細(xì)胞增殖分化異常與疾病

第八章細(xì)胞增殖分化異常與疾病【學(xué)習(xí)要求】?掌握細(xì)胞增殖異常、細(xì)胞分化異常、周期素、周期素依賴性激酶、CDK抑制因子、細(xì)胞周期檢查點、干細(xì)胞、去分化、差別基因表達、管家基因、組織專一基因、趨異性分化、誘導(dǎo)分化的概念。?掌握腫瘤細(xì)胞周期調(diào)控異常與分化調(diào)控異常發(fā)生機制。?熟悉細(xì)胞周期與細(xì)胞分化的正常調(diào)控的機制，來理解與疾病的關(guān)系。?了解與細(xì)胞周期調(diào)控異常與分化調(diào)控異常相關(guān)疾病的防治原理。【復(fù)習(xí)題】一、選擇題A型題從基因水平看，細(xì)胞增殖分化異常實際上是癌基因表達過度抑癌基因表達受抑細(xì)胞增殖分化基因的調(diào)控異常凋亡基因表達受抑與分化有關(guān)的基因表達異常細(xì)胞增殖周期的順序依次是G^M一「SG；—S—G：—MM—q-G：—SS-G：—M、G2G一G—M頊單純屬細(xì)胞過度增殖而無分化異常的疾病是惡性腫瘤銀屑病白瘢風(fēng)家族性紅細(xì)胞增多癥高IgM血癥CDK的中文全稱是周期素周期素依賴性激酶周期素依賴性激酶抑制因子泛素細(xì)胞因子與細(xì)胞周期驅(qū)動力無直接關(guān)系的是cyclinCDKCDIcheckpoint以上都無關(guān)腫瘤細(xì)胞惡性增殖主要是細(xì)胞內(nèi)下列哪項因素增高所致cyclinCDICDK

泛素TOC\o"1-5"\h\zP53Li-Fraumeni癌癥綜合征患者遺傳一個突變的基因是RBP16P21P53P51家族性紅細(xì)胞增多癥的發(fā)病機制是EPO增多EPG增多G蛋白異常造血細(xì)胞EPO受體突變導(dǎo)致磷酸酶不能發(fā)揮抑制功能骨髓造血微環(huán)境功能亢進X-連鎖y-球蛋白缺乏癥（Bruton?。┑陌l(fā)病機制是造血細(xì)胞磷酸酶功能異常Bruton酪氨酸激酶功能異常Bruton絲氨酸/蘇氨酸激酶功能異常Src基因突變PKC功能亢進調(diào)節(jié)表皮黑素細(xì)胞的增殖分化與功能的細(xì)胞是角質(zhì)形成細(xì)胞上皮細(xì)胞基底細(xì)胞白細(xì)胞成纖維細(xì)胞屬于多能干細(xì)胞是骨髓造血干細(xì)胞胚胎干細(xì)胞紅細(xì)胞系精原細(xì)胞卵母細(xì)胞惡性腫瘤細(xì)胞不會發(fā)生低分化去分化趨異性分化高分化細(xì)胞分化和增殖脫偶聯(lián)與兒童的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的發(fā)生密切相關(guān)的基因是TOC\o"1-5"\h\zP53MycP16RBRas銀屑病中過度增生分化不全的細(xì)胞是角質(zhì)生成細(xì)胞上皮細(xì)胞基底細(xì)胞

白細(xì)胞成纖維細(xì)胞局部外用維甲酸和VitD衍生物治療銀屑病，是通過激活核受體作用，促使3角質(zhì)生成細(xì)胞分化角質(zhì)生成細(xì)胞增殖郎罕細(xì)胞增殖表皮細(xì)胞抑制成纖維細(xì)胞抑制B型題單向性階段性檢查點細(xì)胞微環(huán)境DNA復(fù)制和染色體分配質(zhì)量細(xì)胞周期檢查點檢查的是細(xì)胞在某時相停滯，待生長條件適合后，細(xì)胞又可重新活躍到下一時期稱為細(xì)胞周期的細(xì)胞只能沿G一S-G—M方向推進而不能逆行稱為細(xì)胞周期的細(xì)胞外信號、1條件等構(gòu)成了推進細(xì)胞周期的在各時相交叉處控制決定細(xì)胞下一步的增殖分化趨向的檢查機制為調(diào)節(jié)亞基催化亞基CDKcyclin增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）CDK發(fā)揮作用是作為Cyclin發(fā)揮作用是作為分為G1期、S期和G2/M期細(xì)胞三大類的是CDI抑制 2不與CDK結(jié)合的細(xì)胞周期相關(guān)蛋白是泛素P53蛋白增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）CDKCyclin分子濃度在正常細(xì)胞周期各階段穩(wěn)定的是分子濃度在細(xì)胞周期各階段呈周期性波動的是可作為S期標(biāo)志物之一是可降解CDK的是抑癌基因產(chǎn)物是磷酸激酶DNA復(fù)制檢查點DNA損傷檢查點CDK紡錘體組裝檢查點在G/S交界處檢查的是1負(fù)責(zé)檢查DNA復(fù)制進度的是檢查有功能的紡錘體形成的是

