年輕高危彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治課件

年輕高危彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治年輕高危彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診治1彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常見類型美國(guó)NHL亞型分布中國(guó)NHL亞型分布AmericanJournalofHematology,Vol.90,No.9,September2015AmJClinPathol2012;138:429-434彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中2DLBCL國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI)與預(yù)后IPI不良危險(xiǎn)因素年齡超過60歲LDH超過正常水平PS>1AnnArbor分期為III/IV期淋巴結(jié)外病灶>1處*年輕中高危，高?；颊叩耐耆徑饴什?，5年總生存率低InternationalNHLPrognosisFactorsProject,NEnglJMed,1993SehnLH,etal.Blood,2007風(fēng)險(xiǎn)組危險(xiǎn)因素CR,%5-YrOS,%任何年齡患者(IPI)低危0-18773中低危26751中高危35543高危4-5442660歲及以下患者(aaIPI)低危09283中低危17869中高危25746高危34632aaIPI不良危險(xiǎn)因素(年齡≤60歲)LDH超過正常水平PS>1AnnArbor分期為III/IV期DLBCL國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI)與預(yù)后IPI不良危險(xiǎn)因素年輕3風(fēng)險(xiǎn)組預(yù)后因子數(shù)4-yDFS(%)4-yOS(%)患者比例（%）非常好0949210好1-2828245差3-5455845調(diào)整的IPI(R-IPI)SehnLH,etal.Blood.2007;109:1857-1861.！美羅華時(shí)代我們應(yīng)該更關(guān)注哪些患者？風(fēng)險(xiǎn)組預(yù)后因子數(shù)4-y4-y患者比例非常好0949210好4TillyH,etal.AnnalsofOncology.2012;23(Supplement7):vii78–vii82aaIPI分層證據(jù)來(lái)源推薦級(jí)別推薦方案年齡分層>60歲60-80歲8R-CHOP21IAGELA98-5研究8R-6CHOP14ICRICOVER60研究>80歲6R-miniCHOP（有心功能不全慎用阿霉素）IIIBGELALNH03-7B研究低危aaIPI=0,無(wú)大包塊6R-CHOP21IAMInT研究中低危aaIPI=1或aaIPI=0,有大包塊6R-CHOP21+RT(b)或8R-ACVBPIIBMInT研究及GELALNH03-2B研究中高危aaIPI>=2目前沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)方案最常用的有：8R-CHOP21或8R-6CHOP14IIIB基于臨床經(jīng)驗(yàn)及小樣本研究強(qiáng)化治療方案有：

6-8R-CHOEP14/ACVBPIIB基于臨床經(jīng)驗(yàn)及小樣本研究，缺乏與R-CHOP的對(duì)照上述免疫化療后，序貫HDCT+ASCTIIC基于II期研究結(jié)果<60歲推薦方案推薦級(jí)別證據(jù)來(lái)源年齡分層-----------------------------------------------------------------------------年輕高危患者治療方案尚未達(dá)成共識(shí)TillyH,etal.AnnalsofOnco5策略多藥聯(lián)合或增加化療藥物劑量/密度增加利妥昔單抗的密度序貫自體造血干細(xì)胞移植鞏固治療策略多藥聯(lián)合或增加化療藥物劑量/密度6CunninghanD,etal.Lancet2013;381:1817LNH03-6B:R-CHOP-14vsR-CHOP-21CunninghanD,etal.Lancet20(PFS)(OS)R-CHOP-14vsR-CHOP-21

基于IPI的亞組分析CunninghanD,etal.Lancet2013;381:1817R-CHOP-14相比R-CHOP-21并未顯著提高高危(IPI=3-5)患者PFS和OS(PFS)(OS)R-CHOP-14vsR-CHOP-2丹麥的回顧性研究:顯示RCHOEP

改善了年輕中高?；颊叩念A(yù)后PFSOS?年齡18~60歲，aaIPI≥2分?共6~8療程?中位隨訪70個(gè)月?2003-2009年，入組159例患者5年P(guān)FS5年OSR-CHOEP1475%79%R-CHOP1453%63%P值.02.04丹麥的回顧性研究:顯示RCHOEP

