心血管(病理毒理學)課件

藥物毒理學佳木斯大學基礎醫(yī)學院藥理學教研室劉明遠藥物毒理學佳木斯大學基礎醫(yī)學院劉明遠1第6章藥物對心血管系統(tǒng)的毒性作用心血管(病理毒理學)課件2第一節(jié)心血管系統(tǒng)結構功能特點及藥物心血管系統(tǒng)毒性的作用機制將血液泵到全身的動脈和肺中以供給組織細胞適當?shù)难鯕?、營養(yǎng)物質(zhì)、激素和代謝產(chǎn)物，并且通過靜脈將組織和細胞的代謝廢物以及外源性物質(zhì)清除。內(nèi)分泌功能:心鈉素有利尿排鈉、擴血管、降血壓作用。通過血液循環(huán)負責維持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，調(diào)控體溫并維持組織細胞的pH值。疾病或外源性化學物質(zhì)對心血管系統(tǒng)的損傷將影響到機體的存活。一般藥理學研究的主要內(nèi)容：神經(jīng)、心血管和呼吸功能等第一節(jié)心血管系統(tǒng)結構功能特點及藥物心血管系統(tǒng)毒性的作3心肌細胞：工作細胞和自律細胞肺靜脈主動脈左心房左心室蒲肯野氏纖維房室結竇房結右心房右心室一、心血管系統(tǒng)的結構功能特點1、心肌細胞的特殊功能心律失常心肌肥大心力衰竭心肌細胞：工作細胞和自律細胞肺靜脈主動脈左心房左心室蒲肯野氏4心臟傳導系統(tǒng)竇房結房室結結間束房室束浦肯野纖維心臟傳導系統(tǒng)竇房結房室結結間束房室束浦肯野纖維52．心肌的能量代謝特點

氧化代謝幾乎是心肌收縮唯一的能量來源，心肌的耗氧量很大，攝取血液氧含量的65%～75%。冠狀動脈的血流量：心肌平時對血液中氧的吸取已接近于最大量，氧供再需增加時已難從血液中攝取更多的氧，只能依靠增加冠狀動脈的血流量來提供。心肌收縮的過程包括氧化代謝的能量釋放、三磷酸腺苷和磷酸肌酸對能量的儲存及收縮蛋白對能量的利用。能量的利用和細胞內(nèi)鈣離子的移動是心臟毒性常見的亞細胞靶點。2．心肌的能量代謝特點63．心肌具有特殊的電生理特性心肌細胞除了具有收縮性、自律性、傳導性外，還具有區(qū)別于骨骼肌的不應期特性；這對維持心臟正常電生理活動使之有序而協(xié)調(diào)的發(fā)揮泵血功能具有十分重要的作用。常見的藥物心臟毒性：QT間期延長綜合癥3．心肌具有特殊的電生理特性常見的藥物心臟毒性：QT間期7（二）血管的結構及功能特點1．冠脈血流供應特征當心臟做功增加時（如運動），冠脈血流可增加4倍。即使在休息狀態(tài)的時候，心臟的血液供應也要比劇烈活動狀態(tài)下同等重量的骨骼肌氧氣量要多。

增加血流是心臟增加能量產(chǎn)生的主要機制。血管系統(tǒng)結構及功能的損傷將導致心臟血流供應及做功的減少。藥物的很多毒性是通過作用于首先作用于血管而產(chǎn)生的。（二）血管的結構及功能特點1．冠脈血流供應特征82．血管系統(tǒng)的神經(jīng)調(diào)節(jié)機制血管系統(tǒng)的生理調(diào)節(jié)機制包括神經(jīng)調(diào)節(jié)、激素調(diào)節(jié)及局部調(diào)節(jié)。交感神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素可激動血管平滑肌上的α1受體引起血管收縮，而腎上腺髓質(zhì)釋放的腎上腺素可激動血管平滑肌上的β2受體而導致血管舒張。冠脈和骨骼肌動脈對腎上腺素引起的血管舒張高度敏感。中樞神經(jīng)系統(tǒng)在脊髓、延髓、下丘腦等幾個水平上調(diào)節(jié)自主神經(jīng)的活動而調(diào)節(jié)血管系統(tǒng)。2．血管系統(tǒng)的神經(jīng)調(diào)節(jié)機制93．血管系統(tǒng)的激素調(diào)節(jié)機制

