2020年原料藥注冊法規(guī)要求與DMF文件編寫參照模板課件

原料藥注冊法規(guī)要求

與DMF文件編寫

及ICHQ7系統(tǒng)回顧

主講人：李宏業(yè)歐美GMP認(rèn)證高級咨詢師北京宏匯萊科技有限公司總經(jīng)理天津大學(xué)制藥工程碩士班GMP課程專職講師03/09/20231

原料藥注冊法規(guī)要求

與DMF文件編寫

及ICHQ7系統(tǒng)主要議題

CEP證書申請EDMF/ASMF文件編制DMF文件編寫要求（CTD格式）申請文件中的十大缺陷GMP系統(tǒng)中一些ICHQ7的概念回顧03/09/20232主要議題

CEP證書申請02/08/20232CEP證書申請

申請種類

化學(xué)物質(zhì)TSE草藥/草藥制品

化學(xué)+TSE

(如:凝膠,動物酯衍生物,抑肽酶..)03/09/20233CEP證書申請

申請種類

02/08/20233CEP證書申請

法規(guī)要求法令2001/83/ECand2001/82/EC歐洲藥典是強(qiáng)制性的專論和總論決議AP-CSP(99)4指南注釋(ICH+CPMP/CVMP)對原料藥要求的總論(CPMP)雜質(zhì)檢測(ICHQ3A)溶劑(ICHQ3C)=PhEurgeneraltext5.4穩(wěn)定性試驗(yàn)(ICHQ1+CPMPforexistingsubst.)GMP(ICHQ7A)TSE(CPMP/CVMP)=PhEurgeneraltext5.2.803/09/20234CEP證書申請

法規(guī)要求02/08/20234

CEP證書申請

注重保密性

CEP申請文件直接由生產(chǎn)商提供,無公開部分(≠EDMF)獨(dú)立于任何上市申請

保存于特定的嚴(yán)格控制的區(qū)域(EDQM)在EDQM批準(zhǔn)的前提下由兩個評審員進(jìn)行評估03/09/20235

CEP證書申請

注重保密性

CEP申請文件直接由生產(chǎn)商提

CEP證書申請

如何申請?

完整文檔:CTD格式

申請表(聲明)費(fèi)用:3000Eurosperdossier樣品03/09/20236

CEP證書申請

如何申請?

完整文檔:02/08/2023

文件要求CTD格式--2003/01/31實(shí)施ICHCTD格式(5modules)--適用于U.S.A.,EU,Japan03/09/20237文件要求CTD格式02/08/20237CEP申請文件涉及到的內(nèi)容Module1行政信息Module2CTD總結(jié)

2.1CTD內(nèi)容目錄

2.2簡介2.3質(zhì)量全面總結(jié)

2.3.S原料藥Module3質(zhì)量

3.1內(nèi)容目錄

3.2數(shù)據(jù)主體

3.2.S原料藥03/09/20238CEP申請文件涉及到的內(nèi)容02/08/202383.2.S.1一般信息3.2.S.2生產(chǎn)信息3.2.S.3.2雜質(zhì)3.2.S.4原料藥質(zhì)量控制3.2.S.5對照品3.2.S.6包裝和密閉系統(tǒng)3.2.S.7穩(wěn)定性試驗(yàn)03/09/202393.2.S.1一般信息02/08/20239CEP申請文件的提交

1份英文（首選）/法文電子版專家報(bào)告（M2）費(fèi)用2+1批樣品03/09/202310CEP申請文件的提交1份英文（首選）/法文02/08/20CEP申請受理確認(rèn)和文件審評證書秘書處,8天內(nèi)發(fā)出受理通知函。5個月審評得出結(jié)論1個月實(shí)施結(jié)論03/09/202311CEP申請受理確認(rèn)和文件審評證書秘書處,8天內(nèi)發(fā)出受理通知函審評結(jié)論四種結(jié)論—1Ph.Eur.方法可以完全控制質(zhì)量頒發(fā)CEP證書03/09/202312審評結(jié)論四種結(jié)論—102/08/202312