改善了年輕中高?；颊叩?RCHOEPvsRCHOP

COO分型的影響2004-2012丹麥245位年輕高危DLBCL患者接受RCHOPvsRCHOEP；根據(jù)Hans進(jìn)行COO分型，結(jié)果顯示RCHOEP僅僅在GCB患者中顯著提高PFS和OS，而在Non-GCB中則并沒有看到PFS和OS的提升Leukemia&Lymphoma,July2015;56(7):2039–2046RCHOEPvsRCHOP

COO分型的影響200410

RCHOEP14vs.R-MegaCHOEP14治療年輕高危侵襲性B-NHL：DSHNHL2002-12003-2009年306例年輕中高危和高危DLBCL130例8xCHOEP-14+6xR132例4xMega-CHOEP+6xR之后進(jìn)行ASCTRCHOEP14vs.R-MegaCHOEP14治療年輕11R-MegaCHOEP耐受性差，非血液學(xué)毒性強(qiáng)R-MegaCHOEP耐受性差，非血液學(xué)毒性強(qiáng)123年EFS和PFS無(wú)顯著性差異，但R-CHOEP-14組3年OS顯著優(yōu)于R-MegaCHOEPEFSPFSOSR-CHOEP-14R-MegaCHOEPR-CHOEP-14R-MegaCHOEPR-CHOEP-14R-MegaCHOEP3年EFS和PFS無(wú)顯著性差異，但R-CHOEP-14組3年13DSHNHL2002-1:結(jié)論R-CHOEP-14治療組3年EFS69.5%,PFS73.7%，OS84.6%；相比R-CHOEP-14，R-MegaCHOEP耐受性差，不良反應(yīng)較重R-MegaCHOEP未能對(duì)年輕高危DLBCL顯示出優(yōu)越性R-CHOEP-14可以改善年輕中高?；颊叩念A(yù)后，不良反應(yīng)能耐受，可作為一線治療方案Schmitzetal.ASH2009;Abstract404DSHNHL2002-1:結(jié)論R-CHOEP-14治療14R-HCVAD/R-MA在年齡≤45歲的高危DLBCL中顯示較好生存結(jié)果R-HCVAD/R-MA:Rituximabplushyperfractionatedcyclophosphamide,vincristine,doxorubicinanddexamethasone(R-HCVAD)alternatingwithrituximab,high-dosemethotrexate,andcytarabine(R-MA)

RCHOP:Rituximab,cyclophosphamide,doxorubicin,vincristineandprednisoneBritishJournalofHaematology,2013,163,611–620R-HCVAD/R-MA相比RCHOP并沒有提高所有高?；颊叩腜FS和OS但在年齡≤45歲的高危DLBCL患者中，

R-HCVAD/R-MA顯示出非常不錯(cuò)的療效R-HCVAD/R-MA在年齡>45歲患者中毒性太大作者最終推薦R-HCVAD/R-MA僅用于臨床試驗(yàn)R-HCVAD/R-MA在年齡≤45歲的高危DLBCL中顯15R-DA-EPOCH方案可提高高中危患者生存：CALGB5010369例年齡：23-83歲，中位58歲CR：84%；PR：15%WilsonWH,etal.Haematologica.2012;97:758低危/低中危87%高中危92%高危54%低危/低中危85%高中危85%高危43%低危/低中危95%高中危92%高危43%PFSEFSOSR-DA-EPOCH方案可提高高中?；颊呱妫篊ALG162015ASH:R-DA-EPOCH基礎(chǔ)上加上R-HMA在高危DLBCL中顯示不錯(cuò)的結(jié)果4個(gè)中心，33例初治DLBCL,中位年齡55歲(27-76);年齡≥60y/<60y50%/50%;IPI:48%高中危，52%高危；R-DA-EPOCH,R-HMA(R375mg/m2d1,MTX1000mg/m224hoursd2,AraC3000mg/m2q12hrsd3-4);年齡60歲以上R-HMA減量(R375mg/m2d1,MTX500mg/m224hoursd2,AraC1000mg/m2q12hrsd3-4).主要毒性為非血液學(xué)毒性，比如感染(90%1-2級(jí)，10％3-4級(jí))；88％CR,中位隨訪12月，OS和DFS分別為90.5％和74％；年齡≥60歲的患者結(jié)局比比年輕患者更好：OS100%vs85.6%(p=0.1),DFS80%vs74.9%(p=0.2)2015ASH,POST#27082015ASH:R-DA-EPOCH基礎(chǔ)上加上R-HMA17多藥聯(lián)合或增加化療藥物劑量/密度：小結(jié)R-CHOEP-14相比R-CHOP-14改善了年輕高中危/高?；颊叩念A(yù)后；但其作用可能僅局限于GCB亞型，需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)證實(shí)R-CHOEP-14相比R-MegaCHOEP可以改善年輕高中危患者的預(yù)后，不良反應(yīng)可耐受

