碳青霉烯類抗菌藥

碳青霉烯類抗菌藥第1頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月碳青霉烯類抗生素概述碳青霉烯類抗生素是抗菌譜最廣，抗菌活性最強的非典型β-內酰胺抗生素，因其具有對β-內酰胺酶穩(wěn)定以及毒性低等特點，已經成為治療嚴重細菌感染最主要的抗菌藥物之一。第2頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月化學結構其結構與青霉素類的青霉環(huán)相似，不同之處在于噻唑環(huán)上的硫原子為碳所替代，且C2與C3之間存在不飽和雙鍵；另外，其6位羥乙基側鏈為反式構象。研究證明，正是這個構型特殊的基團，使該類化合物與通常青霉烯的順式構象顯著不同，具有超廣譜的、極強的抗菌活性，以及對β-內酰胺酶高度的穩(wěn)定性。第3頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月作用機制抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素結合蛋白（PBPs），從而阻礙細胞壁粘肽合成，使細菌胞壁缺損，菌體膨脹致使細菌胞漿滲透壓改變和細胞溶解而殺滅細菌。哺乳動物無細胞壁，不受此類藥物的影響，因而本類藥具有對細菌的選擇性殺菌作用，對宿主毒性小。第4頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月抗菌活性碳青霉烯類抗生素為迄今抗菌譜最廣、抗菌活性甚強的一類，抗菌譜覆蓋革蘭陽性、陰性需氧菌和厭氧菌以及多重耐藥或產β-內酰胺酶細菌，其最低抑菌濃度（MIC）與最低殺菌濃度（MBC）非常接近。但它們對甲氧西林耐藥葡萄球菌和嗜麥芽窄食單胞菌等抗菌作用差。第5頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月根據抗菌活性特點可將碳青霉烯類抗生素分為三類分類抗菌活性特點藥物第一類對非發(fā)酵G-桿菌作用有限，適用于復雜性或產ESBLs腸桿菌所致社區(qū)獲得性感染厄他培南第二類對包括非發(fā)酵G-桿菌在內的絕大多數致病菌均有效，適用于醫(yī)院獲得性感染亞胺培南美羅培南比阿培南帕尼培南第三類除第二類菌譜以外尚對MRSA有效未上市第6頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月藥代動力學

亞胺培南易被腎脫氫肽酶（DHP-1）水解而失效，需與DHP-1抑制劑西司他丁1:1聯(lián)合應用，阻止亞胺培南腎內代謝同時可消除腎毒性。帕尼培南對DHP-1的穩(wěn)定性比亞胺培南好，但在單獨使用時相當比例經腎近曲小管的有機陰離子運輸系統(tǒng)向腎小管分泌，從而在腎皮質蓄積并導致腎小管壞死。故需與倍他米隆合用，競爭性抑制帕尼培南向腎小管分泌，從而降低其在腎皮質的濃度，減低帕尼培南的腎毒性。美羅培南、厄他培南、比阿培南對DHP-1均穩(wěn)定，可單獨使用。第7頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月碳青霉烯類抗生素的藥代動力學參數

藥物名稱在體內的分布血漿峰濃度（μg/ml）蛋白結合率（%）血漿半衰期（h）排泄途徑亞胺培南可透過胎盤，在各組織中濃度較高，但在腦脊液中濃度較低35（單劑量0.5g）13-201尿液60-80%美羅培南可分布到各組織間隙，在腎及其他一些血液循環(huán)豐富的器官中濃度較高，腦脊液中的濃度也較高，且在腦脊液中的清除率（t1/2為7.4h）明顯低于血中54.8（單劑量1g）201尿液80%厄他培南易滲透入肺組織和皮膚水泡液56.8（單劑量1g）954尿液76%帕尼培南在正常人腦脊液中濃度較低，但在化膿性腦膜炎急性期腦脊液濃度可超過大多數致病菌的MIC27.5（單劑量0.5g）3.91尿液30%比阿培南可滲透入各種組織（如肺部組織）和體液中（如痰液，胸腔積液，

腹腔液體中）17.1（單劑量0.3g）3.7-10.21尿液60-70%第8頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月可以看出該類藥物一次給藥0.5g或1g可在體內達到良好分布，如痰液、肺組織、腸腹腔內等。其中美羅培南在腦脊液中的濃度較高，且在腦脊液中的清除率明顯低于血中；帕尼培南在化膿性腦膜炎急性期腦脊液中的濃度可超過大多數致病菌的MIC，這也是兩者可以用于中樞神經系統(tǒng)感染的原因之一。碳青霉烯類抗生素的半衰期約為1h，但厄他培南除外，其半衰期約為4h，是同類藥物中半衰期最長的，故一天給藥一次即可滿足感染的治療，耐受性好。該類藥物主要以原型從腎排泄，所以腎功能減退者就可能使其在體內蓄積，半衰期延長；故腎功能減退的患者應按肌酐清除率相應減少劑量。第9頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月抗生素后效應（PAE）