審評結(jié)論四種結(jié)論--2Ph.Eur.方法不能完全控制質(zhì)量，另外提供的信息（新的，經(jīng)過驗(yàn)證的分析方法和/或附加試驗(yàn)）可以保證完全控制質(zhì)量。頒發(fā)CEP證書03/09/202313

審評結(jié)論四種結(jié)論--202/08/202313審評結(jié)論四種結(jié)論--3不充分補(bǔ)充材料:6個月.3個月…授予證書03/09/202314審評結(jié)論四種結(jié)論--302/08/202314審評結(jié)論四種結(jié)論--4Ph.Eur.方法不適合控制該物質(zhì)的質(zhì)量或就雜質(zhì)的檢測方法或TSE評估未達(dá)成一致。拒絕>申訴03/09/202315審評結(jié)論四種結(jié)論--402/08/202315更新

1.每5年的例行更新:>6個月2.變更通知:14天小變更:AR5天,30天批準(zhǔn)/發(fā)補(bǔ)30天,30天….大變更:AR5天,90天批準(zhǔn)/發(fā)補(bǔ)30天,30/90天…隨歐洲藥典的更新:3個月,120天批準(zhǔn)/發(fā)補(bǔ)30,30天...03/09/202316更新

02/08/202316費(fèi)用Newapplications

Fee(€)

Simplecertificate(chemical+TSE+herbalproduct)3000Certificateforchemicalpurityandsterility6000Doublecertificate(chemical+TSE)6000Doublecertificate(chemical+TSE)coveringalsosterility9000Revisionsofcertificates

Fee(€)

Simplenotification

500

Multiplenotifications(max3*)

1000

Simpleminorrevision

1000

Multipleminorrevisions(max3*)orMultipleminorrevisions+notifications(max3*)

1500

Simplemajorrevision

1500

Majorrevision(max1*)andMultipleminorrevisions/notifications(max2*)

1500

Consolidatedrevisions(morethan3*)ofmajor,minorornotification

2500

Quinquennialrenewal1500Evaluationofsterilitydata3000Technicaladvice

Fee(€)

Requestfortechnicaladvice

1000

03/09/202317費(fèi)用NewapplicationsFee(€)Sim實(shí)踐獲得CEP證書的平均時間21個月（6個月-6年）03/09/202318實(shí)踐獲得CEP證書的平均時間21個月（6個月-6年）02/0要求補(bǔ)充的次數(shù)03/09/202319要求補(bǔ)充的次數(shù)02/08/202319第一輪評審后平均問題11個（0-25個）03/09/202320第一輪評審后平均問題11個（0-25個）02/08/2023EDMF/ASMF文件編制編制依據(jù)公開部分（申請人部分）保密部分（受限部分）CTD格式為單一制劑申請，重復(fù)評審03/09/202321EDMF/ASMF文件編制編制依據(jù)02/08/202321CEP與EDMF/ASMF

相同點(diǎn)1．支持性材料，制劑藥上市申請（MAA）；

2．證明原料藥質(zhì)量；

3．持有人可以是生產(chǎn)商,貿(mào)易商或代理商

4.符合原料藥GMPICHQ7

03/09/202322CEP與EDMF/ASMF02/08/202322CEP與EDMF/ASMF不同點(diǎn)1.CEP只能用于Ph.Eur.收載的原料藥

EDMF可以用于所有原料藥2.CEPEDQM證書，信息網(wǎng)上可查詢

EDMFEMEA/成員國藥管當(dāng)局

登記號3.CEP獨(dú)立申請,集中評估

EDMF依附于制劑申請4.CEP一個文件EDMF兩個部分（application’spart/restrictedpart)5.CEPEDQM執(zhí)行現(xiàn)場檢查

EDMF制劑商對GMP符合性負(fù)責(zé)，自檢/第三方審計(jì)03/09/202323CEP與EDMF/ASMF不同點(diǎn)02/08/202323不同申請程序的選擇原則

Ph.Eur.收載的物質(zhì),如:

