吡咯替尼組較安慰劑組可以顯著提高病人的pCR率(41%vs22%,95%CI:9.5～28.4,P<0.0001),在HER2+乳腺癌的雙靶向治療中有良好的應(yīng)用前景[6],吡咯替尼能否帶來長期生存的獲益還需等待隨訪結(jié)果的揭曉。對(duì)于TNBC,PD-1抗體及P抑制劑在晚期病人中已顯示良好療效，但其在新輔助治療中的效果還需進(jìn)一步探索。KEYN2研究是一項(xiàng)新輔助階段使用帕博利珠單抗或安慰劑聯(lián)合化療，輔助治療階段繼續(xù)使用帕博利珠單抗或安慰劑的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，帕博利珠單抗組的pCR率較安慰劑組更高(%s,亞組分析顯示不論病人的淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤大小、卡鉑用藥方案、年齡有何差異，帕博利珠單抗組的pCR率均更高；中期分析結(jié)果顯示，帕博利珠單抗組與安慰劑組36個(gè)月的無事件生存率分別為84.5%和76.8%(HR=0.63,95%CI:0.48～9.82,P=0.00031)[7]?；谏鲜鼋Y(jié)果，美國已批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合化療用于TNBC新輔助治療，且術(shù)后繼續(xù)單藥輔助治療用于高危早期TNBC病人，相關(guān)推薦在2021年C5指南中進(jìn)行了更新。t等[研究提示對(duì)于胚系BRCA1/2突變的高風(fēng)險(xiǎn)HER2-早期乳腺癌完成局部治療和新輔助或術(shù)后輔助化療病人，奧拉帕利單藥輔助治療與安慰劑相比，顯著較高(85.9%vs77.1%,95%CI:4.5～13.0),因此2021年5指南推薦對(duì)于BRCA1/2突變伴高風(fēng)險(xiǎn)病人：(1)TNBC和病理腫瘤分期≥T2期或病理淋巴結(jié)分期≥N1期(1類證據(jù));(2)HR+且HER2-且淋巴結(jié)陽性≥4枚者，考慮輔助化療后加奧拉帕利輔助治療1年。對(duì)于BRC變且HR+且HER2-乳腺癌新輔助化療者如果殘留病變且臨床和病理分期+ER狀態(tài)和腫瘤分級(jí)(CPS+EG)評(píng)分≥3分考慮奧拉帕利輔助治療年。對(duì)抑制劑)用于新輔助治療胚系BRCA1/2突變HER2-局部進(jìn)展乳腺癌的有效性與安全性進(jìn)行了探索，結(jié)果顯示，可評(píng)估人群pCR率為45.8%提示A藥在胚系突變的HER2-乳腺癌的新輔助治療中pCR率與蒽環(huán)紫杉聯(lián)合方案pCR率相當(dāng)[9],為TNBC的新輔助治療提供了更多選擇但該結(jié)論仍需進(jìn)一步Ⅲ期臨床研究的驗(yàn)證。二、新輔助治療的療效評(píng)估乳腺超聲X線檢查及乳腺M(fèi)RI檢查在新輔助治療療效評(píng)估中均扮演重要角色乳腺M(fèi)RI檢查因敏感性高具有一定優(yōu)勢(shì)已成為指南推薦的新輔腺M(fèi)RI檢查在TNBC和HER2+乳腺癌中療效評(píng)估更加準(zhǔn)確，因?yàn)檫@兩種類型乳腺癌多表現(xiàn)為腫塊且多為向心性退縮而Luminal型乳腺癌多表現(xiàn)為彌漫性病變和非向心性退縮因此較難評(píng)估[10]正電子發(fā)射斷層掃描/計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET/CT)雖然不是乳腺癌新輔助治療的常規(guī)檢查手段，但最新研究顯示其評(píng)估新輔助治療療效的效果顯著[11]。PHERGain研究表明，18F-FDG-PET/CT對(duì)于應(yīng)用(多西他賽聯(lián)合卡鉑及雙靶)方案病人的pCR率具有較好的早期預(yù)測(cè)反人pCR率較無反應(yīng)的pCR率高倍以上[12]。除了單純的影像學(xué)檢查，影像組學(xué)對(duì)于新輔助治療療效評(píng)估近年來取得一定進(jìn)展n等[13]前MRI圖像中關(guān)于腫瘤的形態(tài)動(dòng)態(tài)紋理以及背景實(shí)質(zhì)特征中的158個(gè)影像特征可作為新輔助治療反應(yīng)的相關(guān)圖像標(biāo)志物；Braman等[14]發(fā)現(xiàn)，治療前聯(lián)合乳腺癌腫瘤內(nèi)和瘤周特征的影像組學(xué)可有效預(yù)測(cè)新輔助治療后的pCR隨著人工智能深度學(xué)習(xí)技術(shù)的發(fā)展，影像特征的深度學(xué)習(xí)也有助于新輔助治療后pCR的預(yù)測(cè)。Sollini等1]發(fā)現(xiàn)，基于PET-CT影像組學(xué)特征也能有效預(yù)測(cè)新輔現(xiàn)HER2+乳腺癌和TNBC較Luminal型乳腺癌能更好地從新輔助治療治療中獲益還有研究基于MRI影像組學(xué)特征和乳腺癌的病理特征(如HER2狀態(tài)和Ki-67指數(shù))等構(gòu)建多組學(xué)模型來早期識(shí)別對(duì)新輔助治療不敏感的病人[16],從而指導(dǎo)臨床選擇更優(yōu)的治療方案隨著影像組學(xué)及多組學(xué)研究的發(fā)展，乳腺癌的新輔助治療療效評(píng)估將更加精準(zhǔn)，這將為病人的個(gè)體化治療提供更多參考。