噻托溴銨-仙琚彼多益

開創(chuàng)COPD治療新時(shí)代內(nèi)容綱要COPD疾病回顧

1抗膽堿能藥的作用機(jī)制

2噻托溴銨臨床應(yīng)用研究

3處方簡介

4COPD的危害不容忽視COPD是當(dāng)前全球第3位死亡原因（僅次于腫瘤及腦血管疾?。?；國內(nèi)有5000萬患者，每年由于COPD造成的死亡達(dá)100萬人，致殘人數(shù)達(dá)500萬～1000萬COPD患病率中國是肝炎大國,乙肝患者3000萬,發(fā)病率在逐年下降COPD患者1億人,發(fā)病率8.2%,且在不斷升高COPD定義慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種可預(yù)防和可治療的疾病，其特點(diǎn)是氣流受限，不完全可逆。氣流受限呈進(jìn)行性發(fā)展的，與肺部對(duì)有害顆粒所產(chǎn)生的異常的炎癥性反應(yīng)有關(guān)。盡管COPD主要影響肺臟，但同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的全身性后果。CelliBR,etal.EurRespirJ.2004;23(6):932-946;GOLDSatatementAJRCCM2007.BarnesPJ(1999;2000)COPD發(fā)病機(jī)制

包括氣道炎癥和迷走神經(jīng)通路迷走神經(jīng)通路肺泡巨噬細(xì)胞中性粒細(xì)胞肺泡壁受損（肺氣腫）氣道粘液過度分泌（慢性支氣管炎）細(xì)胞因子(IL-8)CD8+

淋巴細(xì)胞蛋白酶有害物質(zhì)

刺激迷走神經(jīng)乙酰膽堿釋放平滑肌收縮

氣道痙攣氣道炎癥通路COPD氣流受限和氣體陷閉氣體交換異常粘液高分泌肺動(dòng)脈高壓COPD的病理生理變化GOLD2009咳嗽、咳痰喘息或氣急憋悶、氣短/呼吸困難咳、痰、喘、憋體重下降食欲減退精神抑郁/焦慮肺部表現(xiàn)肺外表現(xiàn)COPD的臨床癥狀

可逆因素中央和外周氣道平滑肌

的收縮支氣管內(nèi)炎癥細(xì)胞的聚集、粘液的分泌和血漿滲出物運(yùn)動(dòng)時(shí)肺動(dòng)態(tài)充氣過度

不可逆因素氣道纖維化性狹窄肺泡破壞使彈性回縮力減弱肺泡支撐破壞使小氣道關(guān)閉COPD治療主要針對(duì)可逆因素姚婉貞，徐永健，主編?！堵宰枞苑渭膊　罚本┐髮W(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2007年，第一版氣道收縮氣體陷閉、過度充氣COPD臨床病程—?dú)怏w陷閉是核心呼吸困難活動(dòng)減退健康相關(guān)生活質(zhì)量變差生理機(jī)能失調(diào)COPD致殘疾病進(jìn)展死亡運(yùn)動(dòng)能力降低急性加重呼吸困難好轉(zhuǎn)活動(dòng)增加健康相關(guān)生活質(zhì)量變差糾正生理機(jī)能失調(diào)運(yùn)動(dòng)能力改善減少急性加重?cái)U(kuò)張氣道緩解氣體陷閉擴(kuò)張氣道緩解氣體陷閉改善預(yù)后是COPD治療的核心

膽堿能性氣道收縮是引起COPD氣流受限、氣體陷閉肺過度充氣的主要可逆機(jī)制COPD疾病回顧

1抗膽堿能藥的作用機(jī)制2噻托溴銨臨床應(yīng)用研究

3處方簡介

4內(nèi)容綱要抗膽堿能藥是在M受體部位與Ach競爭,使Ach不能與M受體結(jié)合，不能引起氣道平滑肌收縮與粘液分泌增加。抗膽堿能藥是M受體阻斷藥14

氣道內(nèi)膽堿受體亞型

副交感神經(jīng)結(jié)節(jié)后膽堿能神經(jīng)氣道平滑肌神經(jīng)肌肉接頭節(jié)前膽堿能神經(jīng)

加速神經(jīng)纖維傳導(dǎo)抑制乙酰膽堿釋放引起平滑肌收縮和粘液分泌理想的抗膽堿能藥是：選擇性拮抗M1和M3受體而不影響M2受體噻托溴銨對(duì)M1、M3選擇性更強(qiáng)異丙托溴銨

0.11 0.035 0.26噻托溴銨 14.60 3.600 34.70

中國倉鼠卵細(xì)胞上毒蕈堿受體解離半衰期(小時(shí))