細(xì)胞周期檢查點的效應(yīng)器是可作為檢查點傳感器的是細(xì)胞周期的驅(qū)動力改變增殖抑制信號增殖信號腫瘤CDK活性增高大多數(shù)肽類生長因子屬于轉(zhuǎn)化生長因子PCTGF-P)屬于CTGF-P對某些細(xì)胞有增殖促進作用)cyclin、CDK和CDI表達過高或過低屬于對細(xì)胞周期調(diào)控異常研究最為深入的疾病是腫瘤細(xì)胞惡性增殖主要是細(xì)胞內(nèi)染色體易位cyclinDBcl-1基因擴增染色體倒位生長因子感受器是cyclinDl又稱為cyclinD過量表達的主要機制是人甲狀旁腺腫瘤發(fā)生inv(11)(p15:q13)是在B細(xì)胞淋巴瘤Bcl-1斷裂點發(fā)生t(11:14)(q13:q32)是TOC\o"1-5"\h\zCDK4P21cip1CDIP53P27kip1介導(dǎo)TGF-P增殖抑制的靶蛋白可能是(有多種，不是一種，包括誘導(dǎo)P21cip1)屬于腫瘤抑制基因表達產(chǎn)物的是P53下游靶分子是在人類腫瘤中突變發(fā)生很高的基因是(D是唯一答案嗎？)被認(rèn)為是致死性基因突變的是凋亡高IgM血癥Li-Fraumeni綜合征家族性紅細(xì)胞增多癥bax基因P53過度表達可直接激活P53過度表達可誘導(dǎo)遺傳一彳固突變的p53基因可導(dǎo)致EPO受體羧基端特定部位的基因突變可導(dǎo)致CD配體缺乏導(dǎo)致A：細(xì)胞質(zhì)決定子細(xì)胞“決定”管家基因確定細(xì)胞表型為維持細(xì)胞生存所必需某些基因永久地關(guān)閉，而另一些基因順序地表達，具備向某一特定方向分化的能力

稱為干細(xì)胞所特有的細(xì)胞質(zhì)組分稱為編碼核糖體蛋白、線粒體蛋白、糖酵解酶的基因是管家基因組織專一基因多向分化趨異性分化去分化或反分化低分化差別基因表達不同種類細(xì)胞的基因選擇活動的現(xiàn)象稱為腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為形態(tài)上的幼稚性是腫瘤細(xì)胞多種表型又返回到原始的胚胎細(xì)胞表型是髓母細(xì)胞瘤分化出肌細(xì)胞成分是瘤細(xì)胞分化程度和分化方向的差異性是再分化胚胎性基因重現(xiàn)表達轉(zhuǎn)錄因子AP—1特異性基因表達受到抑制細(xì)胞周期調(diào)控肝癌細(xì)胞不合成白蛋白是因為結(jié)腸癌表達癌胚抗原是因為jun蛋白和fos蛋白的二聚體是在一些物質(zhì)的作用下，惡性腫瘤細(xì)胞可以向正常細(xì)胞演變分化稱為對細(xì)胞增殖、分化和凋亡進行調(diào)節(jié)的過程稱為X型題細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制因子（CDI）包括Ink4TGF-8泛素KipCyclinD是生長因子感受器Bcl-1原癌基因產(chǎn)物腫瘤抑制基因產(chǎn)物腫瘤細(xì)胞周期調(diào)控異常的機制有cyclinD過表達檢查點功能障礙CDI表達不足CDI突變細(xì)胞分化的機制是細(xì)胞核不受細(xì)胞質(zhì)影響“決定”先于分化細(xì)胞間相互作用細(xì)胞質(zhì)決定子決定細(xì)胞基因的差別表達惡性腫瘤細(xì)胞異常分化的機制有細(xì)胞的增殖和分化脫偶聯(lián)

