肝癌的系統(tǒng)治療進(jìn)展

肝細(xì)胞癌系統(tǒng)治療進(jìn)展主要內(nèi)容肝細(xì)胞癌概述肝癌系統(tǒng)化療進(jìn)展及EACH研究

肝癌靶向治療新進(jìn)展肝癌系統(tǒng)化療聯(lián)合靶向治療原發(fā)性肝癌：臨床上最常見的惡性腫瘤之一，其中90%為肝細(xì)胞癌(HCC)，其他病理類型有膽管細(xì)胞癌(ICC)和混合型肝癌等；因此，通常所謂的肝癌主要是指HCC。HCC的發(fā)病率:在全球范圍內(nèi)，均呈現(xiàn)上升趨勢，年發(fā)病超過74.8萬人，居于惡性腫瘤的第5位，中位年齡為50～60歲，男:女=4:1；業(yè)已成為癌癥致死主要原因，每年有高達(dá)69.6萬人死于該病。肝癌的概述HCC:全球性嚴(yán)重威脅既往30年間，美國HCC的發(fā)病率增長了3倍2002~2006年間，美國HCC發(fā)病率以每年5.4%的速度增加加拿大，男性患者：1976~1980年，每10萬人中5.4人患?。?006~2010年，每10萬人中15.4人患病，發(fā)病率增長10倍男:女=4:1，但亞洲東部女性患者發(fā)病率較高新發(fā)病例：發(fā)展中國家占83.7%死亡病例：發(fā)展中國家占83.4%撒哈拉沙漠以南的非洲地區(qū)HCC病死率較高主要高發(fā)區(qū):中國、東南亞、非洲東南部和地中海沿岸GLOBOCAN2008,InternationalAgencyforResearchonCancer

肝癌的流行病學(xué)—中國與全球數(shù)據(jù)對比在全球，肝癌發(fā)病率居第六，死亡率居第三在中國，肝癌發(fā)病率居第三，死亡率居第二中國HCC患者：臨床特征肝癌患者的肝病背景C期53.9%

B期27.1%

D期2.6%

A期15.3%

BCLC分期情況*數(shù)據(jù)來源于2008-2009中國肝癌特征和治療分析調(diào)研

確診時，大多數(shù)HCC患者已達(dá)BCLC中、晚期(85%)78%的HCC患者伴有肝臟疾病(乙肝和肝硬化為主)主要內(nèi)容肝細(xì)胞癌概述

肝癌系統(tǒng)化療進(jìn)展及EACH研究

肝癌靶向治療新進(jìn)展肝癌系統(tǒng)化療聯(lián)合靶向治療HCC系統(tǒng)化療發(fā)展歷程1940s1950-1970s1970-1980s2000s1980-1990s1943年，氮芥用于治療淋巴瘤，MTX治療ALL，揭開了現(xiàn)代腫瘤化療序幕50年代CTX，5-Fu合成成功，開創(chuàng)腫瘤化療第二個里程碑60年代，開始聯(lián)合化療ADM、DDP應(yīng)用于臨床，使化療從姑息性向根治性目標(biāo)邁進(jìn)，化療方案日趨完善肝癌系統(tǒng)化療發(fā)展歷程進(jìn)入21世紀(jì)，化療不良反應(yīng)和耐藥性，引起學(xué)術(shù)界對于化療療效和必要性爭議90年代紫杉類和吉西他濱、奧沙利鉑等化療藥物等應(yīng)用于臨床，進(jìn)一步提高臨床療效劉新春等.實(shí)用抗腫瘤藥物治療學(xué)(M),北京.人民衛(wèi)生出版社.2002.305-413從20世50年代起，化療應(yīng)用于肝癌治療，5-Fu是第一用于肝癌化療藥物化療發(fā)展歷程從20世70年代起，ADM成為肝癌化療標(biāo)準(zhǔn)用藥70年代末ADM+5-FU聯(lián)合方案應(yīng)用于肝癌治療從20世80年代起，新一代化療藥物用于肝癌系統(tǒng)化療的研究21世紀(jì)初，開始術(shù)后輔助化療的探索化療、介入治療、靶向治療的聯(lián)合應(yīng)用

阿霉素

(Doxorubicin)

晚期肝細(xì)胞癌系統(tǒng)化療臨床獲益提示性證據(jù)最多、應(yīng)用最廣的化療藥物之一

一項II期空白對照RCT提示阿霉素可延長總生存時間時間病例數(shù)治療組生存期P值198860阿霉素10.6周0.03646無治療7.5周1.Burroughsetal,LancetOncol2004;5:409-4182.Laietal.Cancer.62(3):479-483,1988

阿霉素

(Doxorubicin)

