有機(jī)磷中毒專題知識培訓(xùn)課件

有機(jī)磷中毒專題知識第一章有機(jī)磷化合物簡介第一節(jié)概況1.有機(jī)磷化合物包括：軍用的神經(jīng)性毒劑、沙林、Vx…民用有機(jī)磷農(nóng)藥：樂果、DDVP。2、中毒多見：不但在發(fā)展中國家有，發(fā)達(dá)的西方也有。3、死亡率高：國外3～25％平均20%，中國平均10%；WHO世界每年死于農(nóng)藥中毒約20萬人4、國內(nèi)外在有機(jī)磷農(nóng)藥中毒救治方面還存許多弊端。2有機(jī)磷中毒專題知識

第二節(jié)分類及毒性

有機(jī)磷農(nóng)藥有四種分類法：

1、按藥效分；2、按化學(xué)結(jié)構(gòu)分；3、按作用方式分4、按毒性分：1）劇毒類（大鼠口服LD50<50mg/kg）：甲拌磷、內(nèi)吸磷、…2）高毒類（大鼠口服LD5050-100mg/kg）：氧化樂果、DDVP3）中毒類（大鼠口服LD50100-500mg/kg）：敵百出、樂果、…4）低毒類（大鼠口服LD50>500mg/kg）：馬拉硫磷、倍硫磷、…3有機(jī)磷中毒專題知識幾種常見有機(jī)磷農(nóng)藥對人的推算致死量4有機(jī)磷中毒專題知識第三節(jié)影響毒性因素1.中毒途徑2.中毒年齡3.中毒時機(jī)體狀態(tài)：中署、飲酒、空腹、生病、…4.中毒后急救處理：及時否、洗胃合理否、用藥途徑、用藥品種、缺少設(shè)備。5有機(jī)磷中毒專題知識

第二章

有機(jī)磷農(nóng)藥基礎(chǔ)理論部分6有機(jī)磷中毒專題知識第一節(jié)有機(jī)磷農(nóng)藥在體內(nèi)代謝7有機(jī)磷中毒專題知識8有機(jī)磷中毒專題知識第二節(jié)膽堿酯酶特性與臨床聯(lián)系一、膽堿酯酶分類與分布：

功能酶：突觸前、后膜

真性ChE(AChE)紅細(xì)胞膜儲存酶：突觸膜內(nèi)紅細(xì)胞內(nèi)分布：腦、脊髓、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、橫紋肌、腎上腺膽堿酯酶（ChE）丁酰ChE（BuChE）假性ChE：丙酰ChE（PrChE）苯酰ChE（BzChE）

分布：血漿、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、心肌、肝。9有機(jī)磷中毒專題知識二、有機(jī)磷農(nóng)藥“中毒酶”去向及與復(fù)能劑關(guān)系10有機(jī)磷中毒專題知識M2調(diào)控Ach釋放

M1

M4-_11有機(jī)磷中毒專題知識12有機(jī)磷中毒專題知識13有機(jī)磷中毒專題知識人體內(nèi)ChE生成、貯存、功能部位及再生速度14有機(jī)磷中毒專題知識15有機(jī)磷中毒專題知識16有機(jī)磷中毒專題知識第四節(jié)有機(jī)磷農(nóng)藥中毒機(jī)理與臨床表現(xiàn)一、中毒機(jī)理17有機(jī)磷中毒專題知識18有機(jī)磷中毒專題知識二、臨床毒性表現(xiàn)（一）急性膽堿能危象（AcuteCholinergicCrisis，ACC）19有機(jī)磷中毒專題知識20有機(jī)磷中毒專題知識ACC期中毒程度分度：

1、輕度中毒：輕度毒蕈堿（M）樣癥狀、體征＋輕度中樞癥狀；2、中度中毒：輕度中毒癥狀、體癥加重＋肌顫；3、重度中毒：中度中毒癥狀、體征加重＋神志改變；21有機(jī)磷中毒專題知識（二）中間綜合征（Intermediatesyndrome,IMS）

