因果關(guān)系評(píng)價(jià)課件

因果關(guān)系評(píng)價(jià)

斯蒂芬

L.Klincewicz

強(qiáng)生藥物安全副總裁，醫(yī)學(xué)博士,法學(xué)碩士,

2007年11月29日

因果關(guān)系評(píng)價(jià)

斯蒂芬L.Klincewicz概述

引言–目的和背景

因果關(guān)系評(píng)價(jià)的因素

優(yōu)點(diǎn)和局限性因果關(guān)系評(píng)價(jià)的時(shí)限

法規(guī)因果關(guān)系分級(jí)因果關(guān)系評(píng)價(jià)的方法強(qiáng)生公司現(xiàn)階段應(yīng)用

討論和建議

結(jié)論和思考點(diǎn)參考目錄概述引言–目的和背景引言因果關(guān)系評(píng)價(jià)是對(duì)不良事件數(shù)據(jù)的回顧，用來(lái)確定藥物與事件之間因果關(guān)系的可能性是藥物導(dǎo)致事件？與藥品的風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)價(jià)相關(guān)聯(lián)全球建立了許多系統(tǒng)用于構(gòu)建和協(xié)調(diào)因果關(guān)系的評(píng)價(jià)引言因果關(guān)系評(píng)價(jià)是對(duì)不良事件數(shù)據(jù)的回顧，用來(lái)確定藥物與事件之目的不良事件除了其嚴(yán)重性和預(yù)期性外，因果關(guān)系評(píng)價(jià)在許多法規(guī)里還是規(guī)定的報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)之一，它有助于決定何時(shí)要將新的不良事件增加到安全參考信息里如果一個(gè)安全信號(hào)被確定，可能會(huì)導(dǎo)致修改臨床試驗(yàn)研究方案或?qū)εR床試驗(yàn)是否繼續(xù)產(chǎn)生影響可能導(dǎo)致信號(hào)發(fā)生和一個(gè)緊急的新的安全問(wèn)題的出現(xiàn)目的不良事件除了其嚴(yán)重性和預(yù)期性外，因果關(guān)系評(píng)價(jià)在許多法規(guī)里背景

不良反應(yīng)個(gè)例報(bào)告的因果關(guān)系評(píng)價(jià)是從流行病學(xué)[1]發(fā)展來(lái)的.決定因果關(guān)系有5條標(biāo)準(zhǔn)：1)關(guān)聯(lián)的一致性2)關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度3)關(guān)聯(lián)的特異性4)關(guān)聯(lián)的時(shí)間關(guān)系5)關(guān)聯(lián)的生物學(xué)似真性背景不良反應(yīng)個(gè)例報(bào)告的因果關(guān)系評(píng)價(jià)是從流行病學(xué)[1因果關(guān)系評(píng)價(jià)因素[2]時(shí)間的關(guān)聯(lián)事件的臨床特征藥理學(xué)似真性現(xiàn)存的信息合并用藥基礎(chǔ)/同時(shí)發(fā)生的疾病去激發(fā)試驗(yàn)激發(fā)試驗(yàn)患者特征和既往病史信息的質(zhì)量因果關(guān)系評(píng)價(jià)因素[2]時(shí)間的關(guān)聯(lián)優(yōu)點(diǎn)…標(biāo)準(zhǔn)化因果關(guān)系評(píng)價(jià)能做什么[3]:降低評(píng)估人員的不一致在廣義類別里把關(guān)聯(lián)可能性分類，例如“可能的”或“很可能的”,半定量標(biāo)記個(gè)例報(bào)告(避免誤解)改善個(gè)例評(píng)估的科學(xué)基礎(chǔ)

優(yōu)點(diǎn)…標(biāo)準(zhǔn)化因果關(guān)系評(píng)價(jià)能做什么[3]:…和局限性標(biāo)準(zhǔn)化因果關(guān)系評(píng)價(jià)不能做什么:給予關(guān)聯(lián)可能性精確的定量測(cè)定從無(wú)效案例中區(qū)分有效案例證明藥物和事件的聯(lián)系將藥物對(duì)于不良事件的發(fā)展的作用定量變不確定為確定…和局限性標(biāo)準(zhǔn)化因果關(guān)系評(píng)價(jià)不能做什么:法規(guī)和指南相關(guān)的參考法規(guī)…ICHE2A–definitionsEUClinicalTrialsDirectiveFDAGuidanceforindustryVolume9:PharmacovigilanceCVMP:GuidelineonharmonisingtheapproachtocausalityassessmentforadversereactionstoveterinarymedicinalproductsCIOMSVCIOMSVI法規(guī)和指南相關(guān)的參考法規(guī)…ICHE2A不良事件(或不利的經(jīng)歷)

