核苷酸代謝專業(yè)知識授課培訓(xùn)課件

核苷酸代謝專業(yè)知識授課第一節(jié)核苷酸代謝概述一、核苷酸的生理功能二、核酸的消化三、核酸消化產(chǎn)物的吸收四、核苷酸代謝概況五、核酸酶對核酸的解聚作用2核苷酸代謝專業(yè)知識授課一、核苷酸的生理功能

作為核酸合成的原料體內(nèi)能量的利用形式參與代謝和生理調(diào)節(jié)構(gòu)成輔酶活化中間代謝物3核苷酸代謝專業(yè)知識授課作為核酸合成的原料dATP、dGTP、dCTP、dTTP可作為DNA的合成原料；ATP、GTP、CTP、UTP可作為RNA的合成原料4核苷酸代謝專業(yè)知識授課參與代謝和生理調(diào)節(jié)如cAMP是第二信使，也作為效應(yīng)劑參與調(diào)節(jié)。AMP、ADP、ATP均可作為效應(yīng)劑。5核苷酸代謝專業(yè)知識授課構(gòu)成輔酶腺苷酸可參與組成NAD＋、FAD、輔酶A等6核苷酸代謝專業(yè)知識授課活化中間代謝物如UDPG、CDP－膽堿等、SAM、PAPS等7核苷酸代謝專業(yè)知識授課二、核酸的消化8核苷酸代謝專業(yè)知識授課三、核酸消化產(chǎn)物的吸收核酸的消化產(chǎn)物——核苷酸及核苷都能被吸收進入體內(nèi)。動物體并不一定需要依靠食物供給核苷酸，這是因為體內(nèi)可由其它物質(zhì)合成核苷酸。9核苷酸代謝專業(yè)知識授課四、核苷酸代謝概況分解代謝分解代謝主要分為嘌呤核苷酸分解代謝和嘧啶核苷酸代謝

合成代謝10核苷酸代謝專業(yè)知識授課

合成代謝從頭合成途徑：利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位和CO2等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成核苷酸的途徑。這是主要合成途徑。主要在肝臟進行。補救合成途徑：利用游離的堿基或核苷，經(jīng)過簡單的反應(yīng)過程，合成核苷酸的途徑。腦、骨髓等只能進行此途徑。11核苷酸代謝專業(yè)知識授課五、核酸酶對核酸的核酸的解聚作用核酸核酸酶DNA酶RNA酶12核苷酸代謝專業(yè)知識授課核酸13核苷酸代謝專業(yè)知識授課核酸酶核酸酶催化水解連接核苷酸之間的磷酸二酯鍵，其最終產(chǎn)物是各種核苷酸1．外切酶能連續(xù)水解多核苷酸鏈末端磷酯鍵，它們是非特異性的磷酸二酯酶①蛇毒磷酸二酯酶從DNA或RNA的3′-羥基末端開始，逐個地水解下5′-核苷酸②牛脾磷酸二酯酶從DNA或RNA的5′-磷酸末端逐個地水解下3′-核苷酸2．內(nèi)切酶能特異地切斷多核苷酸鏈內(nèi)部的磷酸二酯鍵，特異性很強。14核苷酸代謝專業(yè)知識授課核酸酶的切割方式蛇毒磷酸二酯酶牛脾磷酸二酯酶核酸內(nèi)切酶5′-核苷酸3′-核苷酸15核苷酸代謝專業(yè)知識授課DNA酶①DNA酶I(牛胰)作用于DNA分子內(nèi)部的3′—磷酯鍵，獲得平均由四個核苷酸組成的以3′-羥核苷酸為3′-末端的核苷酸片段及殘留部分②DNA酶II(脾、胸腺、各種細(xì)菌)作用于DNA分子內(nèi)部的5′-磷酯鍵，產(chǎn)生以5′-羥核苷酸為5′-末端的核苷酸片斷及殘留部分。③DNA限制性內(nèi)切酶是在特定核苷酸順序處切開核苷酸之間的磷酯鍵，使DNA產(chǎn)生雙鏈裂口。如果這個識別順序中的堿基被修飾，限制性內(nèi)切酶就不再作用。16核苷酸代謝專業(yè)知識授課RNA酶①RNA酶T1(霉菌)作用于RNA分子內(nèi)部的5′-磷酯鍵，要求其3′-磷酯鍵與鳥苷酸相連，產(chǎn)物是以G-3′-P為3′-末端的核苷酸片段及殘留部分。②RNA酶I(牛胰)作用于RNA分子內(nèi)部的5′-磷酯鍵，要求其3′-磷酯鍵與嘧啶核苷酸相連，獲得以嘧啶核苷3′-P為3′-末端的核苷酸片段及殘留部分。③RNA酶T2作用RNA分子內(nèi)部的5′磷酯鍵，產(chǎn)物以腺苷-3′-P為3′-末端的核苷酸片段及殘留部分。17核苷酸代謝專業(yè)知識授課第二節(jié)嘌呤核苷酸代謝一、嘌呤核苷酸的合成代謝二、嘌呤核苷酸的分解代謝18核苷酸代謝專業(yè)知識授課一、嘌呤核苷酸的合成（一）從頭合成途徑（二）補救合成途徑（三）從頭合成途徑的調(diào)節(jié)（四）嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)換（五）嘌呤核苷酸的抗代謝物19核苷酸代謝專業(yè)知識授課嘌呤核苷酸的從頭合成途徑１．嘌呤堿合成的元素來源２．合成部位：在胞液中進行，肝臟是從頭合成的主要器官，其次是小腸和胸腺，而腦和骨髓不能合成３．合成過程：

