轉移性腸癌的后線治療

轉移性腸癌的后線治療第1頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月mCRC治療方案的進步改變了患者的預后1990–19911992–19941995–19971998–20002001–20032004–2006*OSestimate

0 12 24 36 48 601.00.80.60.40.20MonthsKopetz,etal.JCO2009第2頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月

不能手術mCRC患者分組

第3類患者轉移瘤不可切除，無癥狀，疾病進展緩慢強化治療輕度強化治療(SchmollH-J,SargentD.Lancet2007;370:105–107)第1類患者轉移瘤潛在可能切除第2類患者轉移瘤不可切除，腫瘤負荷大或腫瘤相關癥狀明顯PFS&OS“生存更長時間”第3頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月EGFR靶點的重要作用*抑制細胞凋亡*促進細胞增殖*促進細胞的低分化*促進血管生成*促進細胞的轉移和侵襲Baselga.EurJCancer2001:37Suppl4:S16-S22.第4頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月EGFR在特定人類癌癥中的表達情況Salomon(1995);Chow(1997)31-48%膀胱癌Salomon(1995);Watanabe(1996);

Rieske(1998)40-63%神經膠質瘤Bartlett(1996);Fischer-Colbrie(1997)35-70%卵巢癌Klijn(1992);Bucci(1997);

Walker(1999)14-91%乳腺癌Salomon(1995);Yoshida(1997)50-90%腎癌Fujino(1996);Fontanini(1998)40-90%非小細胞肺癌Salomon(1995);Uegaki(1997)30-95%胰腺癌Salomon(1995);Grandis(1996)95-100%頭頸部腫瘤Salomon(1995);Messa(1998)72-82%

結直腸癌參考文獻腫瘤的EGFR表達百分比腫瘤類型第5頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月EGFR表達的臨床意義Neal(1985)差膀胱癌Sainsbury(1985)差乳腺癌Volm(1998)Veale(1993)Ohsaki(2000)Pavelic(1993)增加降低OS差差非小細胞肺癌Dong(1998)Yamanaka(1993)降低OS差胰腺癌Grandis(1998)Maurizi(1996)降低DFS降低OS差頭頸部癌Mayer(1993)Hemming(1992)增加差結直腸癌參考文獻轉移風險生存預后腫瘤類型DFS=disease-freesurvival;OS=overallsurvival;第6頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月愛必妥?

(西妥昔單抗)愛必妥?

是靶向EGFR的嵌合性IgG1單克隆抗體

愛必妥與EGFR結合，阻斷信號傳導，抑制細胞增殖、轉移、血管生成以及細胞刺激凋亡

第7頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月在HT29人結腸癌細胞模型中，愛必妥?

增強了伊立替康的抗腫瘤效應Prewettetal.ClinCancerRes2002;8:994-1003.Meantumorvolume(mm3)Days0安慰劑愛必妥?伊立替康愛必妥?+伊立替康Initiationoftreatment102030405001000200030004000第8頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月愛必妥單藥——

提高mCRC三線患者的生存第9頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月愛必妥單藥用于化療失敗mCRC的

II期臨床研究——與BOND研究的結果一致Saltzetal2004Lenzetal2005既往以伊立替康為基礎的化療既往以奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療患者數57346Overallresponserate(%)912Diseasecontrolrate(%)4643中位TTP(月)1.4N/A中位生存期(月)6.46.6在EGFR表達陽性mCRC患者中進行的非隨機II期臨床研究Saltzetal.JClinOncol2004;22:1201-1208;Lenzetal.JClinOncol2005;23(16S):Abstract3536UpdatedinformationpresentedatASCO2005第10頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月西妥昔單抗單藥治療晚期CRC患者的III期臨床研究

(NCICCTGandAGITGCO.17)

H.Au,C.Karapetis,D.Jonker,C.O'Callaghan,H.Kennecke,J.Shapiro,D.Tu,R.Wierzbicki,J.Zalcberg,M.MooreAtrialoftheNationalCancerInstituteofCanadaClinicalTrialsGroup(NCICCTG)andtheAustralasianGastro-IntestinalTrialsGroup(AGITG)Abstract#40022007ASCOannualmeeting

第11頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月NCICCTGCO.17:mCRC的隨機III期臨床研究EGFR檢測(IHC)*Cetuximab400mg/m2IVweek1then250mg/m2IVweekly疾病進展或毒性不可耐受分層:

中心ECOGPS(0or1vs.2)REGISTER隨機分組1:1Cetuximab*+BSCBSCalone所有推薦的治療均失敗或不能耐受Abstract#40022007ASCOannualmeeting