兒茶酚胺腎上腺髓質(zhì)可釋放約90%的腎上腺素和約10%的去甲腎上腺素。腎上腺素進入血液后可激動冠脈及骨骼肌血管平滑肌上的β2受體而致血管舒張。腎素－血管緊張素系統(tǒng)

主要調(diào)節(jié)血壓及血容量?？估蚣に赜址Q血管升壓素。提高遠曲小管和集合管對水的通透性，促進水的吸收，增加血容量。心房肽又稱心房利鈉因子。存在于心房肌細胞內(nèi)的顆粒中，功能是調(diào)節(jié)機體水平衡和影響血壓。3．血管系統(tǒng)的激素調(diào)節(jié)機制104．局部代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)由內(nèi)皮細胞釋放的化學物質(zhì)是微循環(huán)的主要調(diào)節(jié)物質(zhì)并與中毒密切相關。一氧化氮（NO）能與多種靶分子反應，有廣泛生物學作用，包括使血管平滑肌松弛、抑制血小板激活和減少白細胞對內(nèi)皮細胞的粘附。氧也是微循環(huán)的主要調(diào)節(jié)物質(zhì)。氧分壓降低和代謝率升高會引起釋放腺嘌呤核苷酸、自由基以及三羧酸循環(huán)中間產(chǎn)物，這些物質(zhì)會引起血管擴張。4．局部代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)11二、藥物心血管系統(tǒng)毒性的作用機制1、影響離子通道及離子泵的功能Na+、K+和Ca2+通道在心肌細胞自律、傳導及不應期形成中起著重要的作用。任何影響心血管系統(tǒng)Na+、K+和Ca2+離子轉運和心肌細胞膜內(nèi)外離子分布的藥物，都可引起自律性、傳導性及不應期的改變，進而發(fā)生各種類型的心律失常。Na+-K+-ATP酶又被稱為鈉鉀泵，是維持心肌細胞膜電位的關鍵酶。抑制該酶的活性可使細胞內(nèi)的Na+濃度增高，通過抑制Na+/Ca2+交換，使細胞內(nèi)Ca2+的濃度升高。細胞內(nèi)Ca2+適度增加可使心肌收縮力增強以發(fā)揮治療心衰的作用，但過度增加會引起細胞內(nèi)鈣超載，導致心肌細胞損傷，也使細胞內(nèi)K+量明顯減少，導致心肌細胞自律性增高，傳導減慢，誘發(fā)各種快速性心律失常。二、藥物心血管系統(tǒng)毒性的作用機制1、影響離子通道及離子泵的功122缺血缺氧由藥物直接或間接所致的心肌缺血缺氧機制：①冠狀動脈痙攣。②冠狀動脈粥樣硬化。③冠狀動脈血栓形成。④冠狀動脈供血減少。⑤心肌耗氧量增加。2缺血缺氧133代謝障礙ATP是心肌唯一可利用的能量形式。ATP主要來自于線粒體的氧化代謝，極少來自于糖酵解。心肌細胞的氧化磷酸化主要在線粒體中進行。心肌細胞含有豐富的線粒體，任何藥物或毒物造成的線粒體數(shù)量、結構及功能的改變，都將影響心肌細胞呼吸鏈電子傳遞，使氧化磷酸化異常，導致細胞能量代謝障礙。最常見因素為缺氧，此外，還有微生物毒素、各種毒物、鈣超載以及滲透壓改變等。3代謝障礙144血管內(nèi)皮損傷血管內(nèi)皮細胞最容易受到毒性作用，其次是血管平滑肌。血管內(nèi)皮細胞對于毒性損傷既起著血管保護作用，又可觸發(fā)有害作用。