1、發(fā)生時間：中毒后2-4天；2、癥狀、體征特點：神志清楚，多組肌群，漸進(jìn)性麻痹為主由近端向遠(yuǎn)端發(fā)展；以呼吸肌麻痹最具搶救意義。3、病理特點：第Ⅲ～Ⅶ和Ⅸ－Ⅹ對顱神經(jīng)支配肌肉受累；屈頸肌、肢體近端肌肉及呼吸肌受累。4、臨床表現(xiàn)：膽堿能癥狀消失，病人神清；睜眼困難、眼球活動受限、吞咽發(fā)嗆，面肌呆板；抬頭困難、肩外展和曲髖困難；呼吸困難，甚至停止等。檢查：與重癥肌無力類似；AChE低下。22有機(jī)磷中毒專題知識（三）有機(jī)磷化合物致遲發(fā)性多神經(jīng)病

（OrganophosphateInducedDelayedpolyneuropathyOPIDP）

1、發(fā)生時間：中毒癥狀消失3-5周后2、發(fā)病特點：發(fā)病突然；先累及感覺神經(jīng)，后累及運(yùn)動神經(jīng)；先下肢運(yùn)端，后波及上肢；3、臨床表現(xiàn)：先趾、指端疼痛，逐漸向肢體近端發(fā)展；疼痛加重到2周后減輕，以后麻木和痛覺喪失；運(yùn)動障礙表現(xiàn)為無力、共濟(jì)失調(diào)、垂足垂腕、腱反射消滅、肌萎縮等。4、機(jī)理：OP抑制神經(jīng)靶酯酶，引起神經(jīng)脫髓鞘樣變。多在1年內(nèi)恢復(fù)。個別患者可能出現(xiàn)永久性不恢復(fù)。23有機(jī)磷中毒專題知識中間綜合征與AOPP“反跳”鑒別24有機(jī)磷中毒專題知識中間綜合征（IMS）與有機(jī)磷致遲發(fā)

多神經(jīng)?。∣PIDP）25有機(jī)磷中毒專題知識第五節(jié)有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的診斷和鑒別診斷26有機(jī)磷中毒專題知識一、診斷的重要依據(jù)1接觸史：注意認(rèn)真分析病人服毒意圖；2典型中毒癥狀、體征1）瞳孔縮?。?）大汗流涎；3）肌顫；4）消化道癥狀；5）呼吸困難；6）神志改變；前三項中，有二項同時存在，再加上后三項中何一項，參考接觸史，診斷基本確立。3專項化驗；全血AChE測定。27有機(jī)磷中毒專題知識

二、鑒別診斷

（一）需要鑒別的疾病：夏季的急性胃腸炎、食物中毒、傷風(fēng)感冒、菊酯類農(nóng)藥中毒、氨基甲酸酯類中毒、殺蟲脒中毒等。（二）診斷依據(jù)要牢牢掌握1有機(jī)磷農(nóng)藥中毒三大特征

瞳孔縮小、大汗流涎、肌顫2AChE活力抑制。28有機(jī)磷中毒專題知識第三章目前國內(nèi)在急性有機(jī)農(nóng)藥中（AOPP）的救治中存在問題和產(chǎn)生原因29有機(jī)磷中毒專題知識第一節(jié)AOPP救治中，忽視復(fù)能劑，片面強(qiáng)調(diào)阿托品使用的現(xiàn)象，仍然存在。30有機(jī)磷中毒專題知識一、臨床概況二、復(fù)能劑與抗膽堿能藥的抗毒機(jī)理及其臨床意（一）復(fù)能劑常見復(fù)能劑：1、氯磷定（PAM·Cl）2、甲磺磷定（P2S，PAM甲磺酸鹽）3、碘解磷定（PAM·I）4、雙復(fù)磷（LüH6，DMO4）5、雙解磷（TMB4）

31有機(jī)磷中毒專題知識常見肟類復(fù)能劑性能比較32有機(jī)磷中毒專題知識33有機(jī)磷中毒專題知識由上面示意圖聯(lián)想到3個問題

1、復(fù)能劑治本，一旦中毒酶復(fù)活，積聚ACh被水解，中毒癥狀、體征就會全消失。2、復(fù)能劑用量要足因為復(fù)能中毒酶過程，是一個分子復(fù)能劑，對一個分子中毒酶的反應(yīng)。3、復(fù)能劑用的要早要用在中毒酶“老化”之前，“老化”后，中毒酶就不能復(fù)能了。34有機(jī)磷中毒專題知識（二）抗膽堿能藥：35有機(jī)磷中毒專題知識36有機(jī)磷中毒專題知識37有機(jī)磷中毒專題知識由上面示意圖可以聯(lián)想：