阿霉素是晚期HCC系統(tǒng)化療研究中“約定俗成”的對照組系統(tǒng)化療III期臨床研究未見明顯生存獲益Laietal.Cancer.62(3):479-483,1988時間研究治療組NRR(%)OS2005PhaseIIIPIAF阿霉素949420.910.58.67月

6.83月p=0.832007PhaseIIINolatrexed阿霉素1911781.44.022.3周32.3周新型細(xì)胞毒類化療藥物新型細(xì)胞毒類化療藥物單藥化療不佳藥物時間NRR(%)OS

(月)紫杉醇11998200NA多西他賽22006157%NA依立替康32001147%NA吉西他濱420023006.9奧沙利鉑52008363%61.ChaoY,ChanWK.BrJCancer.Jul;78(1):34-9,19982.HebbarM,ErnstO,Oncology.70(2):154-8,.20063.O'ReillyEM,StuartKE,Cancer.91(1):101-5,20014.FuchsCS,ClarkJW,Cancer.94(12):3186-91,20025.YenY,etal.AmJClinOncol2008.31(4):317–322全球HCC系統(tǒng)性化療大型RCT研究1978-2005年，對10項大型HCC系統(tǒng)性化療RCT進(jìn)行評價，結(jié)果均無生存獲益Lopezetal.AlimentPharmacolTher2006,23,1535–1547奧沙利鉑形成的鉑類加合物比順鉑更大，更有效地抑制DNA合成在體外試驗中，OXA對于多種人類、鼠類的腫瘤細(xì)胞系，包括HCC都具有顯著的抗腫瘤作用；即抗瘤譜廣，抗瘤活性更強(qiáng)E.Cvitkovic,BJC1998;77(suppl.4):8-11奧沙利鉑(Oxaliplatin)化學(xué)結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制NH2NH2OOCCOOPt二氨基環(huán)己烷(DACH)配體鉑草酸水溶性配體PtClClNH3NH3順鉑鉑奧沙利鉑奧沙利鉑治療HCC:巨大潛力近年來，采用含OXA的新一代的化療方案，已使得胃腸癌化療進(jìn)步明顯，患者生存狀況和預(yù)后顯著改善，也積極推動和啟發(fā)了對于肝癌化療的研究，使肝癌不適合系統(tǒng)化療的傳統(tǒng)觀念受到了挑戰(zhàn)和質(zhì)疑。國內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)進(jìn)行了一系列的實(shí)驗研究、臨床?、Ⅱ期研究和實(shí)踐觀察，均提示含OXA的方案治療晚期HCC有效，客觀有效率有所提高，有助于控制病情發(fā)展，減輕癥狀，可能延長生存，同時毒性低，安全性好，因而廣受重視。奧沙利鉑聯(lián)合方案II期臨床研究提示系統(tǒng)化療有效(1)研究NORRDCRTTPPFSOSFOLFOXFOLFOX4II期(石慶芳.2012)2711.159.3NANA6.6FOLFOX6II期(張俊凱.2010)3116.13425.5NA9.7GEMOXGEMOX-1/2II期(Taiebetal.2003)2119NANA512GEMOXII期(Louafietal.2007)3418NANA6.311.5GEMOXII期(Dhoogeetal.2012)17(Child-PughA)15(Child-PughB)182758.860NA2.43.04.05.5GEMOX10年回顧性分析(Zaanan.2012)204226684.511GEMOX

(李荔霞.2007)102070NANANAGEMOX

(左小東.2008)56080NANANAGEMOXII期(彭春雷.2008)27GEMOX23GEM18.58.76339.1NANANA研究NORRDCRPFSOSXELOXXELOXII期(Boigeetal.2007)507884.19.3XELOXII期(王芳.2006)1216.758.4NANAOXA+DOXOXA+DOXII期(Uhmetal.2008)4015.6NA3.07.75OXA+IRIOXA+IRIII期(Alexandreetal.2002)137.769.2NANAOXA-based+BevacizumabGEMOX+Bev

(Zhuetal.2006)3320475.39.6Xelox+Bev

(Sunetal.2006)3011895.4NA奧沙利鉑聯(lián)合方案II期臨床研究提示系統(tǒng)化療有效(2)研究NORRDCRTTPPFSOSOXA-based+SorafenibSECOXII期(Poonetal.2009)511475NA7.110.2OXA-based+CetuximabGEMOX+CetuximabII期(Asnaciosetal.2008)452060NA4.79.5Xelox+CetuximabII期