（1）IMP的合成

（2）AMP和GMP的合成20核苷酸代謝專業(yè)知識授課嘌呤堿合成的元素來源

21核苷酸代謝專業(yè)知識授課IMP的合成5-磷酸核糖（PRPP）的合成5-磷酸核糖胺的合成通過９步反應(yīng)合成次黃核苷酸22核苷酸代謝專業(yè)知識授課5-磷酸核糖焦磷酸（PRPP）的合成PRPP是重要的中間代謝物，它不僅參與嘌呤核苷酸的從頭合成，而且參與嘧啶核苷酸的從頭合成及兩類核苷酸的補救合成，是5-磷酸核糖的活性供體。23核苷酸代謝專業(yè)知識授課5-磷酸核糖胺的合成

PRPP合成酶和酰胺轉(zhuǎn)移酶為關(guān)鍵酶，受到多種因素的調(diào)節(jié)。24核苷酸代謝專業(yè)知識授課

25核苷酸代謝專業(yè)知識授課AMP和GMP的合成

AMP和GMP可以合成ADP、ATP、GDP、GTP26核苷酸代謝專業(yè)知識授課ATP和GTP的生成：

27核苷酸代謝專業(yè)知識授課嘌呤核苷酸的補救合成腺苷酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（APRT）次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）該途徑有重要的生理意義。28核苷酸代謝專業(yè)知識授課補救合成的生理意義：節(jié)省能量及原料；體內(nèi)某些組織器官（如腦、骨髓等）只能進行補救合成。因此對于這些組織，補救合成具有重要的意義。如Lesch-Nyhan綜合征（自毀容貌綜合征）。29核苷酸代謝專業(yè)知識授課從頭合成的調(diào)節(jié)反饋調(diào)節(jié)，即由產(chǎn)物調(diào)節(jié)器前面酶的活性調(diào)節(jié)的意義：①即滿足機體需要，又不至于浪費；②維持ATP與GTP濃度的平衡。30核苷酸代謝專業(yè)知識授課嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變

通過相互轉(zhuǎn)變，以保持彼此平衡。31核苷酸代謝專業(yè)知識授課嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物。主要以競爭性抑制阻斷嘌呤核苷酸的合成代謝，從而進一步阻止核酸以及蛋白質(zhì)的生物合成。腫瘤細(xì)胞的核酸及蛋白質(zhì)合成十分旺盛，由此，這些抗代謝物具有抗腫瘤作用。32核苷酸代謝專業(yè)知識授課嘌呤類似物主要有6-巰基嘌呤（6－mercapto－purine,6MP）等。6－MP 6－MP核苷酸作用：抑制從頭合成 抑制補救合成(抑制HGPRT)33核苷酸代謝專業(yè)知識授課氨基酸類似物主要有氮雜絲氨酸等?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與Gln相似?？筛蓴_Gln在嘌呤核苷酸合成中的作用，從而抑制嘌呤核苷酸的合成。34核苷酸代謝專業(yè)知識授課葉酸類似物主要有氨蝶呤和氨甲蝶呤（MTX）等。能競爭性抑制二氫葉酸還原酶，使葉酸不能還原成FH2和FH4。由此嘌呤合成原料一碳單位得不到供應(yīng)，從而抑制嘌呤核苷酸的合成。35核苷酸代謝專業(yè)知識授課二、嘌呤核苷酸的分解代謝（一）部位：體內(nèi)嘌呤核苷酸的分解代謝主要在肝臟、小腸及腎臟中進行（二）不同動物嘌呤核苷酸的代謝產(chǎn)物不同（三）嘌呤核苷酸分解代謝的過程36核苷酸代謝專業(yè)知識授課不同動物嘌呤核苷酸的代謝產(chǎn)物不同1．尿酸是鳥類、爬行動物和靈長類動物(包括人類)體內(nèi)嘌呤降解的終產(chǎn)物，鳥類、爬行動物的氨基酸代謝也可以生成尿酸。2．尿囊素是大多數(shù)哺乳動物(不包括人及猿)中嘌呤降解的主要終產(chǎn)物。3．尿囊酸作為硬骨魚類體內(nèi)嘌呤降解的終產(chǎn)物排泄。4．尿素是多數(shù)魚類、兩棲類動物以及淡水軟體動物體內(nèi)嘌呤降解的終產(chǎn)物5．氨是植物、海洋甲殼類動物和一些海洋無脊椎動物體內(nèi)嘌呤降解的終產(chǎn)物37核苷酸代謝專業(yè)知識授課嘌呤核苷酸分解代謝的過程AMPGMP黃嘌呤尿囊素尿酸尿囊酸尿素氨①②③④⑤⑥⑦38核苷酸代謝專業(yè)知識授課AMP轉(zhuǎn)化為黃嘌呤①AMP形成次黃嘌呤核苷。②次黃嘌呤核苷經(jīng)磷酸解形成次黃嘌呤③