血管內(nèi)皮細胞損傷可使內(nèi)皮細胞增加NO和一氧化氮合酶的產(chǎn)出，保護循環(huán)系統(tǒng)或受損臟器。毒性損傷可導致血管生成。藥物通過內(nèi)皮細胞既可促進也可抑制血管形成。內(nèi)皮損傷可致動脈粥樣硬化并促進內(nèi)皮素-1（ET-1）的生成。4血管內(nèi)皮損傷155氧化應激許多藥物在生物轉化中產(chǎn)生活性氧，內(nèi)皮和平滑肌細胞也都能產(chǎn)生活性氧，活性氧會引起細胞的氧化損傷，即氧化應激?；钚匝醍a(chǎn)生的機制包括酶觸反應和非酶觸反應。酶觸反應所涉及的酶有細胞色素P450單加氧酶和前列腺素合成酶，這些酶利用多種物質(zhì)產(chǎn)生活性氧。非酶觸反應包括循環(huán)中的游離鐵和銅，它們催化Fenton反應而產(chǎn)生活性氧。氧化應激主要是破壞細胞膜的結構和功能，破壞線粒體，斷絕細胞的能源，毀壞溶酶體，使細胞自溶。氧化應激在多柔比星（阿霉素）和乙醇誘導的心臟毒性中都具有重要作用。5氧化應激166血管平滑肌損傷對血管平滑肌的毒性損傷包括血管張力改變和動脈粥樣硬化。毒物通過影響鈣結合蛋白、鈣平衡調(diào)節(jié)蛋白、鈣激活蛋白（如鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶）以及鈣儲存和釋放等過程影響鈣平衡，進而影響收縮蛋白而改變血管張力。毒物可使平滑肌細胞的變形，甚至形成無收縮功能的平滑肌，即變形的平滑肌細胞，這種細胞會出現(xiàn)在動脈粥樣硬化中。7炎性損傷血管的炎性損傷即血管炎。6血管平滑肌損傷17第2節(jié)藥物對心血管系統(tǒng)毒性作用的類型及常見藥物第2節(jié)藥物對心血管系統(tǒng)毒性作用的類型及常見藥物18一、藥物對心血管系統(tǒng)毒性作用的類型（一）藥物對心臟毒性作用的類型心臟毒性最終表現(xiàn)為心輸出量減少和外周組織灌注量降低。1．心律失常心律失常是指心律起源部位、心搏頻率、節(jié)律以及沖動傳導等任何一項出現(xiàn)異常，包括節(jié)律異常和頻率異常。心律失常一般表現(xiàn)為快速型心律失常，包括竇性心動過速，房性心動過速，室性心動過速，尖端扭轉型室性心動過速等。一、藥物對心血管系統(tǒng)毒性作用的類型（一）藥物對心臟毒性作用的19類別藥理學作用代表藥ⅠA抑制快速動作電位爆發(fā)和降低傳導速度（鈉通道阻斷）及顯著延長復極化過程（鉀通道阻斷）奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺ⅠB抑制異常組織快速動作電位的爆發(fā)（正常組織不起作用），加速復極化美心律、利多卡因、妥卡尼ⅠC顯著抑制快速動作電位的爆發(fā)，降低傳導速度（鈉通道阻斷），但對復極化過程不起作用（少或無鉀通道阻斷）普羅帕酮、恩卡胺、氟卡胺Ⅱ阻斷β-腎上腺素受體普萘洛爾、美托洛爾、阿替洛爾Ⅲ主要阻斷鉀通道和減緩復極化（少或無鈉通道阻斷）索他洛爾、胺碘酮、溴芐乙銨Ⅳ阻斷L型鈣通道維拉帕米、硫氮卓酮、硝苯地平類別藥理學作用代表藥ⅠA抑制快速動作電位爆發(fā)和降低傳導速度（202．心臟肥大