第12頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月NCICCTGCO.17研究:主要入選標準入組標準組織學證實的mCRC，EGFR檢測陽性

(IHC)ECOGPS評分

0,1,2既往

anti-TS治療既往伊立替康或奧沙利鉑治療

轉移性疾病治療失敗或6個月內復發(fā)或

證實不適合當前的治療排除標準既往使用國

EGFR抑制劑Abstract#40022007ASCOannualmeeting

第13頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月NCICCTGCO.17研究:研究終點主要終點總生存次要終點PFSORR(RECIST標準)安全性

QoL成本效益分析(稍后報道)Abstract#40022007ASCOannualmeeting

第14頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月NCICCTGCO.17研究:患者特征所有隨機分組的患者

Cetuximab+BSCN=287(%)BSCN=285(%)性別男性/女性

64.8/35.263.9/36.1年齡(歲)Median[range]63[28.6-88.1]64[28.7-85.9]>65years38.344.6ECOGPS評分

025.122.5

151.654.0

223.323.5既往化療方案TSInhibitor100.0100.0Irinotecan96.595.8Oxaliplatin97.997.5Abstract#40022007ASCOannualmeeting

第15頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月CETUXIMAB+BSCCENSOREDBSCCENSOREDSUBJECTSATRISKCET+BSC2872171367837144000BSC285197854426128210ProportionAlive0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0MONTHS0369121518212427NCICCTGCO.17研究:

總生存(OS)

HR0.77(95%CI=0.64–0.92)Stratifiedlogrankp-value=0.0046研究組中位生存期

(months)95%CICetuximab+BSC6.15.4–6.7BSCalone4.64.2–4.9Abstract#40022007ASCOannualmeeting

第16頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月NCICCTGCO.17研究:PFS

CETUXIMAB+BSCCENSOREDBSCCENSOREDProportionProgression-Free0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0MONTHS03691215

HR0.68(95%CI=0.57–0.80)Stratifiedlogrankp-value<0.0001研究組中位PFS(months)95%CICetuximab+BSC1.91.8–2.1BSCalone1.81.8–1.9Abstract#40022007ASCOannualmeeting

第17頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月NCICCTGCO.17研究:

健康相關生活質量

(HRQoL)Cetuximab+BSCBSCPImprove*(%)Stable(%)Worse**(%)Improve*(%)Stable(%)Worse**(%)ChiSquareHRQoL疼痛471934272351<0.0001乏力4116443113560.04惡心2249291641440.01呼吸困難2244331346410.04財務2362151459270.0025*與基線相比，任何時間點的分值變化均

≤-10**與基線相比，

無分值變化

<-10，且至少一次分值變化>10Abstract#40022007ASCOannualmeeting

第18頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月8周和16周時HRQoL下降*患者比例的

靈敏度分析變量Cetuximab+BSC

BSC

p-value**Week8身體功能48.3%64.3%<0.0001總體健康狀況47.2%65.8%<0.0001Week16身體功能67.7%84.0%<0.0001總體健康狀況67.3%85.9%<0.0001*與基線相比分

≤-10;**Fisher’s精確檢驗Abstract#40022007ASCOannualmeeting

第19頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月NCICCTGCO.17研究:療效和安全性結果與單用最佳支持治療(BSC)相比，西妥昔單抗顯著延長了OS,PFS,并提高RR在CRC的治療中，西妥昔單抗是首個顯示單藥治療具有生存獲益的生物靶向藥物與既往的單藥研究報道一致，此項研究中西妥昔單抗單藥亦顯示了良好的安全性。Abstract#40022007ASCOannualmeeting

第20頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月NCICCTGCO.17研究:

HRQoL總結和結論

研究結果證實,與最佳支持治療相比,西妥昔單抗能提高患者8周和16周時的身體功能和總體健康狀況評分。與單用BSC相比,西妥昔單抗治療能夠獲得更好的HRQoL。接受西妥昔單抗治療的患者出現HRQoL降低的時間延后且程度減輕。NCICCTGCO.17

研究證實,西妥昔單抗能夠為晚期結直腸癌患者提供更多的生存獲益和生活質量提高。Abstract#40022007ASCOannualmeeting

第21頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月愛必妥

用于一線伊立替康治療失敗后的

mCRC二線治療第22頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月愛必妥聯合伊立替康及西妥昔單抗單藥用于

伊立替康治療失敗的mCRC

(BONDstudy)CunninghamD,HumbletY,SienaS,KhayatD,

BleibergH,SantoroA,BetsD,MueserM,HarstrickA,

VanCutsemECunninghametal.NEnglJMed2004;351:337-345第23頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月BOND研究–研究設計隨機

