含萘普生的聚n-異丙基丙烯酰胺-甲基丙烯酰胺親水凝膠包膜的緩釋行為研究

含萘普生的聚n-異丙基丙烯酰胺-甲基丙烯酰胺親水凝膠包膜的緩釋行為研究

藥物的控制和發(fā)表是目前藥理學領域的一項重要課題。藥物負荷是藥物釋放體系的重要組成部分，也是影響療效的主要因素。各種新型高分子材料越來越多地應用于緩釋/控釋制劑上。環(huán)境敏感性材料凝膠呈現(xiàn)凝膠體積相變現(xiàn)象,在藥物釋放、生化分離、固定化酶等領域有著廣泛應用前景。Gutowska等用聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPA)共聚水凝膠對肝素進行控制釋放以防血栓。王烈群等研究了萘普生在不同溫度、不同濃度β-環(huán)糊精水溶液中的溶解度及其熱力學參數(shù),用連續(xù)遞變法測定了紫外吸收光譜變化值,包合物組成摩爾比。萘普生的傳統(tǒng)給藥方式,可能造成血藥濃度產(chǎn)生較大的波動,而頻繁的小劑量給藥雖可抑制血藥濃度的波動,但患者難以接受。為此研究者選用親水性丙烯酰胺和NIPA共聚物凝膠為消炎藥載體,制備了一種新型藥物緩釋模型。通過在含萘普生親水凝膠上包覆一層由PEG致孔的二醋酸纖維素膜,制成可持續(xù)、穩(wěn)定釋藥的萘普生緩控釋劑。1實驗部分1.1金相顯微分析儀器DJ-Ⅱ型集熱式磁力攪拌器(中國江蘇省金壇市富華儀器有限公司);ESJ120-4型精密天平(中國沈陽龍騰電子有限公司);德國MEF3A型金相顯微鏡;Q520圖像定量分析儀;UV21100型紫外/可見分光光度計(美國萊伯泰科有限公司);THZ-82型恒溫振蕩器(中國國華集團);BELTA320型精密pH計(美國METTLER公司)。二醋酸纖維素(江蘇南通醋酸纖維材料廠),萘普生(浙江車頭制藥廠,批號:N060607),聚乙二醇(PEG,中國醫(yī)藥集團上海化學試劑公司),乙醇、丙酮均為分析純試劑。1.2標準曲線及線性范圍均聚凝膠(PNIPA)和親水性凝膠(NIPA-co-MAA)按文獻方法制備。精密稱取萘普生對照品適量于100mL容量瓶中,加乙醇水溶液(V(乙醇)/V(水)=4)定容,精密吸取上述溶液適量置25mL容量瓶中,加乙醇水溶液(V(乙醇)/V(水)=4)定容,搖勻,配制成一系列濃度的對照品溶液,采用紫外分光光度計,在萘普生最大吸收波長(332.2nm)處測定吸收值,以吸收值(A)對濃度(c)進行線性回歸,萘普生在30～80mg/L質(zhì)量濃度范圍內(nèi)線性關系良好,能滿足萘普生緩釋凝膠的釋放度含量測定要求。1.3凝膠的制備親水干狀膠放入200mL質(zhì)量濃度為4g/L萘普生水溶液中,5℃下浸泡數(shù)天至溶脹平衡,萘普生以物理形式包埋于凝膠中,備用。1g二醋酸纖維素,10g丙酮和一定量的PEG(0.05、0.1、0.3、0.5g)攪拌均勻,制成透明糊狀物,對含萘普生的親水凝膠包膜,包膜后的凝膠用于下步實驗。1.4普生釋放率測定采用動態(tài)滲析法測定凝膠體外釋藥特性,將含有萘普生的凝膠放入37℃的200mL磷酸鹽緩沖模擬腸液(pH=7.35)和300mL氯化鉀緩沖模擬胃液(pH=1.65)中,并以100r/min回旋振蕩,每隔一段時間取出部分緩沖液(60h共取樣24次,隨即補充等量的空白緩沖溶液),在332.2nm處測定吸收值。根據(jù)回歸方程計算緩沖溶液中萘普生濃度cr(單位1×10-6g/mL),再通過以下公式計算萘普生釋放率RR,以考察凝膠釋藥特性。RR=cr×Vr×10?6Wi?cf×Vf×10?6×100%RR=cr×Vr×10-6Wi-cf×Vf×10-6×100%式中,Wi為萘普生原質(zhì)量(g);Vr為萘普生釋放體積(mL);Vf為浸泡凝膠的萘普生溶液體積(mL);cf為凝膠浸泡后萘普生的質(zhì)量濃度(mg/L)。