“患者或臨床試驗(yàn)受試者在藥品使用過(guò)程中發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，該事件并非一定與該藥的使用有因果關(guān)系”

因此，一個(gè)藥品不良事件（AE）可能是任何不利的和非期望的信息（例如異常的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果），癥狀或疾病，暫時(shí)與藥品的使用相關(guān)連，無(wú)論是否被認(rèn)定與此藥品有關(guān)ICHE2A不良事件(或不利的經(jīng)歷)ICHE2A

藥品不良反應(yīng)(ADR)

在一個(gè)新藥或藥品新用法的批準(zhǔn)前的臨床實(shí)踐中，特別是當(dāng)治療劑量沒(méi)有被確定時(shí)：

“所有對(duì)藥品有害的和非期望的反應(yīng)，無(wú)論任何劑量，都應(yīng)該被認(rèn)為是藥品不良反應(yīng)”

短語(yǔ)“對(duì)藥品的反應(yīng)”指在藥品和不良事件之間的因果關(guān)系至少是有合理的可能性，例如：“關(guān)聯(lián)性不能被排除”ICHE2A藥品不良反應(yīng)(ADR)ICHE2A

藥品不良反應(yīng)(續(xù)上頁(yè))對(duì)于上市藥品，被廣泛認(rèn)可的藥品不良反應(yīng)定義是：

“藥品在常規(guī)劑量下用于預(yù)防、診斷、治療疾病或改善生機(jī)能是出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)”ICHE2A藥品不良反應(yīng)(續(xù)上頁(yè))EUCTD“對(duì)于試驗(yàn)藥品、由研究者或主辦方判斷為有合理可疑的因果關(guān)系的所有不良事件為不良反應(yīng)。研究者作出的因果關(guān)系評(píng)價(jià)不能被主辦方降級(jí)。如果主辦方不同意研究者的因果關(guān)系評(píng)價(jià)，那么研究者和主辦方的意見(jiàn)都要被寫進(jìn)研究報(bào)告中…”EUCTDFDA:GuidanceforIndustry

藥物警戒規(guī)范和藥物流行病學(xué)評(píng)價(jià)

March2005“…FDA不推薦任何對(duì)于因果關(guān)系的分類方法，但是早先一直使用下面分類“很可能有關(guān)，可能有關(guān)或不太可能”。如果沒(méi)有做因果關(guān)系評(píng)價(jià)，F(xiàn)DA建議因果關(guān)系分類應(yīng)該被詳細(xì)說(shuō)明和充分描述以幫助理解隱藏的分類邏輯性…”FDA:GuidanceforIndustry

藥物VOLUME9A“…當(dāng)認(rèn)為合適評(píng)價(jià)時(shí)，藥品和可疑反應(yīng)間的因果關(guān)系可能性的評(píng)價(jià)可以開(kāi)展。所有用于評(píng)價(jià)這些參數(shù)的方法都應(yīng)該存檔保存。評(píng)估人員應(yīng)該就這些評(píng)估方法進(jìn)行培訓(xùn)并對(duì)他們的培訓(xùn)進(jìn)行驗(yàn)證…”VOLUME9AVOLUME9A

“….如果醫(yī)療保健專業(yè)人員或上市許可者相信在不良反應(yīng)和藥品間有可能的因果關(guān)系，則不良反應(yīng)是可懷疑的。來(lái)自醫(yī)療保健專業(yè)人員可疑的不良反應(yīng)自發(fā)報(bào)告應(yīng)該被上報(bào)，即使上市許可者不同意報(bào)告者的因果關(guān)系評(píng)價(jià)或者報(bào)告者沒(méi)有提供因果關(guān)系評(píng)價(jià)。由治療患者的醫(yī)療保健專業(yè)人員判斷的與藥品無(wú)關(guān)的不良事件不應(yīng)該被報(bào)告，除非上市許可者有理由相信因果關(guān)系是可能有關(guān)的…”VOLUME9A“….如果醫(yī)療保健專業(yè)人員或上市許可者相VOLUME9(PARTII)/CVMP