次黃嘌呤進一步被氧化成黃嘌呤39核苷酸代謝專業(yè)知識授課AMP形成次黃嘌呤核苷AMP經(jīng)5′-核苷酸酶水解除去磷酸形成腺苷，腺苷經(jīng)腺苷脫氨酶催化脫氨形成次黃嘌呤核苷AMP也可以在AMP脫氨酶的作用下脫氨生成IMP，IMP可以被水解成次黃嘌呤核苷40核苷酸代謝專業(yè)知識授課次黃嘌呤核苷形成次黃嘌呤磷酸解反應(yīng)(以及幾種脫氧核苷的磷酸解)都是由嘌呤核苷磷酸化酶催化的，生成核糖-1-磷酸(或脫氧核糖-1-磷酸)和堿基，這個反應(yīng)是可逆的，但腺苷不是哺乳動物嘌呤核苷磷酸化酶的底物。41核苷酸代謝專業(yè)知識授課次黃嘌呤被氧化成黃嘌呤42核苷酸代謝專業(yè)知識授課GMP轉(zhuǎn)化為黃嘌呤缺少鳥嘌呤酶的動物排泄鳥嘌呤，例如，豬排泄鳥嘌呤43核苷酸代謝專業(yè)知識授課黃嘌呤被氧化成尿酸尿酸是鳥類、爬行動物和靈長類動物(包括人類)體內(nèi)嘌呤降解的終產(chǎn)物，鳥類、爬行動物的氨基酸代謝也可以生成尿酸，尿酸過多會引起疾病。嘌呤核苷酸代謝中的重要酶44核苷酸代謝專業(yè)知識授課氧化黃嘌呤的兩種酶在黃嘌呤氧化酶催化的反應(yīng)中，電子是轉(zhuǎn)移給O2，形成H202；在黃嘌呤脫氫酶催化的反應(yīng)中，電子轉(zhuǎn)移給NAD+形成NADH，這兩個酶的活性部位含有復(fù)雜的電子轉(zhuǎn)移系統(tǒng)，其中包括一個鐵—硫中心、一個鉬蝶呤和FAD。其中，鉬原子通過正4價與正6價的相互轉(zhuǎn)變而起電子傳遞作用45核苷酸代謝專業(yè)知識授課尿酸與痛風(fēng)病痛風(fēng)是由于尿酸生成過量（超過8mg%）或尿酸排泄不充分，造成堆積，它的鈉鹽可沉積于關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨及腎等處，而導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié)石及腎疾病，引起疼痛的一種疾病。別嘌呤醇與次黃嘌呤的結(jié)構(gòu)非常類似，在細(xì)胞內(nèi)別嘌呤醇被轉(zhuǎn)換為別黃嘌呤，別黃嘌呤是黃嘌呤氧化酶的一個很強的抑制劑，它與正4價鉬牢固結(jié)合從而阻礙了鉬原子轉(zhuǎn)變?yōu)檎?價，致使酶喪失催化活性。這種經(jīng)酶作用后成為酶的滅活劑的底物類似物，稱為自殺作用物。所以，臨床上用別嘌呤醇治療通風(fēng)癥。次黃嘌呤和黃嘌呤的溶解度比尿酸鈉和尿酸大得多，如果它們不能通過補救途徑被重新利用也可經(jīng)腎臟排泄掉。46核苷酸代謝專業(yè)知識授課別嘌呤醇