1、阿托品作用機(jī)理是與積聚ACh競爭M受體使中癥狀消失，是治“標(biāo)”藥。2、AChE不恢復(fù)活力，積聚ACh不會減少，對M-受體的過度激動就存在，阿托品用量一旦不足，就引起中毒癥狀再現(xiàn)。3、阿托品撤不下來→易阿托品中毒。38有機(jī)磷中毒專題知識（三）阿托品過量中毒的危害

1、低滲血癥注入過多不等滲液。2、影響治愈率：AOPP死亡中，有20-60%死于阿托品過量中毒。3、阿托品過量中毒表現(xiàn)與AOPP反跳區(qū)分不開。4、導(dǎo)致外周呼吸肌麻痹(RMP)。39有機(jī)磷中毒專題知識

三、造成忽視復(fù)能劑、片面強(qiáng)調(diào)阿托品使用的原因：

1、碘解磷定（PAM.I）溶解度小，只能靜脈給藥，不適急救，促成濫用阿托品。2、阿托品宣傳過多，影響治療原則。3、醫(yī)療制度管理不合理，束縛救治進(jìn)展。40有機(jī)磷中毒專題知識第二節(jié)

不能很好地區(qū)別阿托品過量中毒與有機(jī)磷農(nóng)藥中毒毒性再現(xiàn)一、臨床概況

41有機(jī)磷中毒專題知識二、有關(guān)阿托品化指征：

1、阿托品化表現(xiàn)：瞳孔擴(kuò)大、皮干、口干，顏面潮紅、肺啰音消失、心率增快等。2、判斷注意：①不可求全②區(qū)分適量和過量③不是所有指標(biāo)，都一成不變42有機(jī)磷中毒專題知識3、始終變化不大的指標(biāo)

①口干、皮干；②Bp、P、T偏高4、易變化的指標(biāo)

①瞳孔大??；②面紅；③肺啰音43有機(jī)磷中毒專題知識

阿托品過量中毒與反跳鑒別44有機(jī)磷中毒專題知識參考鑒別點同時，考慮如下問題：

1要對能否發(fā)生“反跳”進(jìn)行估計，估計時，要依據(jù)：中毒程度、途徑、中毒量、清洗皮(胃)情況、抗毒用藥史及中毒后時間等。2對發(fā)生阿托品中毒可能性的估計，除考慮以上情況，特別要注意用藥史。45有機(jī)磷中毒專題知識

四、產(chǎn)生原因

1.片面強(qiáng)調(diào)阿托品2.對阿托品化易變化指標(biāo)認(rèn)識不足3.對阿托品過量毒副作用有忽視，例如心衰可致肺濕啰音，低血壓致面色改變4.對農(nóng)藥代謝了解不足，特別是一般排出時間5.客觀原因：不合理的醫(yī)療管理46有機(jī)磷中毒專題知識

第三節(jié)

對所謂AＯＰＰ“第二死亡高峰”本質(zhì)

認(rèn)識不足，處理不利一、臨床概況“第二死亡高峰”多數(shù)為“中間綜合征”

47有機(jī)磷中毒專題知識二、Aopp的“中間綜合征”臨床表現(xiàn)（詳見第一章）主要特征：急性膽堿能中毒表現(xiàn)消失、神志清醒、阿托品化狀態(tài)多組肌群無力。*突然呼吸困難→停止AChE活力大多數(shù)低下48有機(jī)磷中毒專題知識49有機(jī)磷中毒專題知識四、產(chǎn)生對AOPP“第二死亡高峰”處理不利原因

1、對AOPP的“中間綜合征”認(rèn)識不足2、對IMS產(chǎn)生原因和對策不清楚50有機(jī)磷中毒專題知識第四節(jié)