R-HCVAD/R-MA在年齡≤45歲的高危DLBCL中顯示較好生存結(jié)果，但由于其毒性，僅推薦用于臨床試驗(yàn)R-DA-EPOCH方案可提升年輕高中?；颊呱?；R-DA-EPOCH基礎(chǔ)上加上R-HMA在高危DLBCL中顯示不錯(cuò)的結(jié)果(年齡60歲以上患者結(jié)果更好)多藥聯(lián)合或增加化療藥物劑量/密度：小結(jié)R-CHOEP-14相18策略多藥聯(lián)合或增加化療藥物劑量/密度增加利妥昔單抗的密度序貫自體造血干細(xì)胞移植鞏固治療策略多藥聯(lián)合或增加化療藥物劑量/密度19美羅華的血漿水平和劑量密集給藥方案PfreundschuhM,etal.JClinOncol2008;26:Abstract8508常規(guī)R-CHOP14方案中，利妥昔單抗要到第5-6個(gè)療程時(shí)，其谷濃度才會(huì)進(jìn)入平臺(tái)期DENSE-R-CHOP-14研究在常規(guī)方案的前2療程中插入4療程利妥昔單抗，從而使其更早進(jìn)入平臺(tái)期美羅華的血漿水平和劑量密集給藥方案Pfreundschuh20DENSE-R-CHOP-14

在高中危、高?；颊?IPI3-5)中的療效比較DENSE-R-CHOP-14與標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP-14的差異研究DENSE-R-CHOP-141RiCOVER-602p治療方案12x利妥昔單抗+6xCHOP-148x利妥昔單抗+6xCHOP-14CR率(%)82680.0372年P(guān)FS率(%)77640.065PfreundschuhM,etal.AnnOncol2008;19:iv99–iv100;PfreundschuhM,etal.LancetOncol2008;9:105–116.DENSE-R-CHOP-14

在高中危、高危患者(IPI21IPI3–5月p=0.06400.20.40.60.81.077%RICOVER-60

6xCHOP-14+8x美羅華

(n=123)劑量密集-美羅華-CHOP-14

6xCHOP-14+12x美羅華

(n=72)64%DENSE-R-CHOP-14改善高中危、高?；颊逷FS220246810121416182024IPI1,2p=0.58484%2200.20.40.60.81.00246810121416182024PFSRICOVER-60