本類抗生素為時間依賴性、抗菌活性持續(xù)時間較長的抗生素。對G+和G-菌均有較明顯的抗生素后效應（postantibioticeffects，PAE）。PAE的存在提示，當血藥濃度低于MIC時，細菌生長仍持續(xù)受到抑制，故在臨床設計給藥方案時，可適當延長給藥間隔，而不降低療效。故本類藥物每天給藥2～3次即可滿足中重度感染的需要。第10頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月與內毒素的關系

該類藥物可誘導細菌產生內毒素，其誘導作用與青霉素結合蛋白（PBPs）作用點相關。亞胺培南作用于PBP2，只誘導少量內毒素釋放。美羅培南與帕尼培南作用于PBP2與PBP3，誘導內毒素釋放水平高于亞胺培南。血循環(huán)中內毒素水平升高與血流動力學參數的惡化有關。雖然機體具有清除內毒素的能力，但對一些病情危重的嚴重感染病人，血液中的內毒素的量若超過機體自衛(wèi)系統(tǒng)的清除能力，則可導致不同程度的內毒素血癥，所以臨床在治療選擇用藥時應考慮這些相關因素。第11頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床應用該類藥物屬于“特殊使用”的抗菌藥物，不宜隨意使用，臨床需要倍加保護以免細菌過快產生耐藥而導致嚴重的后果。第12頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月碳青霉烯類抗生素主要被使用于以下3類患者：重癥感染，包括院內獲得性肺炎、敗血癥、腹膜炎以及中性粒細胞減少的發(fā)熱患者，在病原體明確前，為了盡量覆蓋可能的病原菌，常作為經驗性治療的首選藥物，病原明確后可繼續(xù)使用，也可“降階梯治療”。多重耐藥菌感染的治療，如產超廣譜β內酰胺酶（ESBLs）菌株、產頭孢菌素酶（AmpC）菌株或同時產ESBLs及AmpC酶菌株的感染。第3、4代頭孢菌素及復方制劑療效不理想的細菌引起的腹膜炎、肺炎、敗血癥等。第13頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月碳青霉烯類主要品種的抗菌活性比較