API或藥用輔料,由發(fā)酵生產(chǎn)的非直接基因產(chǎn)品,有TSE風(fēng)險的產(chǎn)品,草藥及草藥制品.CEP(首選)EDMF

Ph.Eur.沒有收載的原料藥EDMF

03/09/202324不同申請程序的選擇原則

02/08/202324DMF文件編寫要求（CTD格式）CTD的背景介紹CTD的組成與區(qū)域特點(diǎn)原料藥相關(guān)部分的詳細(xì)介紹03/09/202325DMF文件編寫要求（CTD格式）CTD的背景介紹02/08CTD的背景介紹什么是CTD?CommonTechnicalDocumentfortheRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(CTD)人用藥品注冊通用技術(shù)文件；目的：美國，日本，歐盟就藥品注冊的格式達(dá)成統(tǒng)一意見；范圍：人用新藥，包括新的生物技術(shù)產(chǎn)品，獸用藥也接受這個格式；03/09/202326CTD的背景介紹什么是CTD?02/08/202326CTD的范圍新化學(xué)物質(zhì)新生物制品新用途新劑型新用藥途徑非專利藥非處方藥EUFDAMHLW包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括不包括不包括*血液制品例外03/09/202327CTD的范圍新化學(xué)物質(zhì)新CTD的排版要求CTD中信息的表述要明確、清楚，申請人不應(yīng)修改CTD的整體結(jié)構(gòu)，以利于審查內(nèi)容和快速查找。紙張大?。簹W洲和日本，A4;美國letter紙（8.5×11``）文檔和表格應(yīng)留出余地，以方便在紙張上打印。左手邊空白部分應(yīng)保證裝訂不受影響。字體：文檔和表格的字符大小應(yīng)足以清楚閱讀，建議描述性文檔采用TimeNewRoman,12的字符?？s寫詞應(yīng)在每模塊中第一次使用時進(jìn)行定義。每頁必須有編號頁碼。03/09/202328CTD的排版要求CTD中信息的表述要明確、清楚，申請人不應(yīng)修總目錄1.1M1目錄或總目錄,包括M12.1CTD總目錄(Mod2,3,4,5)Module1Module3Module4Module52.12.22.32.42.52.62.7Module23.1M3目錄4.1M4目錄5.1M5目錄03/09/202329總目錄1.12.1Module1Module3Modul編號系統(tǒng)1.0 區(qū)域管理信息1.1 M1目錄或總目錄,