6xCHOP-14+8x美羅華(n=183)劑量密集-美羅華-CHOP-14

6xCHOP-14+12x美羅華(n=52)月83%從目前研究結(jié)果看，劑量密集方案可能給IPI3-5分的高中危、高?；颊邘?lái)益處在高中危、高?；颊咧?，早期密集化利妥昔單抗可能帶來(lái)緩解率和PFS上獲益IPI3–5月p=0.06400.20.40.60.81222015ASH:劑量加密的Rituximab+MTX+CHOP在年輕高危DLBCL中顯示出不錯(cuò)的結(jié)果2012年至今期間，在Freiburg大學(xué)醫(yī)學(xué)中心，所有<65歲的高危DLBCL，接受6周期CHOP-14,劑量加密的Rituximab(375mg/m2)[第0,1,4,8,15,22,29,47,61和75天]和HDMTX(3.0g/m2)[第30和76]；18位患者符合入組標(biāo)準(zhǔn)，17例DLBCL,1例FL3b;中位年齡52歲(23-68)；89％高中危，11％高危；中位隨訪15.6月(0.4-35.9),16位患者(89%)完成既定治療，無(wú)治療相關(guān)死亡；ORR100％,CR72%,PR24%;一位因?yàn)槟[瘤心臟浸潤(rùn)死亡；預(yù)估的18月OS為94.5％，2年P(guān)FS為94.5％；無(wú)CNS事件發(fā)生和歷史移植相關(guān)數(shù)據(jù)(133例高危DLBCL患者，RCHOP一線誘導(dǎo)＋R-VCPE+ASCT，3yOS68％)相比，劑量加密的Rituximab+MTX+CHOP顯示出非常不錯(cuò)的療效2015ASH,POST#39672015ASH:劑量加密的Rituximab+MTX+23增加利妥昔單抗的密度：小結(jié)在RCHOP-14基礎(chǔ)上增加R的密度，可能給IPI3-5分的高中危、高?；颊邘?lái)益處，需要進(jìn)一步前瞻性臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證劑量加密的Rituximab+MTX+CHOP在年輕高危DLBCL中顯示出不錯(cuò)的結(jié)果增加利妥昔單抗的密度：小結(jié)在RCHOP-14基礎(chǔ)上增加R的密24策略多藥聯(lián)合或增加化療藥物劑量/密度增加利妥昔單抗的密度序貫自體造血干細(xì)胞移植鞏固治療策略多藥聯(lián)合或增加化療藥物劑量/密度25SWOG-9704研究：CHOP21±RvsCHOP21±R+ASCT治療aaIPI=2-3的DLBCLStiffP,etal.NEnglJMed2013;369(18):1681-1690.主要終點(diǎn)：2年P(guān)FS，OS18-65歲aaIPI

2-3分DLBCL患者(n=253)對(duì)照組：3×(R)CHOP(n=128)移植組：(R)CHOP×1+ASCT

(n=125)5×CHOP-21/R-CHOP-21CR/PRR移植組(N=125)對(duì)照組(N=128)中位年齡49.651.3

≥60歲(%)2018DLBCL，NOS(%)6961高?；颊?%)35%34%SWOG-9704研究：CHOP21±RvsCHOP2126SWOG-9704研究結(jié)果：aaIPI亞組分析StiffP,etal.NEnglJMed2013;369(18):1681-1690.aaIPI=2aaIPI=3PFS(%)時(shí)間(年)對(duì)照組：2年P(guān)FS=63%移植組：2年P(guān)FS=66%P=0.32036912020406080100PFS(%)時(shí)間(年)對(duì)照組：2年P(guān)FS=41%移植組：2年P(guān)FS=75%P=0.001036912020406080100時(shí)間(年)OS(%)對(duì)照組2年OS=75%移植組2年OS=70%P=0.48036912020406080100對(duì)照組：2年OS=64%移植組：2年OS=82%P=0.01036912020406080100時(shí)間(年)OS(%)aa-IPI=3的高?；颊吒m合接受ASCT治療，OS和PFS都有顯著改善SWOG-9704研究結(jié)果：aaIPI亞組分析StiffP27年輕初治DLBCL前瞻性多中心隨機(jī)研究

GOELAMS075:R-HDT

vs.R-CHOP14研究設(shè)計(jì)LeGouillNJ,etal.JClinOncol.2011;29(suppl):Abstract8003.HDT：大劑量化療組MC:甲氨蝶呤和阿糖胞苷年輕初治DLBCL前瞻性多中心隨機(jī)研究

GOELAMS0728PFSGOELAMS075初步結(jié)果:R-HDT

vs.R-CHOP-14，PFS/OS無(wú)顯著性差異OSLeGouillNJ,etal.JClinOncol.2011;29(suppl):Abstract8003.在任何aaIPI分層，R-HDT都不優(yōu)于R-CHOP-14在中期PET陰性