如果可能，因果關(guān)系評(píng)價(jià)應(yīng)該在ABON-system里做出。根據(jù)此系統(tǒng)，可以作出四種因果關(guān)系分類:Category“A”:很可能有關(guān)

Category“B”:可能有關(guān)

Category“O”:未分類(針對(duì)沒(méi)有足夠信息得出結(jié)論的案例)Category“N”:不太可能有關(guān)VOLUME9(PARTII)/CVMP如果可能CIOMSV

“一個(gè)臨床評(píng)價(jià)應(yīng)該是一個(gè)綜合的過(guò)程，目的在于:鑒別診斷;確定相關(guān)的診斷流程被實(shí)施;充分考慮引起不良事件的其他原因“這個(gè)過(guò)程依賴于參照標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)療指導(dǎo)或教科書，而且應(yīng)該由合格的醫(yī)療保健專業(yè)人員實(shí)施…”

CIOMSVCIOMSV

“…決不能在一份個(gè)例報(bào)告的基礎(chǔ)上確定藥品和不良事件的因果關(guān)系；只有通過(guò)對(duì)收集來(lái)的有潛在信號(hào)的不良事件進(jìn)行持續(xù)的評(píng)估才能更好的理解…”CIOMSVCIOMSVI“…對(duì)于個(gè)例嚴(yán)重不良事件的因果關(guān)系評(píng)價(jià)主要用于判定規(guī)定的報(bào)告要求而不是臨床分析?！?/p>

“…TheCIOMSVI工作組建議對(duì)于嚴(yán)重不良事件，研究者在藥品因果關(guān)系判斷上應(yīng)用簡(jiǎn)單的二元判定（有關(guān)或無(wú)關(guān)）…”[5]CIOMSVI“…對(duì)于個(gè)例嚴(yán)重不良事件的因果關(guān)系評(píng)價(jià)主要用因果關(guān)系分類許多分類系統(tǒng)被提議采用，但是目前沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的國(guó)際化命名法被廣泛應(yīng)用的是WHO-烏普薩拉監(jiān)測(cè)中心系統(tǒng)[6]:6個(gè)因果關(guān)系術(shù)語(yǔ)其它的還包括:EUCPMPABO系統(tǒng)[7]Karch-Lasagna分類法[8]因果關(guān)系分類許多分類系統(tǒng)被提議采用，但是目前沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的國(guó)際化WHO分類(1)可疑有關(guān)、不大可能/不太可能有關(guān)

（Doubtful/Unlikely）事件或?qū)嶒?yàn)室檢查異常與藥品使用在時(shí)間上的關(guān)系是不大可能的（但不是不可能的）疾病或者其他藥品提供了似乎合理的可能的解釋W(xué)HO分類(1)可疑有關(guān)、不大可能/不太可能有關(guān)WHO分類(2)可能有關(guān)(Possible)事件或?qū)嶒?yàn)室檢查異常，與藥品使用在時(shí)間上有合理的關(guān)系也可以由疾病或其他藥品解釋可能缺少停藥后的信息或信息不清楚WHO分類(2)可能有關(guān)(Possible)WHO分類(3)很可能有關(guān)(Probable)事件或?qū)嶒?yàn)室檢查異常，與藥品使用在時(shí)間上有合理的關(guān)系不太可能歸因于疾病或其他藥品在臨床上停藥后有合理的相應(yīng)的反應(yīng)不需要進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)（再次給藥）

WHO分類(3)很可能有關(guān)(Probable)WHO分類(4)非?？赡苡嘘P(guān)/肯定有關(guān)

