三聚氰胺污染嬰幼兒配方奶粉的危險性評價-廣東疾病預防控制中心

三聚氰胺的毒理學研究進展三聚氰胺（Melamine）又名蜜胺，氰尿三酰胺，三聚氰酰胺，由德國化學家JustusvonLiebig于1834年首次合成，是一種用途廣泛的基本有機化工中間產品，目前最主要的用途是作為生產三聚氰胺/甲醛樹脂（MF）的原料，普遍應用于建材、滅火劑、紡織、皮革、造紙等行業(yè)，也常作為生產塑料食品包裝材料的單體和助劑，還可以作為合成藥物的中間體或藥物載體的原料。但三聚氰胺本身既不是藥品也不是食品添加劑，僅僅是一種化工原料，正常情況下不應該出現(xiàn)在食品或動物飼料中。2008年9月8日在我國甘肅省陸續(xù)報道多例嬰幼兒泌尿系統(tǒng)結石病例，隨后多個省份相繼發(fā)現(xiàn)類似病例，調查發(fā)現(xiàn)此類患兒多有食用三鹿牌嬰幼兒配方奶粉的歷史。據(jù)衛(wèi)生部報告，截至2008年9月17日8時，全國醫(yī)療機構共接診、篩查曾食用過三鹿牌嬰幼兒配方奶粉的嬰幼兒數(shù)萬名，臨床確診泌尿系統(tǒng)結石患兒6244名（回顧性調查發(fā)現(xiàn)4例死亡）。9月16日國家質量監(jiān)督檢驗檢疫總局通報全國嬰幼兒奶粉三聚氰胺含量專項檢查結果顯示，有22家企業(yè)69批次產品中檢出了含量不同的三聚氰胺，其中石家莊三鹿牌嬰幼兒配方奶粉中含量較高，最高含量達2563mg/kg，其它抽檢奶粉中三聚氰胺最高含量在0.09-619mg/kg之間；9月18日國家質量監(jiān)督檢驗檢疫總局通報全國液態(tài)奶三聚氰胺專項檢查結果顯示，市場上絕大部分液態(tài)奶是安全的，除蒙牛、伊利、光明部分批次產品中檢出三聚氰胺含量在0.6-8.6mg/kg之間外，其余被檢查的406家企業(yè)生產的847批次的液態(tài)奶產品未檢出三聚氰胺。2007年3月16日，因美國發(fā)生4000多起貓、狗等寵物食品中毒引發(fā)腎臟損害的事件，加拿大Menu食品公司生產的6億多個包裝的寵物食品被美國食品藥品管理局（USFDA）緊急召回，調查確認此次事件與部分從中國進口的動物飼料原料——小麥蛋白粉和大米蛋白粉中三聚氰胺的污染有關。2004年3月，在亞洲韓國和中國臺灣曾發(fā)生6000多起狗和少數(shù)貓因進食某種品牌寵物飼料而導致腎功能衰竭的事件，此次事件中中毒動物的臨床癥狀、組織病理學檢查和毒性表現(xiàn)與2007年北美寵物飼料事件如出一轍，已有多項實驗研究支持這兩次寵物飼料中毒事件有共同的起因——三聚氰胺污染。本不應該出現(xiàn)在食品或飼料中的三聚氰胺被多次檢出并造成人和動物的泌尿系統(tǒng)結石或腎功能損害，謀求巨大的商業(yè)利潤是唯一的動機。由于目前檢測食品或飼料中蛋白質的含量通常使用的凱氏定氮法，即先測出食物中蛋白質的含氮量，再換算成蛋白質含量（蛋白質含量=氮含量÷16/100=氮含量×6.25），三聚氰胺含氮量高達66.7%，換算成粗蛋白含量為416.88%，而一般的蛋白質的氮僅為16%，在食品或飼料中摻入三聚氰胺可造成“高蛋白質含量”（添加三聚氰胺1g約虛增蛋白質4g）的假象，同時三聚氰胺為白色晶體、無味，與奶粉或蛋白質粉在外觀上接近，而且三聚氰胺價格低廉，是奶粉價格的五分之一，由此可通過大大減少加工食品或飼料中原料蛋白的添加量來牟取非法暴利。特性理化性質三聚氰胺（Melamine，2,4,6-Triamino-s-triazine）常溫下為無色至白色單斜晶體，無味，少量溶于水、乙二醇、甘油及吡啶，微溶于乙醇，不溶于乙醚、苯、四氯化碳，不可燃。CAS登記號：108-78-1，分子式：C3H6N6，分子量：126.121，密度(16℃)：1.573g/cm3，熔點：347℃，pKa：5.35(25℃，H2O)。受熱或燃燒時，分解生成含氫化氰、氮氧化物和氨等有毒和刺激性煙霧。呈弱堿性（\o"酸度系數(shù)"pH=8），可與多種酸反應生成三聚氰胺鹽。三聚氰胺有三種同系物，分別為三聚氰酸(cyanuricacid)、三聚氰酸一酰胺(ammelide)和三聚氰酸二酰胺(ammeline)。三聚氰胺及其同系物的化學結構見圖1。圖1三聚氰胺及其同系物的化學結構在飼料和食品中污染情況目前有關三聚氰胺及其同型物在飼料或食品中的含量數(shù)據(jù)較少，因為這些化合物并不屬于常規(guī)檢測項目。2007年美國FDA對三聚氰胺污染寵物飼料原料——小麥蛋白粉和大米蛋白粉的檢測表明：原料中三聚氰胺檢出范圍在0.2-80g/kg，原料加工產品包括寵物食品、豬和家禽飼料中三聚氰胺檢出范圍在9.4-1952mg/kg。