1.5脈沖式釋藥的可行性含萘普生的包膜凝膠于模擬腸液中依次置于35℃環(huán)境2h,40℃環(huán)境2h。如此交替12次,取樣12次,分析方法同上,以考察脈沖式釋藥的可行性。在金相顯微鏡及圖像定量分析儀上放大60倍,觀測PEG與二醋酸纖維素質(zhì)量比為0.5時的包膜親水凝膠在低溫溶脹狀態(tài)下的表面圖、剖面圖和包膜凝膠在受熱收縮下的與膜表面分離的剖面圖。2結果與討論2.1nipa-co-maa-nipa水凝膠的臨界相轉(zhuǎn)變溫度按文獻方法制備的不同MAA含量的NIPA-co-MAA的溶脹度-LCST曲線見圖1。均聚NIPA水凝膠和不同配比NIPA-co-MAA共聚水凝膠的臨界相轉(zhuǎn)變溫度見表1。表中結果表明,鑒于人體溫度范圍,選擇相轉(zhuǎn)變溫度為35～40℃、MAA質(zhì)量分數(shù)為10%的親水凝膠包埋萘普生。2.2低溫溶脹狀態(tài)下的表面和包膜凝膠的分離PEG與二醋酸纖維素質(zhì)量比為0.5時,包膜親水凝膠在低溫溶脹狀態(tài)下的表面如圖2所示,剖面如圖3所示,包膜凝膠在受熱收縮下的與膜表面分離的剖面如圖4所示。由圖2測量計算出孔粗略直徑在0.05～0.08mm范圍內(nèi)。2.3凝膠在酸性和中性介質(zhì)中的釋放率模擬腸液(pH=7.35)和模擬胃液(pH=1.65)薄膜萘普生凝膠釋藥結果如圖5,圖6所示。包膜萘普生凝膠突出的釋放特點是在中性腸液介質(zhì)中釋放率高于酸性胃液介質(zhì),4種不同致孔劑含量的凝膠在酸性介質(zhì)中釋放率為2%～4%,而在中性介質(zhì)中最低釋放率達7%,最高為27%。因為pH值增大凝膠中以陰離子形式存在羧基含量增多,電荷間的靜電排斥作用使凝膠溶脹,萘普生擴散性提高,而易釋放出來。但在酸性條件下,由于凝膠分子中酰胺鍵的存在,使分子內(nèi)氫鍵增多,引起凝膠的收縮,使萘普生不易釋放。利用該模型在酸性環(huán)境釋藥較慢的特點,有效地避免了萘普生在胃部釋放對人體造成的傷害,以保證在腸液有效穩(wěn)定的釋放。2.4peg含量對普生釋放率的影響圖5所示該模型中的結果表明,萘普生在中性環(huán)境中釋放率與PEG含量成正比。致孔劑PEG含量是影響該模型在中性環(huán)境中釋放率的重要因素,PEG含質(zhì)量分數(shù)為50%時的萘普生釋放率最高,含質(zhì)量分數(shù)為5%時的釋放率最低。膜表面的孔含量隨PEG含量的增加而增多,使萘普生小分子釋放數(shù)量增多,故可根據(jù)實際需要選擇合適的PEG含量;圖6顯示在酸性條件下,萘普生的釋放率很低,PEG含量對釋放率的影響小。2.5凝膠釋放器將含質(zhì)量分數(shù)為5%PEG的整體型釋放器,以萘普生在35和40℃之間的釋放率的變化來考察該釋放模型的開-關控制性能。各凝膠的釋藥率-時間曲線關系如圖7所示。圖7顯示,35℃中釋放率約為5%,處于溶脹狀態(tài),釋放率低;40℃時的釋放率約為60%,遠高于35℃時釋放率,處于釋放狀態(tài),在一定程度上起到了開—關控制的目的,可以用藥物釋放機理來說明。二醋酸纖維素包載NIPA-co-MAA凝膠釋放器。該釋放器用非透過性的膠囊包裹,利用PEG作致孔劑形成膠囊藥物釋放孔。35℃時凝膠結構由于水的進入,凝膠溶脹、骨架膨脹,分散于凝膠中的萘普生溶液向外擴散,萘普生從溶脹的凝膠中通過釋放孔緩慢釋放出來,萘普生釋放率低;在37℃時,萘普生釋放率大大增加,因為凝膠在臨界相轉(zhuǎn)變溫度以上,發(fā)生了相變現(xiàn)象,從溶脹狀態(tài)轉(zhuǎn)向脫溶劑化的收縮狀態(tài),凝膠收縮萘普生被擠出,凝膠內(nèi)部萘普生濃度增加,使萘普生向凝膠表面擴散,然后再通過表皮層釋放孔向外連續(xù)釋放萘普生,釋放率相對較高。結果顯示,通過在凝膠表面包裹醋纖膜,使得凝膠轉(zhuǎn)換成溫度響應型的萘普生釋放器