比較項目亞胺培南/西司他?。?:1）（泰能）帕尼培南倍他米隆（1:1）（克倍寧）美羅培南（美平）厄他培南（Invanz）抗菌譜共性抗菌譜廣，對革蘭陽性和革蘭陰性、厭氧菌以及多重耐藥的細菌均具有很強的廣譜抗菌活性，對銅綠有差異，對MRSA\嗜麥芽耐藥，非典型無效，碳青霉烯類最突出的抗菌與藥理特點在于耐酶，對產ESBL穩(wěn)定，可作為首選。G+++++（強于克倍寧）++++++G+球菌（MSSA）+++++++（強于泰能）+++腸桿菌科+++++++較強+++厭氧菌（強于甲硝唑、克林、氯霉素）++++++++++++腸球菌（糞腸）耐藥銅綠假單胞菌（AMP-c除外）+++++++無效嗜麥芽耐藥非典型病原體無效MRSA/MRSE不敏感ESBLs穩(wěn)定，為產ESBLs菌株的首選藥；厄他培南對產ESBL和AmpC腸桿菌科細菌作用最強AMP-c（部分沙雷菌、脆弱擬桿菌）不穩(wěn)定第14頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月碳青霉烯類主要品種的抗菌活性比較比阿培南為近年來上市的碳青霉烯類，比阿培南對革蘭陽性菌的活性不如亞胺培南，但優(yōu)于美羅培南；對革蘭陰性菌的活性不如美羅培南，而優(yōu)于亞胺培南；抑制銅綠假單胞菌的活性比亞胺培南和美羅培南強。第15頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月碳青霉烯類主要品種比較比較項目亞胺培南/西司他?。?:1）（泰能）帕尼培南倍他米隆（1:1）（克倍寧）美羅培南（美平）厄他培南（Invanz）中樞毒性反應率較高（0.3-1.0%）不適用于腦膜炎的治療較少（＜0.1%），用于中樞感染較少（＜0.1%），用于中樞感染，F(xiàn)DA已批準用于兒童化膿性腦膜炎的治療較少，未推薦用于中樞感染神經與腎毒性神經和腎毒性最小內毒素誘導較弱強強強T1/21h左右1h左右1h左右4-5小時臨床應用不適合用于腦膜炎的治療，不得與阿昔洛韋聯(lián)用是治療兒科感染既安全又有效的抗生素已經被美國FDA批準在大于3個月的小兒的細菌性腦膜炎中使用國際指南推薦厄他培南每次1g，每天1次用于復雜腹腔感染、復雜尿路感染、急性盆腔感染、復雜皮膚和軟組織感染以及肺炎（包括社區(qū)獲得性肺炎和早發(fā)的醫(yī)院獲得性肺炎）用法用量輕度感染每6小時250mg；中度感染每6-8小時500mg；嚴重感染1g，q8h日最高劑量4g；兒童12.5mg/kg,0.5g,q12h，靜滴；重癥及難治性感染增至1g，q12h，靜滴，日最高劑量2g，每次靜滴需30min以上；兒童10-20mg/kg，2-4次/日，靜滴0.5-1g，3-4次/日，靜滴；兒童10-20mg/kg,3-4次/日，靜滴。本品還可肌注給藥。1.0g，1/日，靜滴；腎功受損者為每日0.5g，輸注時間不少于30min。本品還可肌注給藥不能用含葡萄糖溶液稀釋。第16頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月不良反應主要為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道反應以及血液學方面的嗜酸性細胞增多、白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少或增多、血紅蛋白減少等，并可致抗人球蛋白試驗陽性，轉氨酶升高，血膽紅素或堿性磷酸酶升高，但一般能為患者所耐受。可導致皮疹、瘙癢、發(fā)熱、休克等過敏反應，因此過敏體質者應慎用。較嚴重的不良反應是神經系統(tǒng)毒性，如頭痛、驚厥、癲癇、肌陣攣、意識障礙等。超劑量應用時此類藥物易誘發(fā)神經毒性，發(fā)生率約為0.01%-3%，其中亞胺培南發(fā)生率較高，而美羅培南、厄他培南和比阿培南發(fā)生率較低，故亞胺培南不適用于中樞神經系統(tǒng)的感染。第17頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月注意事項

2004年衛(wèi)生部制定的抗菌藥物臨床應用指導原則中提到碳青霉烯類抗生素的注意事項如下：⑴禁用于對本類藥物及其配伍成分過敏的患者。⑵本類藥物不宜用于治療輕癥感染，更不可作為預防用藥。⑶本類藥物所致的嚴重中樞神經系統(tǒng)反應多發(fā)生在原有癲癇史等中樞神經系統(tǒng)疾患者及腎功能減退患者未減量用藥者，因此原有癲癇等中樞神經系統(tǒng)疾病患者避免應用本類藥物。中樞神經系統(tǒng)感染的患者有指征應用美羅培南或帕尼培南時，仍需嚴密觀察抽搐等嚴重不良反應。⑷腎功能不全者及老年患者應用本類藥物時應根據腎功能減退程度減量用藥。第18頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月小結以上幾種碳青霉烯類抗生素中雖屬同一類，但仍有一些差異，各自有其優(yōu)缺點。亞胺培南-西司他丁可單一治療嚴重感染，其主要缺點是中樞神經系統(tǒng)毒性。美羅培南抗革蘭陰性菌的活性增強，且有更好的耐受性。美羅培南、帕尼培南-倍他米隆可透過血腦屏障，可用于腦膜炎的治療。厄他培南半衰期最長，每次1g，一日一次，即可滿足治療，使用方便；與亞胺培南和美羅培南相比，厄他培南側重于治療社區(qū)獲得性感染。但厄他培南對銅綠假單胞菌和不動桿菌的活性較差。帕尼培南-倍他米隆對銅綠假單胞菌的活性較差。比阿培南臨床療效與亞胺培南和美羅培南相似，但對銅綠假單胞菌的活性比它們強，且耐藥性低，對中樞神經系統(tǒng)的影響很小。第19頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月結束語碳青霉烯類抗生素自問世以來，因其抗菌譜廣、抗菌活性強、耐受性良好、毒性較低等特點而成為臨床治療嚴重的混合性感染和對付耐藥菌株的有力武器。臨床上應該根據這類抗生素的特性，按適應癥慎重選用這類廣譜抗生素以防止細菌耐藥情況的發(fā)生、發(fā)展。第20頁，課件共22頁，創(chuàng)作于2023年2月參考文獻潘西芬,許恒忠，馮陸冰.碳青霉烯類抗生素的藥理學特性和臨床應用.