氯磷定替代碘解磷已成事在必行一、臨床概況我國1968年始用PAM·I，但它只能靜脈給藥，急救時不方便；影響救治；國外早已淘汰。51有機(jī)磷中毒專題知識二、用氯磷定替代碘解磷定理由1.碘解磷定使用不便，促使了阿托品的濫用。2.氯磷定優(yōu)于碘解磷定：1）效價好；2）可肌注，使用方便；3）毒副作用小3.目前國外早已不用碘磷定。52有機(jī)磷中毒專題知識第四章急救治療與對策53有機(jī)磷中毒專題知識第一節(jié)急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒（AOPP）急救原則54有機(jī)磷中毒專題知識一、一經(jīng)確診，立即給足抗毒藥二、防止毒物再繼

１、脫離現(xiàn)場２、徹底洗消（皮膚、胃）

三、維持呼吸循環(huán)四、支持療法55有機(jī)磷中毒專題知識第二節(jié)對AOPP救治所存問題的對策56有機(jī)磷中毒專題知識

一、AOPP所致外周呼吸肌麻痹治療方案

1、有效攜氧人工通氣凡出現(xiàn)嚴(yán)重紫紺、呼吸達(dá)30-35次/分，有輔助肌參與呼吸運(yùn)動，呼吸運(yùn)動不協(xié)調(diào)，甚至伴有淺昏迷等項中1-2項，應(yīng)立即給予氣管插管，采用各種人工通氣方式，維持呼吸直至自主呼吸出現(xiàn)并能維持。注意保持氣道通暢。57有機(jī)磷中毒專題知識

2、給予突擊量氯磷定（PAM·Cl）

從人工通氣始給予PAM.Cl。給PAM.Cl的第一個24小時給10克左右，并按以下順序給予：1克/次，im或iv（慢8-10分中注完），q1h×3，接著q2h×3，以后q4h，直到24h。24h后，q4h×2-3天，為一個療程，以后按病情而定，打與不打。58有機(jī)磷中毒專題知識

3、RMP期間阿托品用法

必要時給1~3毫克im或iv。以對癥治療為目的，例如出現(xiàn)多汗、氣管分泌物增多；在無心衰前提下，心率、血壓分別低于80次/分和110/70mmHg等，可以臨時給少量阿托品，必要時還可重復(fù)。

4、肝太樂等保肝、護(hù)肝藥的應(yīng)用

肝太樂0.5克/次靜點2次/日59有機(jī)磷中毒專題知識5、輔助療法

Vitc2g靜點2次/日；速尿20-40mg/次，q6-12him或iv；昏迷者，甘露醇200mg/次，靜點，2-3次/日；必要時給地塞米松10mg/次，q6h靜點；適當(dāng)?shù)哪芰亢蟿?、納絡(luò)酮等。對重度中毒者，早期可以給200-400ml全血。60有機(jī)磷中毒專題知識注意事項：

1、需在人工通氣下，給予突擊量PAM·Cl，用時可靈活掌握，但開始時，一定達(dá)到突擊量。2、PAM·Cl給予后不能立即阻止RMP形成和發(fā)展。3、依據(jù)國情，目前采用北京四環(huán)藥廠的PAM·Cl水針劑（500mg/2ml）為好；（北京舒泰神藥業(yè)有限公司，更穩(wěn)定，更濃縮，1g/2ml的粉針劑PAM·Cl，即將上市）；如一時無PAM·Cl，可暫用PAM.I替代（PAM·I：PAM·Cl=1.5：1）61有機(jī)磷中毒專題知識二、方案創(chuàng)新點和初步臨床觀察（一）創(chuàng)新點1、首次將肟類復(fù)能劑的直接對抗RMP作用系統(tǒng)用在臨床上，打破AOPP呼衰時，禁用復(fù)能劑的傳統(tǒng)提法2、制定明確的措施方案，重用了PAM·Cl，肝太樂、突破了國內(nèi)外單一機(jī)械通氣治療方案（二）療效據(jù)本單位和協(xié)作單位發(fā)表的文獻(xiàn)統(tǒng)計Aopp所致外周RMP的死亡率由34.1%（n=293），下降到16.1%（n=230），P<0.01