M1 M2 M3

DisseBetal.LifeSci(1999)用于治療COPD的抗膽堿能藥物短效抗膽堿藥長效抗膽堿藥通用名異丙托溴銨噻托溴銨對(duì)M受體選擇性非選擇性M受體阻斷高M(jìn)3受體選擇性阻斷完全起效時(shí)間30-60分鐘30分鐘作用維持時(shí)間6-8小時(shí)24小時(shí)噻托溴銨：新一代抗膽堿能藥選擇性更高選擇性作用于支氣管平滑肌上M3/M1受體作用更持久支氣管擴(kuò)張時(shí)間長達(dá)24小時(shí)噻托溴銨從受體選擇性、作用時(shí)間、安全性有效性等方面全面替代異丙托溴銨噻托溴銨除支擴(kuò)作用還具有的獨(dú)特藥理作用：具有抗炎作用，噻托溴銨可以拮抗乙酰膽堿誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)；具有抗氣道重塑作用，噻托溴銨抗纖維細(xì)胞增生等作用保護(hù)氣道重塑；噻托溴銨對(duì)金屬蛋白酶有抑制作用；噻托溴銨抑制呼吸合胞病毒（RSV）繁殖；噻托溴銨可降低痰、血與尿液中的鎖鏈素；COPD疾病回顧

1抗膽堿能藥的作用機(jī)制

2噻托溴銨臨床應(yīng)用研究3處方簡介

4內(nèi)容綱要COPD治療的目標(biāo)

緩解癥狀提高運(yùn)動(dòng)耐力預(yù)防和治療急性加重預(yù)防疾病進(jìn)展改善健康狀況預(yù)防和治療合并癥降低死亡率預(yù)防或減少藥物治療的不良反應(yīng)Ref：GOLDWorkshopReport(2009)為期1年噻托溴銨持續(xù)改善FEV1

-60-53060120180Day1Day8Day92Day344Placebo(n=328)Tiotropium(n=518)FEV1(L)CasaburiRetal.EurRespirJ(2002)FEV1：一秒用力呼氣容積(Forcedexpiratoryvolumeinonesecond,FEV1)

*P<0.01,**P<0.001與安慰劑相比-800-600-400-2000200400600FVC用力肺活量IC深吸氣量FRC功能殘氣量第28天時(shí)的差異(T–P)(mL)給藥前FEV11秒用力活量*******給藥后********噻托溴銨與安慰劑相比顯著改善肺容量氣流容量CelliB，Chest2003;124;1743-1748*P<0.001vsplacebo改善**噻托溴銨改善日?；顒?dòng)中的呼吸困難評(píng)分(TDI)Placebo(n=91)Tiotropium(n=96)Dataonfile,Study205.131COPDexacerbationperpatient-year長期治療減少COPD急性加重次數(shù)??*P=0.045versusplacebo

?P=0.006versusipratropium

?P=0.025versusplacebo*IpratropiumTiotropiumPlaceboSalmeterol1年安慰劑對(duì)照1年異丙托溴銨對(duì)照6個(gè)月沙美特羅、安慰劑對(duì)照-20%-24%-28%TrialCasaburiRetal.EurRespirJ(2002)；VinckenWetal.EurRespirJ(2002)；BrusascoVetal.Thorax(2003)噻托溴銨提高生活質(zhì)量*p<0.05

***p<0.001***********基線改善T-P

3.68安慰劑

(n=324)噻托溴銨

(n=516)17650922603448測試日CasaburiRetal.EurRespirJ2002 1年的SGRQ總評(píng)分(vs

安慰劑)噻托溴銨粉吸入劑

治療COPD的臨床研究研究目的：采用多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑平行對(duì)照試驗(yàn)。（國產(chǎn)噻托溴銨粉吸入劑）治療COPD的臨床療效和安全性研究時(shí)間:2003年8月至2005年3月

研究方法多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照的臨床研究受試者數(shù)：最終入組205例。其中噻托溴銨粉吸入劑（試驗(yàn)組）組103例，對(duì)照組（安慰劑組）102例。

研究方法研究方法：試驗(yàn)分2個(gè)階段第1階段為第1周的洗脫期，第2階段為12周的治療期。對(duì)照組：受試患者應(yīng)用安慰劑，根據(jù)病情需要可酌情應(yīng)用平喘藥。試驗(yàn)組：第2周至第13周給予噻托溴銨粉吸入劑用藥，每次一粒膠囊放入特殊裝置刺破后吸入，連續(xù)吸兩次，每日一粒膠囊18微克。顯著改善FEV1

兩組患者用藥12周后肺功能上升率的比較噻托溴銨組安慰劑組19.18%FEV1(ml)噻托溴銨粉吸入劑顯著改善肺功能

噻托溴銨組受試病人治療6周后FEV1、FVC和F