(O’Neiletal.2011)2512.5NA4.5NANA奧沙利鉑聯(lián)合方案II期臨床研究提示系統(tǒng)化療有效(3)多項II期臨床數(shù)據(jù)提示(總病例數(shù)大于700例)含奧沙利鉑的方案對晚期HCC患者有效RR3-27%,DCR42-89%中位TTP2-8個月中位OS4-12個月安全性良好多項含奧沙利鉑聯(lián)合方案II期臨床研究提示系統(tǒng)化療有效基于以上結(jié)果，賽諾菲申辦了FOLFOX4(樂沙定?)治療晚期

肝細(xì)胞癌的中國注冊臨床研究(EACH研究)EACH研究

奧沙利鉑(樂沙定?)+5FU/LV

(FOLFOX4)與單藥阿霉素在不適合進(jìn)行手術(shù)切除

治療或局部治療的晚期肝細(xì)胞癌受試者中進(jìn)行的姑息性化療比較的研究隨機(jī)、對照、亞太區(qū)多國多中心的Ⅲ期臨床試驗直至疾病進(jìn)展出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)死亡原病灶已適合手術(shù)切除晚期不適合手術(shù)/局部治療的HCC患者至少有一個可測量病灶既往未接受過抗腫瘤治療

(手術(shù)除外)/既往局部治療后進(jìn)展ChildPughA/BBCLC分期B/CKPS≥70N=184分層因素

不同國家和地區(qū)，

疾病狀態(tài)，

BCLC分期N=187ArmAFOLFOX4Q2WArmBDoxorubicinQ3W(50mg/m2)EACH研究:研究終點(diǎn)主要研究終點(diǎn)

比較兩種方案的生存獲益，評價FOLFOX4與DOX相比，是否能夠延長晚期HCC患者的總生存時間

(OS)次要研究終點(diǎn)

進(jìn)一步比較兩種方案的有效性與安全性，包括：無進(jìn)展生存

期(PFS)；有效率(RR)/疾病控制率(DCR)；二期切除率；

生活質(zhì)量；安全性EACH研究設(shè)計：主要針對中國HCC患者EACH研究主要是為中國患者而設(shè)計的，是基于中國已經(jīng)進(jìn)行的FOLFOX4方案的I期、Ⅱ期研究和臨床實(shí)踐情況樣本量計算時采用的療效假設(shè)，亦源于FOLFOX4I期和Ⅱ期研究和臨床實(shí)踐中所取得的經(jīng)驗在總試驗人群中，中國人群占

絕大多數(shù)(75%)，也是EACH

研究的主要觀察人群?？紤]我國臨床試驗法規(guī)要求，以及HCC也是亞洲其他國家的醫(yī)療需求，EACH研究包括了韓國和泰國，以便能夠獲得批準(zhǔn)，探索有效的化療方案。

韓國(52例)

泰國(40例)

臺灣(20例)中國大陸(259例)

70%

11%

14%

5%研究人員及研究時限研究人員與機(jī)構(gòu)中國大陸、韓國、臺灣、泰國的38個中心，103位研究者

-中國大陸：23個中心，68位研究者

-臺灣：2個中心，6位研究者主要研究者

秦叔逵教授，解放軍南京八一醫(yī)院研究時限首位受試者的招募日期：2007年3月14日第一截止日期(預(yù)設(shè)分析)：2009年5月31日第二截止日期(隨訪分析)：2009年12月31日EACH研究:統(tǒng)計分析在2009年5月31日預(yù)設(shè)分析，共發(fā)生266例事件。試驗主要目標(biāo)人群(即中國患者群)觀察到具有顯著的療效為了進(jìn)一步確認(rèn)該效果的可靠性，決定繼續(xù)跟蹤受試者的生存狀態(tài)，將2009年12月31日(估計80%ITT人群將發(fā)生死亡事件)擬定為跟蹤數(shù)據(jù)的截取日期，并進(jìn)行了后續(xù)分析(post-hocanalysis)，該分析納入305例事件。EACH研究:兩組患者基線特征一致(1)患者數(shù)量(%)FOLFOX4(N=184)阿霉素(N=187)Total(N=371)疾病狀態(tài)病灶局限在肝臟80(43.5)75(40.1)155(41.8)存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移104(56.5)112(59.9)216(58.2)Child-PughA163(88.6)163(87.2)326(87.9)B21(11.4)24(12.8)45(12.1)BCLCstageB39(21.2)35(18.7)74(20.0)C145(78.8)152(81.3)297(80.0)

患者數(shù)量(%)FOLFOX4(N=184)阿霉素(N=187)Total(N=371)接受過手術(shù)48(26.1)50(26.7)98(26.4)接受過放療12(6.5)18(9.6)30(8.1)局部治療情況TACE/TAE65(35.3)70(37.4)135(36.4)Ethanolinjection10(5.4)10(5.3)20(5.4)RFA9(4.9)13(7.0)22(5.9)Others5(2.7)8(4.3)13(3.5)EACH研究:兩組患者基線特征一致(2)療效結(jié)果：中國患者結(jié)果(第一截止日期)*數(shù)據(jù)鎖定的第一截止日期：2009年5月31日