62有機(jī)磷中毒專題知識

典型病例：孫××，男，河北××縣人，1996年7月31日3:30，酒后口服久效磷約100毫升，半小時后于本鄉(xiāng)衛(wèi)生院洗胃、當(dāng)時面色蒼白、肌顫、雙肺濕啰音、昏迷。經(jīng)阿托品（共約800mg）PAM·I（5克）搶救，出現(xiàn)過燥動，譫語。10小時后，清醒、但主訴胸悶、氣短。中毒后20小時，胸悶加重，故轉(zhuǎn)本院。查：神清、瞳孔7mm、Bp130/80mmHg、P94次/分，R31次/分，面稍紅、皮干、雙肺清。全血AChE活力０％。經(jīng)維持阿托品治療，吸氧等，不見好轉(zhuǎn)，并31小時后，呼吸停止。立即給予人工通氣，上突擊PAM·Cl療法。上述措施12小時后出現(xiàn)自主呼吸；37小時后拔管、觀察2天AChE活力穩(wěn)定在60-70%，于第八天全愈出院。63有機(jī)磷中毒專題知識三、對外周RMP的確認(rèn)64有機(jī)磷中毒專題知識65有機(jī)磷中毒專題知識四、PAM·Cl治療AOPP致外周RMP依據(jù)

肟類復(fù)能劑有直接對抗AOPP致外周RMP作用1、支持實驗：1）Grob(1958)用電生理實驗證明了此點，但是，機(jī)理不清；2）俄羅斯一位作者：外周作用的復(fù)能劑對有機(jī)磷RMP預(yù)防有特別重要意義，也能改善肌無力；3）Karallidde(1989)：對IMS，應(yīng)用PAＭ類藥。1克/次，Tid直到“脫機(jī)”；4）Besser(1995)用測肌電觀察到，中毒12小時，給雙復(fù)磷，神經(jīng)肌肉傳遞明顯改善，而血AChE活力無改善，表明有直接作用。5）王漢斌，邱澤武（1999-2000）：在離體和整體實驗都證實了肟類藥直接作用。66有機(jī)磷中毒專題知識

2、肟類復(fù)能劑對AOPP致RMP直接對抗機(jī)理：

1）Avaliere(1998)發(fā)現(xiàn)，PAM·Cl可以減少有機(jī)磷農(nóng)藥引起的膈肌纖維壞死，即對膈肌起到了直接保護(hù)作用，(目前本實驗室基本證實了此結(jié)果)；2）關(guān)里（2003）在大鼠離體膈肌標(biāo)本上，證實了：肟類藥，可減少箭毒對膈肌收縮的抑制，并有很好的量效關(guān)系，表明肟類藥可以直接作用肌肉N-AChR；3）PannbackerRG等（2003）研究發(fā)現(xiàn)PAM·Cl在突觸間隙有擬AChE樣作用，本實驗室也重復(fù)出了此結(jié)果。67有機(jī)磷中毒專題知識68有機(jī)磷中毒專題知識六、突擊量PAM.Cl的有效性和安全性

1、文獻(xiàn)資料：

1）Sundwall(1961)：貓血藥濃度4mg/L為最小有效血濃度，并延用到人；2）H0llad(1972)：PAM.Cl500mg.im5min可達(dá)4mg/L；3）Voivodic(1994)：PAM.Cl1克/次im是安全的，并可間隔1-2h重復(fù)；還有認(rèn)為PAM.Cl1-2克iv<500mg/min血清、RBC的ChE不受影響；4）PAM.Cl－日最大量<12克

2、評估：方案一日總注射量、一次用量間隔時間，達(dá)血濃度符合文獻(xiàn)、安全、有效。69有機(jī)磷中毒專題知識70有機(jī)磷中毒專題知識71有機(jī)磷中毒專題知識八、結(jié)語

由于AOPP救治不當(dāng)及新農(nóng)藥品種的出現(xiàn)，近年外周RMP病人有所增加，死亡率很高。目前國內(nèi)外仍以單一人工通氣為了主要救治措施，耗時費(fèi)力。經(jīng)研究和依據(jù)國情，啟用PAM.Cl對肌麻痹的直接對抗作用，配合阿托品的合理使用等措施，擬定了治療AOPP所致RMP方案。經(jīng)過3年多全國臨床試行，得到了臨床上認(rèn)可，故已納入衛(wèi)生部第二輪面向基層推廣的“十年百項”計劃，望全國同仁們一起攜手辦好此事。72有機(jī)磷中毒專題知識第三節(jié)阿托品過量中毒的治療