癌基因和抑癌基因的協(xié)同失衡基因表達時空上失調(diào)過度增強的正信號癌基因表達產(chǎn)物腫瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)分化是指誘導(dǎo)劑可抑制癌基因表達或提高抑癌基因表達分化誘導(dǎo)劑處理后腫瘤細(xì)胞分布于G0和G1期的比例明顯增加c.能誘發(fā)瘤細(xì)胞凋亡 0 1誘導(dǎo)一些腫瘤細(xì)胞向正常成熟方向發(fā)展，甚至成為終末分化的細(xì)胞二、 名詞解釋cellcyclecellproliferationdisordercellcyclecheckpointcyclincyclindependentkinasecyclindependentkinaseinhibitorCDK-activatingkinasecelldifferentiationdisorderinducingdifferentiationdedifferentiationstemcelldifferentialgeneexpresshousekeepinggenestissue-specificgenesdivergentdifferentiation三、 填空題G期細(xì)胞在遭遇損傷或應(yīng)激等刺激后可返回細(xì)胞周期，進行細(xì)胞增殖，稱為。周期性細(xì)胞不斷地增殖以補充衰老脫落或死亡的細(xì)胞，始終處于動態(tài)平衡中，這種更新稱為。永遠(yuǎn)脫離細(xì)胞周期喪失分裂能力的細(xì)胞，稱為。機體是由、和三類活細(xì)胞構(gòu)成的總體。哺乳動物細(xì)胞cyclin分為三大類，即期、期和期細(xì)胞cyclin。CDK是一組蛋白激酶，含亞基。經(jīng)泛素介導(dǎo)的水解是一個普遍的生化過程，需多項酶促反應(yīng)參與完成。泛素有兩條不同的蛋白水解途徑：途徑和途徑。抑癌基因產(chǎn)物P53和pRb蛋白均作用于期，阻止期轉(zhuǎn)化。細(xì)胞周期檢查點分為三種：；和。增殖信號如大多數(shù)肽類生長因子等可促4期細(xì)胞進入細(xì)胞周期。抑制信號如轉(zhuǎn)化生長因子P使細(xì)胞阻滯于期。TGF-P下調(diào)和等的表達，同時還誘導(dǎo)一些產(chǎn)生。細(xì)胞周期的調(diào)控異常主要表現(xiàn)在二方面:和。腫瘤的發(fā)生與cyclin主要是和過量表達有關(guān)。15.腫瘤細(xì)胞CDK過度表達主要見于和。CDI基因是基因。家族性紅細(xì)胞增多癥患者其不能發(fā)揮抑制作用，使受體刺激后持續(xù)傳遞增殖信號，導(dǎo)致大量的紅細(xì)胞的增生。