通過在加熱和的酸化試驗條件下，檢測從三聚氰胺－甲醛樹脂塑料杯中溶出到飲料中的給予1%、3%三聚氰胺組中膀胱癌的發(fā)生率為分別為5%和79%，膀胱乳突狀瘤的發(fā)生率為5%和63%，結石發(fā)生率分別為70%和100%；3%三聚氰胺組輸尿管癌和的輸尿管乳突狀瘤發(fā)生率分別為5%和16%，顯示長期大劑量給予三聚氰胺能誘發(fā)F344大鼠膀胱癌和輸尿管癌，而這很可能是繼發(fā)于結石而產生。另有研究表明連續(xù)2年經飼料給予大鼠263mg/kgbw/day的三聚氰胺，在雄性大鼠觀察到結石和膀胱癌發(fā)生率明顯增加。國際癌癥研究機構（IARC）評估三聚氰胺對人類致癌性屬于三級，即對人類的致癌性尚無法分類。2.5致敏性2008年4月智利圣地亞哥報道了首例因三聚氰胺－甲醛樹脂職業(yè)暴露的接觸性皮炎個案，一位在三聚氰胺板生產線上工作的28歲女工，暴露兩年后出現(xiàn)背部和手腕部位濕疹，皮膚斑貼試驗證實是由于三聚氰胺引起的接觸性皮炎。2.6毒性種屬、性別和年齡差異目前認為三聚氰胺誘發(fā)的結晶形成可能與三聚氰胺和三聚氰酸在尿液中形成的不溶性三嗪復合物有關，在酸性環(huán)境中，三聚氰胺和三聚氰酸容易生成不溶性鹽而引發(fā)結晶形成，而在堿性環(huán)境下，不溶性結晶易于溶解排出。因攝食習性不同，肉食性動物貓和狗尿液呈酸性，雜食性動物大鼠和豬尿液呈中性，而食草性動物牛和羊尿液呈堿性，這種不同動物種屬尿液PH值的差異可能是三聚氰胺毒性的物種感受性差異原因之一。在不同動物種屬模型觀察到的不同毒性表現(xiàn)可能與種屬特異毒代動力學有關。多項動物實驗研究發(fā)現(xiàn)三聚氰胺對雄性動物毒性遠大于雌性動物，等劑量下雄性動物比雌性動物更易出現(xiàn)尿路結石、膀胱上皮增生等表現(xiàn)。同時，有研究顯示攝入等劑量的三聚氰胺，斷奶大鼠結石發(fā)生率明顯高于成年大鼠，且前者結石發(fā)生率與攝入量呈明顯的量效關系，當三聚氰胺在泌尿道中成過飽和時，更易發(fā)生結石。3安全限值和限量標準3.1安全限值來自多項關于三聚氰胺實驗研究的無作用劑量（NOAEL）分別為：63mg/kgbw/day（13周,大鼠,經口胃飼）,240mg/kgbw/day（28d,大鼠,經口胃飼）,417mg/kgbw/day（14d,大鼠,經口胃飼）,1600mg/kgbw/day（13周,小鼠,經口胃飼）；大鼠母體和胎兒經口生殖毒性和發(fā)育毒性的最大無作用劑量（NOAEL）分別為400mg/kgbw/day和1060mg/kgbw/day。由于63mg/kgbw/day是現(xiàn)有文獻報道的最小無作用劑量，美國FDA進行有關三聚氰胺的危險性評估時以此為依據(jù)。同時基于安全因素/不確定因素各10倍考慮，在100倍安全系數(shù)基礎上計算出三聚氰胺每日容許攝入量（TDI）為0.63mg/kgbw/day。歐洲食品安全局食品科學委員會（EFSASCF）依據(jù)的三聚氰胺TDI為0.5mg/kgbw/day。最近我國食品安全專家提出了嬰幼兒奶粉中三聚氰胺的安全閾值，即以美國FDA設定三聚氰胺的人群每天耐受攝入量（TDI）為0.63mg/Kgbw/day?？紤]嬰幼兒比較敏感，故設定每天耐受攝入量為0.32mg/Kgbw/day，考慮不同月齡嬰幼兒的體重和推薦配方奶粉的食用量，以最嚴格的0－6月齡的嬰幼兒作為保護對象，每天最大攝入奶粉150克（以6月齡嬰兒計），體重以7.0公斤計算，則嬰幼兒配方粉中的安全閾值應為15mg/Kg。3.2限量值或限量標準因為三聚氰胺是一種化工原料，不是藥品也不是食品添加劑，正常情況下不允許添加在食品或動物飼料中，但三聚氰胺可從環(huán)境、食品包裝等途徑進入到食品中，其含量很低。2008年10月08日，針對最近發(fā)生的“三鹿奶粉”事件，為確保人體健康，確保乳與乳制品質量安全，我國衛(wèi)生部聯(lián)合多部門和有關專家研究擬定了乳與乳制品三聚氰胺的臨時管理限量值，（1）嬰幼兒配方乳粉中三聚氰胺的限量值為1mg/kg，高于1mg/kg的產品一律不得銷售；（2）液態(tài)奶(包括原料乳)、奶粉、其他配方乳粉中三聚氰胺的限量值為2.5mg/kg，高于2.5mg/kg的產品一律不得銷售；（3）含乳15%以上的其他食品中三聚氰胺的限量值為2.5mg/kg，高于2.5mg/kg的產品一律