包括M12.1 CTD目錄(Mod2,3,4,5)2.2 引言2.3 質(zhì)量概述2.4 非臨床研究回顧2.5 臨床研究回顧2.7 臨床研究總結(jié)2.6 非臨床研究的文字及表格總結(jié)Module1Module3Module4Module52.12.22.32.42.52.62.71.0質(zhì)量非臨床研究報(bào)告臨床研究報(bào)告Module203/09/202330編號系統(tǒng)1.0 區(qū)域管理信息1.1 M1目錄或總目錄,包括申請文件的構(gòu)成模塊1：行政信息和法規(guī)信息本模塊包括那些對于各地區(qū)或國家特殊的文件要求，例如申請表，聲明信，總的要求等，其內(nèi)容和格式可以由各個地區(qū)和法規(guī)當(dāng)局的相關(guān)注冊機(jī)構(gòu)自行指定。03/09/202331申請文件的構(gòu)成模塊1：行政信息和法規(guī)信息02/08/2023模塊2部分模塊2CTD文件綜述本模塊是對藥物質(zhì)量，非臨床和臨床實(shí)驗(yàn)方面內(nèi)容的高度總結(jié)概括，也稱專家報(bào)告，必須由合格的和有經(jīng)驗(yàn)的人員編寫該部分文件。03/09/202332模塊2部分模塊2CTD文件綜述02/08/202332編號系統(tǒng):M203/09/202333編號系統(tǒng):M202/08/202333編號系統(tǒng):M2（續(xù)）03/09/202334編號系統(tǒng):M2（續(xù)）02/08/202334模塊3模塊3：質(zhì)量部分提供藥物在化學(xué)，制劑和生物學(xué)方面的信息03/09/202335模塊3模塊3：質(zhì)量部分02/08/202335模塊M303/09/202336模塊M302/08/202336模塊4模塊4：非臨床研究報(bào)告提供原料藥和制劑在毒理學(xué)和藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方面的內(nèi)容03/09/202337模塊4模塊4：非臨床研究報(bào)告02/08/202337模塊5模塊5：臨床研究報(bào)告提供制劑在臨床實(shí)驗(yàn)方面的內(nèi)容03/09/202338模塊5模塊5：臨床研究報(bào)告02/08/202338模塊503/09/202339模塊502/08/202339原料藥部分的詳細(xì)介紹M1:行政信息M2:專家報(bào)告M3:質(zhì)量信息03/09/202340原料藥部分的詳細(xì)介紹M1:行政信息02/08/202340美國DMF文件M1要求對于美國DMF文件，模塊1的要求應(yīng)包括（1）COVERLETTER(首頁）（2）STATEMENTOFCOMMITMENT(聲明信）（3）AdministrativePage（行政信息）（4）USAgentAppointmentLetter（美國代理人的指定）（5）LetterofAuthorization（授權(quán)信）（6）HolderNameTransferLetter（證書持有人轉(zhuǎn)移）（7）NewHolderAcceptanceLetter（新持有人的接受函）（8）REQUESTTO(WITHDRAW,CLOSE)aDMF（DMF的取消與關(guān)閉）（9）Patentstatement（專利聲明）03/09/202341美國DMF文件M1要求對于美國DMF文件，模塊1的要求應(yīng)包括歐洲CEP申請的M1要求歐洲CEP證書申請：（1）申請表（2）letterofAuthorisation（授權(quán)信）（3）declarationincaseswherethemanufacturerisnottheintendedholderofaCertificateofSuitability（證書持有人與生產(chǎn)商不同的聲明信）（4）letterofdeclarationofwillingnesstobeinspected（愿意接受檢查的聲明）（5）declarationontheuseofsubstancesofanimal/humanorigin（TSE風(fēng)險的聲明）（6）letterofcommitmenttoprovidesamplesuponrequestbytheEDQM（愿意提供樣品的聲明）03/09/202342歐洲CEP申請的M1要求歐洲CEP證書申請：02/08/20模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.1基本信息2.3.S.1.1藥品名稱原料藥的中英文通用名、化學(xué)名2.3.S.1.2結(jié)構(gòu)原料藥的結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量2.3.S.1.3理化性質(zhì)原料藥的主要物理和化學(xué)性質(zhì)：性狀(如外觀，顏色，物理狀態(tài))；熔點(diǎn)或沸點(diǎn)；比旋度，溶解性，溶液pH,分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），生物學(xué)活性等。03/09/202343模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.1基本信息02/08/202模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.2生產(chǎn)信息2.3.S.2.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱（一定要寫全稱）、地址以及生產(chǎn)場所的地址。2.3.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制（1）工藝流程圖：明確寫明，并參見申報(bào)資料3.2.S.2.2（第？頁）（2）工藝描述：按反應(yīng)路線簡述各步反應(yīng)的反應(yīng)類型（氧化、還原、取代、縮合、烴化、?；龋?，各步反應(yīng)的原料、試劑、溶劑和產(chǎn)物的名稱，終產(chǎn)物的精制方法和粒度控制等；特殊的反應(yīng)條件（如高溫、高壓、深冷等）應(yīng)說明。詳細(xì)內(nèi)容參見申報(bào)資料3.2.S.2.2（3）返工；（4）生產(chǎn)收率和產(chǎn)品批量03/09/202344模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.2生產(chǎn)信息02/08/202模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.2.3物料控制生產(chǎn)用物料（如起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等）的質(zhì)量控制信息（包括來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等）一般以列表的形式03/09/202345模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.2.3物料控制02/08/模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。關(guān)鍵步驟確定依據(jù)參見申報(bào)資料3.2.S.2.4或3.2.S.2.6（第？頁）中間體的質(zhì)量控制參見申報(bào)資料3.2.S.2.4（第？頁）03/09/202346模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.2.5工藝驗(yàn)證和評價無菌原料藥：工藝驗(yàn)證方案（編號：--，版本號：--）和驗(yàn)證報(bào)告（編號：--，版本號：--）其他原料藥：工藝驗(yàn)證方案（編號：--，版本號：--）和驗(yàn)證報(bào)告（編號：--，版本號：--）或者，工藝驗(yàn)證方案（編號：--，版本號：--）2.3.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)簡要說明工藝路線的選擇依據(jù)（例如參考文獻(xiàn)或自行設(shè)計(jì)），簡要描述工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）。03/09/202347模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.2.5工藝驗(yàn)證和評價02/模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.3.