——黃嘌呤氧化酶的自殺性底物47核苷酸代謝專業(yè)知識授課嘌呤核苷酸的抑制血中尿酸含量：正常：2～6mg%；痛風(fēng)癥：超過8mg%48核苷酸代謝專業(yè)知識授課尿酸氧化成尿囊素尿囊素是大多數(shù)哺乳動物(不包括人和猿)中嘌呤降解的主要終產(chǎn)物。49核苷酸代謝專業(yè)知識授課尿囊素生成尿囊酸尿囊酸作為硬骨魚類體內(nèi)嘌呤降解的終產(chǎn)物排泄。50核苷酸代謝專業(yè)知識授課尿囊酸生成兩分子尿素尿素是多數(shù)魚類、兩棲類動物以及淡水軟體動物體內(nèi)嘌呤降解的終產(chǎn)物。

51核苷酸代謝專業(yè)知識授課尿素水解生成CO2和NH3氨是植物、海洋甲殼類動物和一些海洋無脊椎動物體內(nèi)嘌呤降解的終產(chǎn)物52核苷酸代謝專業(yè)知識授課第三節(jié)嘧啶核苷酸代謝一、嘧啶核苷酸合成代謝二、嘧啶核苷酸分解代謝53核苷酸代謝專業(yè)知識授課一、嘧啶核苷酸的合成（一）從頭合成途徑（二）從頭合成途徑的調(diào)節(jié)（三）補救合成途徑（四）嘧啶核苷酸合成的抗代謝物（五）脫氧核糖核苷酸合成（六）核苷酸合成總結(jié)（七）環(huán)核苷酸代謝54核苷酸代謝專業(yè)知識授課（一）嘧啶核苷酸從頭合成途徑１．嘧啶堿合成的元素來源２．合成部位：主要在肝細(xì)胞胞液中進行３．合成特點（１）先合成嘧啶環(huán)，再與PRPP連接（２）先合成UMP，再轉(zhuǎn)變成其他嘧啶核苷酸４．合成過程：

（１）UMP的合成

（２）CTP的合成55核苷酸代謝專業(yè)知識授課嘧啶堿合成的元素來源

56核苷酸代謝專業(yè)知識授課

UMP的合成氨甲酰磷酸的合成由氨甲酰磷酸經(jīng)五步合成UMP57核苷酸代謝專業(yè)知識授課

氨基甲酰磷酸合成酶I、II的區(qū)別CPSⅠ

CPSⅡ

分布

線粒體（肝臟)

胞液(所有細(xì)胞)

氮源

NH3

Gln

別構(gòu)激活劑

N-乙酰谷氨酸

無

反饋抑制劑

無

UMP(哺乳類動物)

功能

尿素合成

嘧啶合成

58核苷酸代謝專業(yè)知識授課

59核苷酸代謝專業(yè)知識授課CTP的合成：CTP的合成是在核苷三磷酸水平上進行的60核苷酸代謝專業(yè)知識授課（二）從頭合成的調(diào)節(jié)：

61核苷酸代謝專業(yè)知識授課（四）嘧啶核苷酸的抗代謝物是一些嘧啶、氨基酸或核苷、葉酸的類似物。對代謝的影響及抗腫瘤作用類似于嘌呤核苷酸抗代謝物。63核苷酸代謝專業(yè)知識授課

嘧啶類似物：主要有5-氟尿嘧啶（5-FU）氨基酸類似物：

氮雜絲氨酸能抑制CTP的生成。64核苷酸代謝專業(yè)知識授課

葉酸類似物： 氨蝶呤、氨甲蝶呤使dUMP不能利用一碳單位甲基化成dTMP。核苷類似物： 阿糖胞苷等抑制CDP還原成dCDP，而影響DNA的合成。65核苷酸代謝專業(yè)知識授課（五）脫氧核糖核苷酸的合成 體內(nèi)脫氧核糖核苷酸（包括嘧啶核苷酸）是由核糖核苷酸還原生成的，還原反應(yīng)是在核苷二磷酸（NDP）水平上進行的。其反應(yīng)機制比較復(fù)雜。dTMP的合成66核苷酸代謝專業(yè)知識授課

核糖核苷酸還原酶是一種變構(gòu)酶，包括B1、B2兩個亞基。只有B1與B2結(jié)合時才具有活性。在DNA合成旺盛、分裂速度較快的細(xì)胞中，核糖核苷酸還原酶體系活性較強。67核苷酸代謝專業(yè)知識授課

核苷酸還原酶的調(diào)節(jié)

為了使合成DNA的4種脫氧