愛必妥

首劑400mg/m2

2-hinfusion,之后每周250mg/m21-hinfusion

+伊立替康*n=218愛必妥

首劑400mg/m2

2-hinfusion,之后每周

250mg/m21-hinfusionn=111EGFR表達陽性且在含伊立替康化療方案治療期間或治療后3個月內出現疾病進展的mCRC患者PD愛必妥

+伊立替康*n=56Cunninghametal.NEnglJMed2004;351:337-345*伊立替康劑量用法與之前最近一次相同第24頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月BOND研究亞組分析——二線患者比例Cunninghametal.NEnglJMed2004;351:337-345ERBITUX%(n=111)ERBITUX+irinotecan%(n=218)既往治療線數1241923736

>33945既往使用奧沙利鉑治療6462第25頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月BOND研究亞組分析——二線患者的療效有效率ERBITUX%(n=111)ERBITUX+irinotecan%(n=218)既往化療方案數 11917 21225

>3524既往奧沙利鉑治療 Yes922 No1524Cunninghametal.NEnglJMed2004;351:337-345第26頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月StudyNTreatmentEfficacyORRPFSOS Rothenberg2003152FOLFOX9.94.6NR Tournigand200469FOLFOX154.2NRGiantonio2005290FOLFOX9.24.810.8Cunningham2004 329愛必妥愛必妥+伊立替康1917NRNR伊立替康治療失敗后mCRC二線治療的III期研究

——與歷史數據的對比第27頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月在伊立替康一線治療失敗的mCRC患者中，愛必妥＋伊立替康療效優(yōu)于FOLFOX方案西妥昔單抗聯合伊立替康是伊立替康一線治療失敗患者的標準二線治療方案。BOND研究亞組分析－

結論第28頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月

目前mCRC的一線標準方案主要為FOLFOX方案，FOLFIFI更多的作為二線治療方案使用

奧沙利鉑一線治療失敗后的mCRC二線治療方案？第29頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月愛必妥

用于一線奧沙利鉑治療失敗后的

mCRC二線治療第30頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月西妥昔單抗聯合伊立替康vs伊立替康單用于既往奧沙利鉑治療失敗的mCRC患者的III期隨機臨床研究:EPIC研究AlbertoF.Sobrero1,LouisFehrenbacher2,FernandoRivera3,Ernst-UlrichSteinhauer4,JanaPrausova5,ChristopheBorg6,YousifAbubakr7,AngelaZubel8,ChristianeLanger9,HowardBurrisIII10

1OspedaleSanMartino,Genova,Italy;2KaiserPermanenteMedicalCenter,Vallejo,CA;3HospitalUniversitarioMarquesdeValdecilla,Santander,Spain;4KlinikumKassel,Kassel,Germany;5MotolUniversityHospital,Prague,CzechRepublic;6CHUBesancon,Besancon,France;7FloridaOncologyAssociates,Jacksonville,FL;8MerckKGaA,Darmstadt,Germany;9Bristol-Myers-Squibb,Wallingford,CT;10TheSarahCannonCancerCenter,Nashville,TN

第31頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月EPIC研究－試驗設計Cetuximab/IrinotecanIrinotecan以奧沙利鉑為基礎的一線治療失敗Survival分層因素:

研究中心

ECOGPS(0-1,2)

主要終點:總生存(OS)

次要終點:PFS,RR,DCR,Safety,QoL

樣本量:221個中心，1298例患者N=648N=650第32頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月EPIC研究－治療方案Cetuximab隨機分組400mg/m2Initialdoseweek1ofcycle1250mg/m2Weeklystartingweek2Irinotecan350mg/m2Q3wks*Irinotecan350mg/m2Q3wks**or300mg/m2Q3weeksinpatients>70,priorRT,ECOG2第33頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月病理學證實的mCRC二維可測量病灶EGFR檢測陽性(IHC)以奧沙利鉑為基礎的治療失敗失敗=疾病進展或不能耐受最后一次治療的6個月內EPIC研究－主要入組標準

第34頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月所有隨機分組的患者Cetuximab+Irinotecan

N=648(%)Irinotecan

N=650(%)性別Male62.563.2

Female37.536.8年齡(years)Median61.062.0≥65years39.442.3ECOGPS053.748.6140.145.425.45.4Notreported0.80.6EPIC研究－患者的基線特征第35頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月既往化療方案Cetuximab+IrinotecanN=648(%)IrinotecanN=650(%)奧沙利鉑99.599.55-Fu97.897.2貝伐單抗13.012.6EPIC研究－既往化療方案第36頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月EPIC研究－有效率和疾病控制率