一、概況：確認(rèn)阿托品中毒后，在處理時存在如下問題：1、對已形成阿托品依賴的病人，不敢減量；2、停下阿托品怕“反跳”。73有機(jī)磷中毒專題知識二、阿托品過量中毒治療措施

1、停止阿托品長期醫(yī)囑，改為必要時1-3mg.iM或iV；2、PAM·Cl：1克/次imq2h×3，以后q6h直到24h；第二日q6h×2天，以后視情況而定。此措施對AChE活力低下者，尤為重要；3、加強(qiáng)輸液，促進(jìn)排泄4、燥動嚴(yán)重者，給5-10mg安定iM即可。74有機(jī)磷中毒專題知識注意事項

不用擬膽堿藥（毛果蕓香堿）或可逆性ChE抑制劑（毒扁豆堿、新斯的明等）。因為AOPP后M－受體處于對激動劑敏感狀態(tài)。

75有機(jī)磷中毒專題知識第四節(jié)急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒現(xiàn)代急救一、院前急救

1、停止農(nóng)藥繼續(xù)進(jìn)入體內(nèi)；2、診斷一經(jīng)確定，立即給足抗毒藥急救iM；3、維持呼吸循環(huán)；4、要有記錄：含病情變化、措施，用藥種類：劑量，特別是是否已用過安定類藥。76有機(jī)磷中毒專題知識二、院后救治（一）診斷或重新鑒定是否AOPP及程度

1、對未經(jīng)院前急救者，進(jìn)行首次診斷；2、對已經(jīng)院前急救者，要了解：中毒史、初始癥狀、體征、中毒程度、用藥史和病情改變、重新復(fù)核診斷；3、綜合判斷確診后，立即首次用藥或重復(fù)用藥。77有機(jī)磷中毒專題知識（三）抗毒療法

1、抗毒藥應(yīng)用原則：1）盡早、足量給予首量；2）以復(fù)能劑為主，阿托品抗膽堿藥為輔，急救時兼用；3）病人清醒后，不用復(fù)方，用單藥重復(fù)治療；4）根據(jù)病情重復(fù)：阿托品類藥，要在觀察中給藥，不下長期醫(yī)囑；復(fù)能劑可維持用藥，保持一段時間的血藥濃度；5）全血AChE活力穩(wěn)定在50-60%可試停阿托品觀察。79有機(jī)磷中毒專題知識阿托品伍用PAM·CI用量用法中毒程度阿托品(mg)PAM·CI(g)首量重復(fù)維持量*首量重復(fù)間隔時間**輕2-4?首量0.5-1.00.5-11.0Q1h×1→q4h×2d中5-10?首量1.0-2.01.0-21.0Q1h×2→q4h×3d重10-20?首量2.0-3.02.0-31.0Q1h×3→q4h×3d注：1）*維持阿托品化24-48h，不定時間給藥；2）**表中間隔時間是用在口服中毒，經(jīng)皮中毒者，視肌顫、AChE活力定；3）低限制量適應(yīng)于經(jīng)皮中毒，高限量適于口服中毒者；4）iM或iV（8-10分鐘推定）。80有機(jī)磷中毒專題知識阿托品伍用PAM·Cl兒童用量81有機(jī)磷中毒專題知識（四）維持呼吸、循環(huán)（五）綜合治療特別提及如下幾點：

1、注意保肝、針對農(nóng)藥中溶劑苯、甲苯等建議在AOPP救治中，常規(guī)給予肝太樂等藥2、維生素B1可延緩PAM.Cl由腎排出3、服毒量大者，救治初期，可以輸入400ml新鮮血，目的在于讓血中ChE與血中游離農(nóng)藥結(jié)合，阻止農(nóng)藥到靶部位去危害機(jī)體，起“洗血”作用4、及時利尿、脫水、皮質(zhì)激素、納絡(luò)酮5、注意糾酸，水、電介質(zhì)平衡。82有機(jī)磷中毒專題知識第六節(jié)83有機(jī)磷中毒專題知識84有機(jī)磷中毒專題知識二、操作步驟：……三、注意：

1、血片夾好后，立即在比色處看一下，如“活力”已達(dá)60%以上，表示病人有酸中毒，不能用此法測酶

2、血班不能溢出紙片：也不能太小，直徑約為0.7-0.8cm

3、即時看結(jié)果：育溫20分鐘后看結(jié)果，時間