X-連鎖y-球蛋白缺乏癥又稱為病，其免疫球蛋白缺乏的機制是的基因突變造成B細(xì)胞前體增殖分化受抑所致。機體有二種方式產(chǎn)生新的分化細(xì)胞：通過和產(chǎn)生。細(xì)胞分化的基本特點是：、、和。細(xì)胞分化的機制有：；和。細(xì)胞分化的調(diào)控涉及：、、和。畸胎瘤是發(fā)育的細(xì)胞分化調(diào)控異常的結(jié)果。惡性腫瘤細(xì)胞的異常分化特點有:；和。分化誘導(dǎo)劑促使腫瘤細(xì)胞分化的關(guān)鍵是或。問答題細(xì)胞周期有何特點？細(xì)胞周期是如何進行自身調(diào)控的？敘述腫瘤細(xì)胞周期調(diào)控異常的發(fā)生機制。試述細(xì)胞分化的調(diào)控。試述惡性腫瘤細(xì)胞異常分化的機制。為什么腫瘤可以用誘導(dǎo)分化的方法治療?【參考答案】一、選擇題A型題1.C10.A2.B11.A3.D12.D4.B13.D5.D14.A6.C15.A7.D8.D9.BB型題1.E2.B3.A 4.D5.C 6.B7.A8.D9.C10.E11.D12.E13.C 14.A15.B16.C17.B18.E19.D20.A21.C22.B23.A 24.D25.E26.B27.C28.D29.E30.A31.A32.C33.B 34.D35.E 36.E37.A38.C39.D40.B41.B42.A43.C 44.E45.D 46.E47.D48.C49.B50.A51.D52.B53.C 54.A55.EX型題AD2.ABC3.ABCD4.BCD5.ABCD6.ABCD二、名詞解釋細(xì)胞周期：或稱細(xì)胞增殖周期，是指增殖細(xì)胞從一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束所經(jīng)歷的時期和順序變化，分為四個連續(xù)階段，即G期、S期、G期和M期。細(xì)胞增殖異常：是指細(xì)胞分裂和再生過程和狀態(tài)的不正常，其實質(zhì)是細(xì)胞周期的調(diào)控異常。細(xì)胞周期檢查點：是細(xì)胞內(nèi)一套保證細(xì)胞周期中DNA復(fù)制和染色體分配質(zhì)量的檢查機制，為一類負(fù)反饋調(diào)節(jié)機制。周期素：是一組結(jié)構(gòu)類似蛋白質(zhì)，統(tǒng)稱為cyclin家族，能結(jié)合并調(diào)節(jié)CDK。周期素依賴性激酶(CDK)：是一組絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，含催化亞基，需要cyclin提供調(diào)節(jié)亞基才有活性，故通常以cyclin/CDK復(fù)合物形式出現(xiàn)。周期素依賴性激酶抑制因子(CDI)：是CDK的抑制物，參與細(xì)胞周期檢查點機制，CDI分子量較小，哺乳類細(xì)胞的CDI主要包括Ink4和Kip等。CDK活化激酶(CAK)：通過磷酸化CDK分子中活化部位的氨基酸殘基來參與調(diào)控CDK

的活性。細(xì)胞分化異常：是指在細(xì)胞增殖時，子代細(xì)胞在形態(tài)、結(jié)構(gòu)和生理功能上產(chǎn)生差異的的過程和狀態(tài)不正常，其實質(zhì)是細(xì)胞發(fā)生基因差別表達異常。誘導(dǎo)分化：在一些物質(zhì)的作用下，惡性腫瘤細(xì)胞可以向正常細(xì)胞演變分化，甚至完全轉(zhuǎn)變?yōu)檎＜?xì)胞的現(xiàn)象。去分化：亦稱反分化，指組織細(xì)胞多種表型又返回到原始的胚胎細(xì)胞表型的過程。干細(xì)胞：是一類增殖較慢、但能自我維持增殖的細(xì)胞，具有定向分化的潛能，存在于各種組織的特定部位上。人體干細(xì)胞分為：全能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞和定向干細(xì)胞三類。差別基因表達：不同種類細(xì)胞的基因選擇活動的現(xiàn)象稱為差別基因表達。管家基因：編碼維持細(xì)胞各種基本活動所必需的結(jié)構(gòu)功能蛋白的基因，為維持細(xì)胞生存所必需，在各類細(xì)胞都處于活動狀態(tài)，如核糖體蛋白，線粒體蛋白，糖酵解酶編碼的基因。組織專一基因：編碼細(xì)胞特異性蛋白的基因，如專一選擇性表達紅細(xì)胞血紅蛋白、皮膚角蛋白，這類基因表達對細(xì)胞生存并無直接影響，但對細(xì)胞分化（細(xì)胞表型確定）起重要作用。趨異性分化：指腫瘤細(xì)胞多向分化過程中，分化出正常起源組織不會產(chǎn)生的生物成分，如髓母細(xì)胞瘤可見神經(jīng)元分化和各種膠質(zhì)細(xì)胞分化成分，甚至出現(xiàn)肌細(xì)胞成分，后者即為趨異性分化。三、填空題條件性更新穩(wěn)態(tài)更新終端分化細(xì)胞周期性細(xì)胞，G0期細(xì)胞，終端分化細(xì)胞G，S，G/M°絲氨酸/蘇氨酸，催化亞基蛋白質(zhì)CDC34，后期促進復(fù)合體G1，「SDNA損1傷檢查點，DNA復(fù)制檢查點，紡錘體組裝檢查點G0，G1C^cljn，CDK，CDI細(xì)胞周期的驅(qū)動力改變（cyclin、CDK和CDI表達過高或過低），檢查機制障礙CyclinD，CyclinECDK4，CDK6腫瘤抑制造血細(xì)胞磷酸酶Bruton，Bruton酪氨酸激酶（Btk）已分化細(xì)胞的簡單倍增，未分化的干細(xì)胞穩(wěn)定性，全能性，選擇性，細(xì)胞分化的條件可逆性“決定”先于分化，細(xì)胞質(zhì)在決定細(xì)胞差別中的作用，細(xì)胞間相互作用基因水平調(diào)控，轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控，翻譯與翻譯后水平調(diào)控，細(xì)胞外因素調(diào)控胚胎低分化，去分化或反分化，趨異性分化抑制癌基因表達；提高抑癌基因表達