Cetuximab+IrinotecanN(%)IrinotecanN(%)CR9(1.4)1(0.2)PR97(15)26(4.0)RR106(16.4)27(4.2)DiseaseControl398(61.4)298(45.8)p-value=<0.0001p-value=<0.0001第37頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月PROPORTIONPROGRESSIONFREE0.00.20.40.60.81.003691215184.0mo2.6moMONTHSHR=0.69295%CI=0.617–0.776西妥昔單抗+伊立替康;N=648伊立替康單用;N=650P-value=<0.0001

EPIC研究－

PFS第38頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月PROPORTIONALIVE0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0MONTHS036912151821242730333639HR=0.975(95.03%CI=0.854–1.114)CETUXIMAB+IRINOTECAN;N=648MedianOS=10.71moIRINOTECAN;N=650MedianOS=9.99moSTRATIFIEDLOGRANKP-VALUE=0.7115

OverallSurvival第39頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月14%16%貝伐單抗47%11%西妥昔單抗*65%57%任何3線治療方案Irinotecan*

(N=650)Cetuximab+Irinotecan

(N=648)研究的后續(xù)治療*大部分患者接受了伊立替康+西妥昔單抗治療EPIC研究：研究的后續(xù)治療第40頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月SurvivalProbability0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0SurvivalTime[Months]03691215182124273010.2mo6.2mo|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||IRINOTECAN;N=345Cetuximab+IRINOTECAN;N=575EPIC研究：未接受后續(xù)治療患者的OS*Goldberg,AACR2007第41頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月StudyNTreatmentEfficacyORRPFS(月)OS(月)OxaliplatinfailureTournigand200469FOLFIRI4%2.5NRAlbertoF2006650648伊立替康愛必妥＋伊立替康4.2%16.4%2.64.09.9910.71奧沙利鉑治療失敗后mCRC二線治療的療效

——與歷史數據的對比第42頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月EPIC研究－

安全性3/4級毒性Cetuximab+IrinotecanN=638IrinotecanN=629所有發(fā)生率>5%的不良反應457(71.6)357(56.8)腹瀉184(28.8)102(16.2)嘔吐39(6.1)40(6.4)乏力59(9.2)31(4.9)其他3/4級毒性痤瘡樣皮疹*52(8.2%)3(0.5%)

輸液反應*9(1.4%)5(0.8%)低鎂血癥**9(3.3%)1(0.4%)第43頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月與伊立替康單用相比，西妥昔單抗聯合伊立替康組：RR顯著提高(16.4%vs.4.2%,P<0.0001)

PFS顯著提高(4.0月vs.2.6月,P<0.0001)西妥昔單抗聯合伊立替康是奧沙利鉑一線治療失敗患者的標準二線治療方案。EPIC研究－

結論第44頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月2012NCCN指南推薦愛必妥NationalComprehensiveCancerNetwork.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyv32012;coloncancer.Accessedat:/professionals/physician_gls/PDF/colon.pdf第45頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月愛必妥是mCRC二線治療的標準

——NCCIGuideline(2007)一線FOLFOX治療失敗后愛必妥＋FOLFIRI

愛必妥＋伊立替康一線FOLFIRI治療失敗后愛必妥＋伊立替康

愛必妥單藥第46頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月

謝謝第47頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月依立替康治療晚期轉移性結直腸癌一線Saltz研究和Douillard研究（V303研究）比較CF/5-FU±CPT-11作為一線治療晚期結直腸癌的療效，結果顯示，兩組有效率（ORR）、中位無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）均存在顯著差異。EORTC40986比較了CPT-11＋CF/5-FU和CF/5-FU，中位PFS分別為8.5個月和6.4個月，中位OS分別為20.1個月和16.9個月，

第48頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月5-FU

治療CRCJClinOncol.199816(1):301-308bolus5-FUInf.5-FUPORR14%22%(OR=0.55)0.002OS11.3mon12.1mon(HR=0.88)0.046RCT,1219pts靜脈輸注5-FU可顯著提高緩解率，對生存期有輕微影響，更好的安全性第49頁，課件共53頁，創(chuàng)作于2023年2月依立替康一線治療CRC的III期臨床研究3149<0.0012139<0.00114.117.40.0314.46.7<0.001FU/LVinf.FU/LVinf.+Irinotecanp-valueDouillard,Lancet3/2000#33812.614.80.044.37.00.004FU/LVbolus(Mayo)FU/LVbolus+Irinotecan