有兩種形式的心臟肥大，一種是向心性肥大，當壓力超負荷時，新增收縮蛋白使心臟橫軸相對增加；另一種是離心性肥大，當患有擴張型心肌病時，新增收縮蛋白使縱軸相對增加。中毒性心肌病常表現(xiàn)為離心性肥大。2．心臟肥大213．心力衰竭心力衰竭又稱心肌衰竭。往往由各種疾病引起心肌收縮能力減弱從而使心臟的輸出量減少，不足以滿足機體的需要，并由此產(chǎn)生一系列癥狀和體征。心力衰竭按部位可分為左心衰、右心衰及全心衰。3．心力衰竭心力衰竭又稱心肌衰竭。往往由各種疾病引起心肌22（二）藥物對血管毒性作用的類型

1．高血壓、低血壓

高血壓時，最明顯的變化是血管平滑肌細胞對去甲腎上腺素特別敏感。毒物可直接或間接影響交感神經(jīng)系統(tǒng)、改變兒茶酚胺的產(chǎn)生或增強腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性，進而導致高血壓。低血壓常是藥物的不良反應引起，如降壓藥、酒精等。（二）藥物對血管毒性作用的類型232．動脈粥樣硬化

是由于血管平滑肌被激活后增生并遷徙到受損區(qū)所致。這些平滑肌細胞會產(chǎn)生I型和II型膠原、硫酸皮膚素、粘蛋白、溶基質(zhì)蛋白，還會產(chǎn)生細胞因子。動脈粥樣硬化斑塊是動脈內(nèi)膜綜合變化，包括局部脂質(zhì)、復合糖、血及血產(chǎn)物、纖維組織以及鈣沉著等的堆積。斑塊會侵入中層，產(chǎn)生血管膨脹、細胞浸潤和新生血管。藥物對平滑肌的毒性作用可促進斑塊形成，另外，對巨噬細胞和單核細胞的作用也參與斑塊的形成。2．動脈粥樣硬化243．水腫毛細血管的水交換是雙向的，毛細血管和小靜脈可影響晶體滲透壓和膠體滲透壓間的平衡。滲出發(fā)生在毛細血管的小動脈末端，在此處滲出壓超過吸收壓。而水的吸收發(fā)生在毛細血管的靜脈端和小靜脈。毛細血管的壓力取決于動靜脈的阻力。藥物可改變壓力梯度，使細胞外液的滲出大于吸收，產(chǎn)生水腫。進入到組織間隙的水及蛋白質(zhì)可由淋巴系統(tǒng)回流到腔靜脈。因此，毒物損傷淋巴系統(tǒng)也可致組織間隙壓力增高，產(chǎn)生水腫。3．水腫毛細血管的水交換是雙向的，毛細血管和小靜脈可影響254．出血

對血管的直接機械損傷可致出血。藥物引起的出血見于損傷到毛細血管，如蛇毒引起的出血。另外，對血凝的毒性作用也增加了出血的可能性。4．出血對血管的直接機械損傷可致出血。藥物引起的出血見于26二、引起心血管系統(tǒng)毒性的常見藥物（一）心臟毒性藥物引起心臟毒性的藥物包括用于治療心臟疾病的藥物和治療非心臟疾病的藥物。對于治療心臟疾病的藥物，其毒性作用主要是由于藥效的增強。洋地黃、奎尼丁和普魯卡因胺以引起心臟毒性，如心律失常，與其作用機制有關;對于治療非心臟疾病的藥物，它們的心臟毒性作用則與其藥效作用機制無關。如蒽環(huán)類藥的多柔比星（阿霉素）為有效的抗癌藥，但可產(chǎn)生很嚴重的心臟毒性，因此也限制了它們的應用。二、引起心血管系統(tǒng)毒性的常見藥物（一）心臟毒性藥物27二、藥物心血管系統(tǒng)毒性的防治原則（一）預防措施1．詢問病史2．合理用藥（1）藥物的選擇與應用：（2）用藥監(jiān)護：應用有潛在心血管毒副作用的藥物之前，要對患者進行心血管有關方面的檢查。首次用藥應監(jiān)測血壓、心率及心電圖；并注意觀察有無誘發(fā)因素及異常先兆，如低血鉀、心動過緩、心肌缺血、血壓變化、早搏、心律失常等等。開展臨床藥學監(jiān)護，制定個體化最佳給藥方案，以提高藥物療效和避免不良反應。（3）藥物管理：增加對有潛在危險藥物的相關知識教育，使醫(yī)患雙方能共同監(jiān)控不良反應。對于藥物變態(tài)反應，應提醒患者和家屬，避免再次誤用。二、藥物心血管系統(tǒng)毒性的防治原則（一）預防措施28（二）治療原則1．對因治療確定有毒性作用，甚至