四、問答題細(xì)胞周期的特點：①呈單向性：即細(xì)胞只能沿G—S-G-M方向推進而不能逆行；②呈階段性：各期細(xì)胞形態(tài)和代謝特點有明顯差異，細(xì)胞可因某種原因而在某時相停滯下來，待生長條件適合后，細(xì)胞又可重新活躍到下一時期；③存在檢查點：控制各時相交叉處存在著檢查點決定細(xì)胞下一步的增殖分化趨向；④受細(xì)胞微環(huán)境影響：細(xì)胞周期是否順利推進與細(xì)胞外信號、條件等密切相關(guān)。細(xì)胞周期的運行是由Cyclin和CDK的結(jié)合和解聚驅(qū)動。在細(xì)胞周期中，Cyclin與CDK形成復(fù)合體，激活CDK,通過CDK有序地磷酸化和去磷酸化來調(diào)節(jié)，推動細(xì)胞周期行進；當(dāng)CDI介入，形成Cyclin/CDK/CDI復(fù)合體或Cyclin減少時，CDK活性受到抑制，就終止細(xì)胞周期行進，這種“開”與“關(guān)”似的調(diào)控，根據(jù)實際需要有序進行，使細(xì)胞周期運行與環(huán)境和發(fā)育相一致。最后，CDK又受Rb和P53、myc等基因的控制使之與細(xì)胞分化和細(xì)胞死亡相協(xié)調(diào)，完成細(xì)胞增殖。腫瘤細(xì)胞周期調(diào)控異常發(fā)生機制有：細(xì)胞周期蛋白的異常：cyclin(主要是cyclinD、E)過量表達。CyclinD是生長因子感受器。cyclinU(Bcl-1)是原癌基因產(chǎn)物。因基因擴增、染色體倒位、染色體易位引起cyclinDl過表達。CDK的異常：主要見于CDK4和CDK6的過度表達。CDK與Cyclin結(jié)合形成Cyclin/CDK復(fù)合體就被激活，活化增殖信號通路。高濃度的CDK4還可對抗P15的作用并能抑制細(xì)胞分化的進行。CDI表達不足和突變：CDI基因是腫瘤抑制基因，CDI是CDK的抑制物。腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)CDI表達不足或突變。有InK4失活和Kip含量減少。檢查點功能障礙：此時，就不能確保細(xì)胞周期精確和有序地進行，會發(fā)生細(xì)胞分裂和染色體的忠實性減少，有絲分裂時染色體分離異常，遺傳的不穩(wěn)定性又導(dǎo)致染色體數(shù)目和DNA倍數(shù)改變。如失去叩檢查點的阻滯作用，引起染色體端粒附近DNA序列丟失以及染色體的重排和基因擴增。腫瘤細(xì)胞惡性增殖就可持續(xù)進行。4.細(xì)胞分化的調(diào)控涉及：基因水平調(diào)控：細(xì)胞分化調(diào)控本質(zhì)上是基因調(diào)控。細(xì)胞基因在特定時間和空間選擇性表達或被阻遏，不同種類細(xì)胞呈現(xiàn)差別基因表達，使各種分化細(xì)胞表型的多樣性。組織專一基因?qū)?xì)胞分化(細(xì)胞表型確定)起重要作用。轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控：①細(xì)胞分化的關(guān)鍵是轉(zhuǎn)錄調(diào)控，細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄激活物決定相關(guān)基因是啟動還是阻遏；②其次是轉(zhuǎn)