中國患者FOLFOX4(n=140)阿霉素

(n=139)P值HR(95%CI)mOS(月,95%CI)5.7(4.8,6.9)4.3(4.0,5.3)0.03020.736(0.554,0.977)mPFS(月,95%CI)2.4(2.1,3.3)1.7(1.6,2.2)0.00020.549(0.451,0.782)RR(95%CI)8.57(4.51,14.49)1.44(0.17,5.10)0.0064療效結(jié)果：中國患者結(jié)果(第二截止日期)*數(shù)據(jù)鎖定的第二截止日期：2009年12月31日

中國患者FOLFOX4(n=140)阿霉素(n=139)P值HR(95%CI)mOS(月,95%CI)5.9(4.8,6.9)4.3(4.0,5.1)0.02810.754(0.580,0.980)mPFS(月,95%CI)2.7(2.1,3.3)1.7(1.6,2.2)0.00030.549(0.451,0.782)RR(95%CI)8.6(4.5,14.5)1.4(0.2,5.1)0.0064療效結(jié)果：中國患者群的OS曲線

*數(shù)據(jù)鎖定的第一截止日期：2009年5月31日FOLFOX4n=140DOXn=139

mOS(95%CI)5.7(4.8,6.9)4.3(4.0,5.3)P值0.0302HR0.736(0.554,0.977)療效結(jié)果：中國患者群的PFS曲線FOLFOX4n=140DOXn=139

mPFS(95%CI)2.4(2.1,3.3)1.7(1.6,2.2)P值0.0002HRHR0.549(0.451,0.782)

*數(shù)據(jù)鎖定的第一截止日期：2009年5月31日療效結(jié)果：總ITT人群結(jié)果FOLFOX4(n=184)阿霉素(n=187)P值風(fēng)險比(95%CI)主要終點(diǎn)中位OS,months(95%CI)

(數(shù)據(jù)鎖定的第一截止日期

(266events)6.40(5.30,7.03)4.97(4.23,6.03)0.06950.797(0.625,1.017)中位OS,months(95%CI)

(數(shù)據(jù)鎖定的第二截止日期

(305events)6.47(5.33,7.03)4.90(4.20,6.03)0.04250.785(0.626,0.985)次要終點(diǎn)(cut-offMay31,2009)中位PFS,months(95%CI)2.93(2.43,3.53)

1.77(1.63,2.30)

0.00020.620(0.489,0.787)

緩解率

,%(95%CI)8.15(4.63,13.09)

2.67(0.87,6.13)

0.0233

N/A

疾病控制率(95%CI)52

(45,60)32

(25,39)<0.0001

FOLFOX4組的OS獲益在整個研究中保持一致第一次中期分析第二截止日期第一截止日期第二次中期分析FOLFOX4組OS和PFS獲益在研究亞組中保持一致

HRforOSbysubgroupandtreatment

HR

for

PFSbysubgroupandtreatment數(shù)據(jù)鎖定的第一截止日期：2009年5月31日安全性結(jié)果：總ITT人群結(jié)果FOLFOX4(n=183)阿霉素組(n=174)P值不良事件,n(%)162(88.52)152(87.36)0.7346不良事件≥3級,n(%)74(40.44)60(34.48)0.2455嚴(yán)重不良事件,n(%)9(4.92)12(6.90)0.4271死亡,n(%)0(0.00)3(1.72)0.0745研究中止,n(%)20(10.93)21(12.07)0.7356

*可能與治療相關(guān)的不良事件安全性結(jié)果：總ITT人群3/4級非血液學(xué)毒性比較不良反應(yīng)受試者數(shù)(%)3級4級FOLFOXN=183阿霉素N=174FOLFOXN=183阿霉素N=174發(fā)熱性嗜中粒性

減少2(1.1)2(1.2)(0.0)4

(2.3)腹瀉2(1.1)2(1.2)(0.0)(0.0)過敏反應(yīng)2(1.1)(0.0)(0.0)(0.0)嘔吐1(0.6)(0.0)(0.0)(0.0)脫水(0.0)1(0.6)(0.0)(0.0)AST升高12(6.6) 11(6.3) (0.0)(0.0)ALT升高5(2.7) 2(1.2) (0.0)(0.0)安全性結(jié)果：總ITT人群3/4級血液學(xué)毒性比較不良反應(yīng)受試者數(shù)(%)3級4級FOLFOXN=183阿霉素N=174FOLFOXN=183阿霉素N=174中性