(VeryLikely/Certain)事件或?qū)嶒?yàn)室檢查異常，與藥品使用在時(shí)間上有合理的關(guān)系不能由疾病或其他藥品解釋停藥反應(yīng)有合理性事件有明確的藥理學(xué)的或者現(xiàn)象學(xué)的性質(zhì)－一個(gè)客觀的特異的醫(yī)學(xué)病癥或是可以識(shí)別的藥理學(xué)現(xiàn)象如果必需，再給藥試驗(yàn)結(jié)果滿意WHO分類(4)非常可能有關(guān)/肯定有關(guān)WHO分類(5)條件的/未分類的(Conditional/Unclassified)事件或?qū)嶒?yàn)室檢查異常需要更多的數(shù)據(jù)進(jìn)行正確評(píng)估附加數(shù)據(jù)在檢查中WHO分類(5)條件的/未分類的WHO分類(6)無(wú)法評(píng)估/未分類的(Unassessable/unclassified)報(bào)告提示為一個(gè)不良反應(yīng)由于信息不全或相互矛盾而不能判定數(shù)據(jù)不能被補(bǔ)充或證明屬實(shí)WHO分類(6)無(wú)法評(píng)估/未分類的公司應(yīng)用公司應(yīng)用公司vs.WHO-UMC種類世界范圍安全數(shù)據(jù)庫(kù)WHO–UMC種類無(wú)關(guān)(Notrelated)

無(wú)對(duì)應(yīng)種類公司vs.WHO-UMC種類世界范圍WHO–U公司vs.WHO-UMC種類世界范圍安全數(shù)據(jù)庫(kù)WHO–UMC種類可疑的、不大可能的(Doubtful)

不太可能的(Unlikely)事件或?qū)嶒?yàn)室異常與藥品攝入的時(shí)間關(guān)系使關(guān)聯(lián)不太可能（不是不可能）疾病或其他藥品提供合理的可能的解釋公司vs.WHO-UMC種類世界范圍WHO–UMC公司vs.WHO-UMC種類世界范圍安全數(shù)據(jù)庫(kù)WHO–UMC種類可疑的、不大可能的(Doubtful)

有條件的/未分類的(conditional/Unclassified)事件或?qū)嶒?yàn)室異常需要更多的數(shù)據(jù)以便正確評(píng)價(jià)公司vs.WHO-UMC種類世界范圍WHO–UM公司vs.WHO-UMC種類世界范圍安全數(shù)據(jù)庫(kù)WHO–UMC種類可能的(possible）

可能的(Possible)事件或?qū)嶒?yàn)室異常與藥品攝入的時(shí)間關(guān)系合理也可以用并發(fā)疾病或其他藥品作用解釋停藥信息缺乏或不清楚公司vs.WHO-UMC種類世界范圍WHO–UM公司vs.WHO-UMC種類世界范圍安全數(shù)據(jù)庫(kù)WHO–UMC種類很可能的(Probable)很可能的(Probable/likely)事件或?qū)嶒?yàn)室異常與藥品攝入的時(shí)間關(guān)系合理不大可能歸因于并發(fā)疾病或其他藥品對(duì)停藥的臨床反應(yīng)合理不需要進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)公司vs.WHO-UMC種類世界范圍WHO–UM公司vs.WHO-UMC種類世界范圍安全數(shù)據(jù)庫(kù)WHO–UMC種類非?？赡?

確定的(VeryLikely/Certain）確定的(Certain)事件或?qū)嶒?yàn)室異常與藥品攝入的時(shí)間關(guān)系合理不可能歸因于并發(fā)疾病或其他藥品對(duì)停藥的臨床反應(yīng)合理事件在藥理學(xué)及現(xiàn)象學(xué)方面確定如必要，再激發(fā)試驗(yàn)滿意公司vs.WHO-UMC種類世界范圍WHO–U決定指南應(yīng)用TRENDS法通過(guò)病例的全面回顧作出最終的相關(guān)性評(píng)估：時(shí)間關(guān)聯(lián)（Temporalrelationship）–事件與藥物之間有時(shí)間關(guān)聯(lián)嗎？再激發(fā)（Rechallenge）–再次給藥再激發(fā)試驗(yàn)中患者反應(yīng)如何？排除（Exclusion）–排除如合并用藥等其他因素了嗎？新發(fā)（

Novelty）–該反應(yīng)以前曾報(bào)道或描述過(guò)嗎？撤藥反應(yīng)（Dechallenge）–停藥后該反應(yīng)減輕了嗎？科學(xué)合理性（

Scientificallyplausible）–事件在生物學(xué)及藥理學(xué)方面合理嗎？

決定指南應(yīng)用TRENDS法通過(guò)病例的全面回顧作出最終的相關(guān)性補(bǔ)充參考補(bǔ)充參考因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法