結(jié)構(gòu)確證2.3.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)（1）結(jié)構(gòu)確證列出結(jié)構(gòu)確證研究的主要方法（例如元素分析、IR、UV、NMR、MS等）和結(jié)果。詳細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.S.3.1（第？頁）。說明結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制方法、純度，對照品的來源及純度。（2）理化性質(zhì)詳細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.S.3.1（第？頁）。多晶型的研究方法和結(jié)果：溶劑化物/或水合物的研究方法和結(jié)果：粒度檢查方法和控制要求：03/09/202348模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.3.結(jié)構(gòu)確證02/08/20模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.3.2雜質(zhì)按表格列出已鑒定的雜質(zhì)：雜質(zhì)情況分析雜質(zhì)名稱，雜質(zhì)結(jié)構(gòu)，雜質(zhì)來源質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對于雜質(zhì)的控制能力殘留溶劑的測定與方法驗(yàn)證03/09/202349模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.3.2雜質(zhì)02/08/202模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.4原料藥的控制2.3.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按表格方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)2.3.S.4.2分析方法列明各色譜方法的色譜條件：有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、含量等。03/09/202350模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.4原料藥的控制02/08/2模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.4.3分析方法的驗(yàn)證按檢查方法逐項(xiàng)提供，以表格形式整理驗(yàn)證結(jié)果。專屬性，線性和范圍，定量限，準(zhǔn)確度，精密度，溶液穩(wěn)定性，耐用性等03/09/202351模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.4.3分析方法的驗(yàn)證02/08模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.4.4批檢驗(yàn)報(bào)告三個連續(xù)批次（批號：）的檢驗(yàn)報(bào)告參見申報(bào)資料3.2.S.4.4（第？頁）2.3.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)合理性的討論。03/09/202352模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.4.4批檢驗(yàn)報(bào)告02/08/模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.5對照品藥典對照品：來源、批號。自制對照品：簡述含量和純度標(biāo)定的方法及結(jié)果。詳細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.S.5（第？頁）。2.3.S.6

包裝材料和容器

描述成品的包裝形式，包括內(nèi)外包裝情況；03/09/202353模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.5對照品02/08/2023模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.7穩(wěn)定性2.3.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)包括長期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，2.3.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案詳細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.S.7.2（第？頁）。擬定貯存條件和有效期：2.3.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)總結(jié)03/09/202354模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.7穩(wěn)定性02/08/2023模塊2歐洲CEP證書申請模塊2按照歐洲EDQM的要求，關(guān)于CEP申請有對于模塊2的專家報(bào)告的編寫模板，具體要求每一項(xiàng)內(nèi)容。03/09/202355模塊2歐洲CEP證書申請模塊202/08/202355模塊3：質(zhì)量部分3.1目錄3.2.SDRUGSUBSTANCE原料藥3.2.S.1GeneralInformation一般信息3.2.S.1.1命名國際非專用名；藥典（例如USP藥典）名；系統(tǒng)化學(xué)名；公司或試驗(yàn)室用名；其他非專用名；化學(xué)文摘登記號。03/09/202356模塊3：質(zhì)量部分3.1目錄02/08/202356模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.1.2化學(xué)結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)式（表明立體化學(xué)），分子式和相對分子量。3.2.S.1.3一般特性物化特性和其他特性：外觀、溶解度、熔點(diǎn)、旋光度，晶型，pKa,pH等。03/09/202357模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.1.2化學(xué)結(jié)構(gòu)02/08/20模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.2.1生產(chǎn)商●生產(chǎn)商名稱:

地址:

郵編:

電話:

傳真:

電子郵件:網(wǎng)址：●DMF持有人名稱:

地址:

郵編:

電話:

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電子郵件:網(wǎng)址：●生產(chǎn)地址名稱:

地址:

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電子郵件:網(wǎng)址：03/09/202358模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.2.1生產(chǎn)商02/08/202模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制的描述生產(chǎn)工藝和過程控制的簡要描述。生產(chǎn)工藝流程圖，包括起始物料、中間體、試劑、原料藥的分子式、分子量、收率、化學(xué)結(jié)構(gòu)等。注明操作參數(shù)和溶劑。03/09/202359模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制的描述模塊3：質(zhì)量部分生產(chǎn)工藝的文字描述，并包括關(guān)鍵工序、中間控制、設(shè)備、操作參數(shù)的說明。如有備用生產(chǎn)工藝，應(yīng)同樣進(jìn)行描述。生產(chǎn)批量和產(chǎn)率給出最大批產(chǎn)量和每一生產(chǎn)步驟的收率范圍。返工應(yīng)寫明什么情況下可以返工，并寫明返工的具體操作。03/09/202360模塊3：質(zhì)量部分生產(chǎn)工藝的文字描述，并包括關(guān)鍵工序、中間控制模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.2.3物料控制生產(chǎn)所用物料的列表，包括原材料、起始物料、溶劑、試劑、催化劑等。有關(guān)起始物料信息，生產(chǎn)過程中使用的回收溶劑，包括回收母液等的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均應(yīng)寫明，包括催化劑等03/09/202361模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.2.3物料控制02/08/2模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.2.4關(guān)鍵工藝步驟和中間體的控制關(guān)鍵步驟的定義：關(guān)鍵步驟是如下這樣的步驟，它的工藝條件、測試要求或其它相關(guān)參數(shù)必須控制在既定范圍內(nèi)，從而可以保證最終產(chǎn)品符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)鍵步驟舉例：●多種物料的混合的步驟；●相變化和相分離的步驟；●溫度和pH需著重控制的步驟；●引入重要分子結(jié)構(gòu)或?qū)е轮匾瘜W(xué)轉(zhuǎn)化的中間步驟；●向最終產(chǎn)品中引入（或除去）重要雜質(zhì)的步驟；●最終純化步驟;●混批。

中間體：中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和控制方法，并注明每一中間體的編號、名稱（包括英文名稱）、分子式等。對中間體的材料提供要求與3.2.S.2.3物料控制一致。03/09/202362模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.2.4關(guān)鍵工藝步驟和中間體的控模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.2.5工藝驗(yàn)證關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。應(yīng)簡單介紹該產(chǎn)品工藝驗(yàn)證的情況。提供工藝驗(yàn)證報(bào)告。3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的改進(jìn)與變更控制生產(chǎn)工藝和/或生產(chǎn)地點(diǎn)的重大變更的描述和討論。

03/09/202363模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.2.5工藝驗(yàn)證02/08/20模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.3結(jié)構(gòu)表征3.2.S.3.1結(jié)構(gòu)表征和其他特性元素分析，紫外，紅外，核磁共振，質(zhì)譜，X射線粉末衍射，差式熱分析等

03/09/202364模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.3結(jié)構(gòu)表征02/08/2023模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.3.2雜質(zhì)無機(jī)雜質(zhì)重金屬（催化劑），硫酸鹽，氯化物等。包括毒性物質(zhì)。有機(jī)雜質(zhì)遺傳毒性雜質(zhì)03/09/202365模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.3.2雜質(zhì)02/08/2023模塊3：質(zhì)量部分殘留溶劑ICH1類溶劑：苯等ICH2類溶劑：甲醇（3000ppm）；ICH3類溶劑：乙醇。殘留溶劑的分析方法驗(yàn)證資料需要提供。