三、新輔助治療后手術(shù)方式的選擇.腋窩淋巴結(jié)的處理：新輔助治療前腋窩淋巴結(jié)臨床陰性的病人可在新輔助治療后行前哨淋巴結(jié)活(SLNB)ACOSOG-Z107SENTINA和等臨床試驗(yàn)證實(shí)對(duì)新輔助治療前臨床腋窩淋巴結(jié)陽性新輔助治療后降期病人行也是可行的，但需要在滿足一定的條件下進(jìn)行[17,18,19]。2021年5指南也進(jìn)行更新：新輔助治療前腋窩淋巴結(jié)穿刺活檢同時(shí)置入標(biāo)夾需中出雙，出哨巴至少施可以顯著降低假陰性率但是上述臨床試驗(yàn)入組病人多為cN1,因此對(duì)于cN2及以上病人應(yīng)在降期后謹(jǐn)慎進(jìn)行SLNB。最新的專家共識(shí)與指南對(duì)于豁免腋窩淋巴結(jié)清掃(axillarylymphnodedissection,ALND)是否需滿足取出3枚陰性SLN包含已穿刺標(biāo)記的淋巴結(jié))存在爭議。2021年專家共識(shí)中36%的專家認(rèn)為檢出1枚陰性SN即可[20]還有和40%的專家分別認(rèn)為應(yīng)檢出枚或3枚陰性SLN才能豁免ALND。對(duì)于臨床穿刺淋巴結(jié)陽性且新輔助治療后N陽性病人包括宏轉(zhuǎn)移微轉(zhuǎn)移和孤立腫瘤細(xì)胞(isolatetumorcell,仍是標(biāo)準(zhǔn)處理。但2021年n專家投票中，對(duì)于檢出3枚SLN其中枚宏轉(zhuǎn)移、微轉(zhuǎn)移或C的病人，分別有52%、72%和88%的專家同意腋窩放療替代ALND[21。.乳房手術(shù)方式的選擇：乳腺癌新輔助治療后手術(shù)方式不僅可以選擇傳統(tǒng)的乳房切除術(shù)，還可以選擇保乳術(shù)和乳房重建術(shù)。新輔助治療后保乳與未經(jīng)新輔助治療的保乳存在諸多不同，但原則一致，即保證病灶R0切除、美觀度好及術(shù)后放療。新輔助治療后保乳的安全性已得到認(rèn)可，一項(xiàng)回顧性研究顯示，新輔助治療后保乳與傾向性匹配后的304例單純保乳對(duì)比兩者的無同側(cè)乳房內(nèi)復(fù)發(fā)生存沒有差別(93.7%vs96.9%)[21]。新輔助治療前的精確定位、新輔助治療后病灶范圍的精準(zhǔn)評(píng)估均是新輔助治療后保乳的重要條件。目前，各大指南推薦對(duì)乳房腫塊進(jìn)行體表紋身標(biāo)記或放置標(biāo)記夾，完善乳腺超聲、X線及MRI檢查可以更加全面地評(píng)估病變范圍，以免遺漏微小病變，2021.指南指出，術(shù)前影像學(xué)檢查應(yīng)由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)選擇和評(píng)估。新輔助治療后保乳更適合于向心性退縮的病人，HER2+和TNBC病人新輔助治療后保乳轉(zhuǎn)化成功率較高可能與腫瘤向心性退縮有關(guān)。目前，國內(nèi)外指南推薦新輔助治療后保乳手術(shù)按照治療后的范圍切除。關(guān)于陰性切緣的定義目前仍存爭議但原則是保證切緣陰性n共識(shí)推薦新輔助治療后保乳病人的陰性切緣與普通保乳一致，即浸潤性癌為“切緣腫瘤無著色(noinkontumor)。而中國乳腺癌新輔助治療專家共識(shí)(2019版)中將切緣無腫瘤區(qū)域2mm以上定義為病理切緣陰性。保乳整形技術(shù)(oncoplasticbreastsurgery,OPS)的發(fā)展與普及使新輔助治療后保乳手術(shù)獲得更低的切緣陽性率和更好的術(shù)后美容效果。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院最新的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)OPS的使用可使化療前腫瘤較大分期較差以及腫瘤位置欠佳的病人獲得更高的保乳率[22。目前，已有多項(xiàng)研究對(duì)新輔助治療后重建手術(shù)的安全性進(jìn)行了探討。Wu等[23對(duì)646手術(shù)組與傳統(tǒng)手術(shù)組5年的無局部復(fù)發(fā)生存率(95.6%vs96.7%,HR=1.124,95%CI:0.495～2.549,P=0.78),無病生存率(76.5%vs79.9%,HR=1.089,95%CI:0.790～1.500,P=0.60),無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(82.5%vs82.5%,HR=0.941,95%CI:0.654～1.355,P=0.74)以及總生存率(92.0%vs89.3%,HR=0.847,95%CI:0.530～1.353,P=0.49)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義即刻乳房重建不影響病人的輔助化療[24]但可能