有許多因果關(guān)系的評(píng)價(jià)方法，可歸為下列3組中[9]：

A)臨床判斷

B)可能性(Bayes定理) C)運(yùn)算法則因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法有許多因果關(guān)系的評(píng)價(jià)方法，可歸為下列

(A)臨床判斷

臨床醫(yī)生、制藥公司和政府監(jiān)管部門最常采用易于應(yīng)用依賴于醫(yī)學(xué)知識(shí)、臨床判斷和“常識(shí)法”，但也可被認(rèn)為是“權(quán)威的猜測(cè)”缺乏透明度并易于發(fā)生人為判斷的失誤不一致且不可復(fù)制，評(píng)估者間的異議

(A)臨床判斷

臨床醫(yī)生、制藥公司和政府監(jiān)管部門最常采用(B)可能性

Bayes定理是一數(shù)學(xué)定則用來(lái)計(jì)算有條件可能性Bayesian統(tǒng)計(jì)法基于對(duì)研究中的事件賦予“前概率”

該信息來(lái)源于對(duì)疾病患者進(jìn)行的上市前臨床試驗(yàn)以及流行病學(xué)研究。按照新信息修正該可能性使之成為“后驗(yàn)概率”Bayesian計(jì)算的結(jié)果是后驗(yàn)概率，其范圍從0%=非藥物誘導(dǎo)的事件到100%=確定為藥物誘導(dǎo)的事件(B)可能性Bayes定理是一數(shù)學(xué)定則用來(lái)計(jì)算有條件可能性(B)可能性

可重復(fù)性和透明性

復(fù)雜的統(tǒng)計(jì)

背景信息缺乏或難以獲得上市前數(shù)據(jù)保密性且科學(xué)界不能得到BCPNN(BayesianConfidencePropagationNeuralNetwork)是一數(shù)據(jù)采集工具，它結(jié)合了Bayesian邏輯學(xué)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)[10]。WHO在其數(shù)據(jù)庫(kù)中評(píng)價(jià)藥物與不良反應(yīng)關(guān)系的方法學(xué)(B)可能性可重復(fù)性和透明性(C)運(yùn)算法則有許多運(yùn)算法則[11]:-流程圖

-判定表

-得分問(wèn)卷透明的、一致的并且可靠的幫助歸檔和審計(jì)缺乏靈活性，并降低了應(yīng)用臨床判斷的能力例子…(C)運(yùn)算法則有許多運(yùn)算法則[11]:舉例(I)法國(guó)歸因法1978第1版–1985修訂(法語(yǔ)和英語(yǔ)版）[12]唯一有法律地位的歸因法（因果評(píng)估法）[13]最廣泛采用而且被誤解6個(gè)主要的標(biāo)準(zhǔn):3個(gè)用于年表(時(shí)序)3個(gè)用于癥狀學(xué)(體征和癥狀)舉例(I)法國(guó)歸因法1978第1版–1985修訂年表(時(shí)序)分析激發(fā)–很有提示的（非?？赡艿模?一致的（可能的）/不可能的去激發(fā)–提示的

（很可能的）/非決定的/不提示的再激發(fā)–陽(yáng)性的(R+)/陰性的(R-)/不可評(píng)估的(R0)激發(fā)、去激發(fā)和再激發(fā)信息輸入3-線路決定表后產(chǎn)生級(jí)別：

C3=提示的（很可能的）

C2=可能的

C1=可疑的、不確定的

C0=不一致的（不可能的）年表(時(shí)序)分析激發(fā)–很有提示的（非?？赡艿模?一年代學(xué)決策表

激發(fā)

非?？赡芸赡艿牟豢赡艿脑偌ぐl(fā)

R+R0R-R+R0R-去激發(fā)很可能的

C3C3C1C3C2C1C0非決定的

C3C2C1C3C1C1C0不提示的

C3C1C1C1C1C1C0年代學(xué)決策表癥狀學(xué)(體征&癥狀)分析藥理學(xué)可能性–非常提示的/一致的其他的非藥物的解釋–無(wú)/可能的實(shí)驗(yàn)室檢查–有著對(duì)藥物反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查嗎:陽(yáng)性(L+)/陰性(L-)/無(wú)檢查(L0)將這些結(jié)果填入有3種可能癥狀學(xué)級(jí)別結(jié)果的3-線路決定表中:S3=非常提示的