03/09/202366模塊3：質(zhì)量部分殘留溶劑02/08/202366模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.4原料藥控制3.2.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供該原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。3.2.S.4.2分析方法質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中用到的分析方法的詳細(xì)描述。3.2.S.4.3分析方法驗(yàn)證如果分析方法與藥典不同，應(yīng)進(jìn)行分析方法驗(yàn)證。3.2.S.4.4批分析報(bào)告提供近期的連續(xù)三批的批分析報(bào)告。3.2.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)合理性分析03/09/202367模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.4原料藥控制02/08/202模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.5對照品對照品的信息3.2.S.6包裝容器和密封方式包裝密封系統(tǒng)的描述。提供包材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢查方法。03/09/202368模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.5對照品02/08/20236模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.7穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)3.2.S.7.1穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)概述和結(jié)論包括實(shí)驗(yàn)條件和具體方法。ICHQ13.2.S.7.2申請批準(zhǔn)后的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方案和穩(wěn)定性保證3.2.S.7.3穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果列表穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)分析方法及必要的驗(yàn)證。穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果。03/09/202369模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.7穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)02/08/202十大缺陷Q1:定義起始物料：不接受只經(jīng)一步合成反應(yīng)就是粗品的起始物料。Q2:缺少來源于關(guān)鍵物料的雜質(zhì)/副反應(yīng)產(chǎn)物的討論（包括起始物料和中間體）Q3:缺少苯等1類殘留溶劑的對其他溶劑污染的討論03/09/202370十大缺陷Q1:定義起始物料：不接受只經(jīng)一步合成反應(yīng)就是粗品的十大缺陷(續(xù))Q4:缺少基因毒性雜質(zhì)討論CHMPGuidelineontheLimitsofGenotoxicImpurities(EMEA/CHMP/QWP/251344/2006Q5:缺少不同起始物料供應(yīng)商的討論Q6:缺少起始物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和其它相關(guān)信息（信息不充分）生產(chǎn)用溶劑或試劑的純度試驗(yàn)，尤其是最終純化步驟用的物料03/09/202371十大缺陷(續(xù))Q4:缺少基因毒性雜質(zhì)討論02/08/2023十大缺陷(續(xù))Q7:缺少歐洲藥典方法是否適用于控制雜質(zhì)的討論Q8:包裝密封系統(tǒng)描述:應(yīng)符合如下指導(dǎo)原則CPMP/QWP/4359/03–EMEA/CVMP/205/04)Q9:雜質(zhì)限度設(shè)定應(yīng)依據(jù)歐洲藥典2034Substancesforpharmaceuticaluse.Q10:應(yīng)提供回收溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，若與新鮮溶劑不同，應(yīng)給出理由03/09/202372十大缺陷(續(xù))Q7:缺少歐洲藥典方法是否適用于控制雜質(zhì)的討論GMP系統(tǒng)中一些ICHQ7的概念回顧生產(chǎn)Manufacturing的定義:包含所有原料藥的生產(chǎn)操作物料的接收生產(chǎn)包裝和重新包裝帖簽和重新帖簽質(zhì)量控制和放行

儲存和銷售

03/09/202373GMP系統(tǒng)中一些ICHQ7的概念回顧生產(chǎn)ManufactuICH版本

本指南中“should應(yīng)當(dāng)”一詞表示希望采用的建議，除非采用在提供至少在相同的質(zhì)量控制的情況下證明其有效的可以代替的方法FDA版本

本指南中“should應(yīng)當(dāng)”一詞表示希望采用的建議，如果按其執(zhí)行將確保符合cGMP。對于采用的其它方法，如果該方法確實(shí)適用則也可以采用。

“should應(yīng)當(dāng)”的含義GMP系統(tǒng)中一些ICHQ7的概念回顧03/09/202374ICH版本FDA版本“should應(yīng)當(dāng)”的含義GMPGMP系統(tǒng)中一些ICHQ7的概念回顧Q7沒有涉及生產(chǎn)獸用藥的原料藥原料藥上市和新藥申請過程中所要求的特定的注冊登記的工作藥典的要求制劑中無藥理活性的成分03/09/202375GMP系統(tǒng)中一些ICHQ7的概念回顧Q7沒有涉及02/08GMP系統(tǒng)中一些ICHQ7的概念回顧應(yīng)用于:

人用藥品（醫(yī)用）的API的生產(chǎn)，包括無菌原料藥，但僅包括無菌原料藥滅菌前的操作。

通過化學(xué)合成、提取、細(xì)胞培養(yǎng)/發(fā)酵、天然物料提取、或通過這些工藝相結(jié)合而得到的原料藥的生產(chǎn)03/09/202376GMP系統(tǒng)中一些ICHQ7的概念回顧應(yīng)用于:

02/08GMP系統(tǒng)中一些ICHQ7的概念回顧應(yīng)用于:

用于臨床實(shí)驗(yàn)的制劑藥的生產(chǎn)所用的原料藥

使用純血或血漿做為原料的原料藥

使用天然的或重組的有機(jī)體通過細(xì)胞培養(yǎng)或發(fā)酵的方法生產(chǎn)的原料藥或中間體

03/09/202377GMP系統(tǒng)中一些ICHQ7的概念回顧應(yīng)用于:

02/08GMP系統(tǒng)中一些ICHQ7的概念回顧不包括:

所有的疫苗、全細(xì)胞、全血和血漿、全血和血漿的衍生物（血漿成分）和基因治療的原料藥

醫(yī)用氣體

散裝的制劑藥

放射性藥物03/09/202378GMP系統(tǒng)中一些ICHQ7的概念回顧不包括:

02/08/表1

Q7A的應(yīng)用GMP要求逐漸增加生產(chǎn)類型該類生產(chǎn)中本指南GMP適用的工序（以灰色表示）化學(xué)生產(chǎn)API起始物的生產(chǎn)API起始物質(zhì)工序進(jìn)入點(diǎn)中間體的生產(chǎn)分離和純化物理處理和包裝源于動物的API器官、組織液或組織的收集切削、混和/或初期處理API起始物質(zhì)工序進(jìn)入點(diǎn)分離和純化物理處理和包裝源于植物的的API植物的收集切削和初期提取API起始物質(zhì)工序進(jìn)入點(diǎn)分離和純化物理處理和包裝作為API使用的草藥提取物植物的收集切削和初期提取

進(jìn)一步提取物理處理和包裝由粉碎的或粉狀的草藥組成的API植物的收集和/或種植與收獲切削/粉碎

物理處理和包裝生物技術(shù)：發(fā)酵/細(xì)胞培養(yǎng)主細(xì)胞庫和工作細(xì)胞庫的建立工作細(xì)胞庫的維護(hù)細(xì)胞培養(yǎng)和/或發(fā)酵分離和純化物理處理和包裝傳統(tǒng)發(fā)酵生產(chǎn)的API細(xì)胞庫的建立細(xì)胞庫的維護(hù)細(xì)胞引入發(fā)酵分離和純化物理處理和包裝03/09/202379表1

Q7A的應(yīng)用GMP要求逐漸增加化學(xué)生產(chǎn)API起GMP系統(tǒng)中一些ICHQ7的概念回顧質(zhì)量管理(章節(jié)2）質(zhì)量部門的職責(zé)生產(chǎn)部門的職責(zé)產(chǎn)品質(zhì)量回顧自檢03/09/202380GMP系統(tǒng)中一些ICHQ7的概念回顧質(zhì)量管理(章節(jié)2）02GMP系統(tǒng)中一些ICHQ7的概念回顧人員管理(章節(jié)3）人員資格人員的衛(wèi)生顧問質(zhì)量授權(quán)人03/09/202381GMP系統(tǒng)中一些ICHQ7的概念回顧人員管理(章節(jié)3）02GMP系統(tǒng)中一些ICHQ7的概念回顧廠房與設(shè)施(章節(jié)4）設(shè)計(jì)與結(jié)構(gòu)公用設(shè)施水系統(tǒng)特殊限制照明下水系統(tǒng)與垃圾處理衛(wèi)生和維修保養(yǎng)

03/09/202382GMP系統(tǒng)中一些ICHQ7的概念回顧廠房與設(shè)施(章節(jié)4）