S2=可能的

S1=可疑的、不確定的癥狀學(xué)(體征&癥狀)分析藥理學(xué)可能性–非常提示的/癥狀學(xué)決定表

體征和癥狀

非常提示的一致的

實(shí)驗(yàn)室檢查

L+L0L-L+L0L-

替代的解釋缺乏的

S3S3S1S3S2S1可能的或現(xiàn)有的

S3S2S1S3S1S1癥狀學(xué)決定表最終的歸因分析將以上2個(gè)決定表的結(jié)果輸入到第3個(gè)表中得到最終的歸因：

癥狀學(xué)

S1S2S3年表

C0I0I0I0C1I1I1I2C2I1I2I3C3I3I3I410=可疑的、不大可能的12=可能的11=可疑的、不確定的13=很可能的14=

非?？赡艿淖罱K的歸因分析將以上2個(gè)決定表的結(jié)果輸入到第3個(gè)表中得到最終例子(II)流程圖[14]事件與用藥有合理的相關(guān)性嗎？有去激發(fā)嗎？去激發(fā)后事件緩解了嗎？有再激發(fā)嗎？再激發(fā)后反應(yīng)重現(xiàn)了嗎？因果關(guān)系:非常可能的因果關(guān)系:不可能的因果關(guān)系:可能的因果關(guān)系:可能的事件由現(xiàn)存狀態(tài)引起的嗎?因果關(guān)系:很可能的因果關(guān)系:可能的否否是是是否是是是否否否例子(II)流程圖[14]事件與用藥有合理的相關(guān)性嗎？例子(III)NARANJO藥物不良反應(yīng)可能性等級(jí)(

ADVERSEDRUGREACTIONPROBABILITYSCALE，APS)APS是由10個(gè)問(wèn)題組成的短問(wèn)卷，該問(wèn)卷系統(tǒng)分析藥物和事件間有助于建立因果關(guān)聯(lián)的不同因素[15]每個(gè)問(wèn)題可回答為陽(yáng)性、陰性或未知/不適用，根據(jù)下表評(píng)分，范圍從–1至+2：例子(III)NARANJO藥物不良反應(yīng)可能性等級(jí)(是否未知分?jǐn)?shù)1)對(duì)該反應(yīng)有結(jié)論性的報(bào)告嗎？+1002)可疑藥物使用后發(fā)生不良事件嗎?+2-103)停藥或應(yīng)用該藥物拮抗劑后不良反應(yīng)緩解了嗎？+1004)再次用藥后該不良反應(yīng)重現(xiàn)了嗎？+2-105)有該藥物外的其他原因能引起該反應(yīng)嗎？-1+206)應(yīng)用安慰劑后該反應(yīng)重現(xiàn)了嗎？-1+107)藥物在血中或其他體液中的濃度已知具有毒性嗎？+1008)反應(yīng)隨劑量增加而加重，或隨劑量減少而緩解嗎？+1009)該患者以前對(duì)同種或同類藥物又過(guò)類似反應(yīng)嗎？+10010)有客觀證據(jù)證實(shí)該不良事件嗎？+100NARANJO

是否未知分?jǐn)?shù)1)對(duì)該反應(yīng)有結(jié)論性的報(bào)告嗎？+1002)可NARANJO

總分范圍從–4到13指示因果關(guān)系強(qiáng)度如下：確定相關(guān)的>或=9很可能的5－8可能的1－4可疑的、不大可能<或=0NARANJO結(jié)論因果關(guān)系評(píng)估是復(fù)雜的決定[19]基于以前的討論由于涉及多種因素，所以沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的方法，也可能不會(huì)有一個(gè)國(guó)際認(rèn)可的一致的因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法。當(dāng)前的提議是根據(jù)公司的標(biāo)準(zhǔn)因果關(guān)系定義，應(yīng)用TRENDS來(lái)支持臨床判斷。結(jié)論因果關(guān)系評(píng)估是復(fù)雜的決定[19]參考文獻(xiàn)[1]JonesJK.Determiningcausationfromcasereports.In:StromBL(ed).Pharmacoepidemiology,4thEdition.Wiley2005:557–570

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