雌激素與抑郁相關(guān)性的研究進(jìn)展

雌激素與抑郁相關(guān)性的研究進(jìn)展

根據(jù)流行病學(xué)研究，抑郁女性的發(fā)病率是男性的兩倍左右。尤其是月經(jīng)前、產(chǎn)后和月經(jīng)結(jié)束時，抑郁發(fā)生率顯著增加。這就使雌激素水平影響抑郁的假設(shè)被提出并得到廣泛關(guān)注。本文對近年來有關(guān)雌激素和抑郁相關(guān)性的研究做一綜述。1激素治療和抑郁癥治療的效果比較雖然雌激素治療可以改善抑郁經(jīng)常被當(dāng)作雌激素水平低下是抑郁病因之一的反證,但是其實(shí)對雌激素治療能否改善抑郁的研究結(jié)果并不一致。較早的相關(guān)結(jié)果主要來自于大型研究的副分析,如心功能和雌孕激素替代療法的研究、婦女健康態(tài)度調(diào)查、骨質(zhì)疏松性骨折的研究、認(rèn)知功能和雌激素應(yīng)用的研究等。這些研究發(fā)現(xiàn)雌激素療法對抑郁無效,或者可能增加老年女性的抑郁發(fā)生率。為了進(jìn)一步驗(yàn)證雌激素對抑郁的影響,美國的Goldstein等最近進(jìn)行了1項(xiàng)對1160位60歲以上女性的多中心,隨機(jī)化對照的橫斷面研究,數(shù)據(jù)經(jīng)過校正后分析得出,性激素治療和抑郁癥狀的嚴(yán)重程度無關(guān)。但Goldstein等分析在應(yīng)用激素治療的女性中可能存在“健康婦女偏倚”,即和未應(yīng)用激素治療的女性相比,應(yīng)用激素治療的女性比較年輕,健康狀況比較好,軀體疾病較少。并指出橫斷面研究無法縱向分析雌激素和抑郁嚴(yán)重程度之間的因果關(guān)系。這些都會影響研究的結(jié)果。Almeida等進(jìn)行的干預(yù)研究也得到了同樣的負(fù)性結(jié)果。在這項(xiàng)于2004年進(jìn)行的隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)中,115名70歲及以上的絕經(jīng)后女性接受了為期20周的雌激素治療,結(jié)果顯示單獨(dú)的雌激素治療不能改善情緒。但此試驗(yàn)的研究對象并不存在抑郁,所以此結(jié)果要考慮到可能是因?yàn)闊o抑郁女性的情緒本身沒有多少可以提高的空間。近年來更多的研究結(jié)果顯示雌激素對抑郁有積極作用。2000年Schmidt對患有嚴(yán)重抑郁及輕度抑郁的圍絕經(jīng)期患者進(jìn)行隨機(jī)對照研究,分別給予3周的雌二醇或安慰劑,結(jié)果研究組有80%的患者抑郁癥狀得到了改善,而對照組只有22%的有效率。這個結(jié)論獲得了Cohen等的研究結(jié)果的支持,他對22位圍絕經(jīng)期抑郁患者進(jìn)行了為期4周的雌激素治療,共有20位患者完成了治療,其中8位的抑郁癥狀得到了緩解。國內(nèi)謝淑雯等隨機(jī)分別收集各60例更年期抑郁癥婦女資料,1組為尼爾雌醇聯(lián)合氟西汀,1組為單獨(dú)應(yīng)用尼爾雌醇治療,發(fā)現(xiàn)尼爾雌醇聯(lián)合氟西汀對婦女更年期抑郁癥的療效更優(yōu)越。高萍等將62例手術(shù)絕經(jīng)并符合抑郁癥診斷的患者隨機(jī)分為兩組,雌激素聯(lián)合氟西汀組(研究組)31例,單純雌激素組(對照組)31例,研究組治療抑郁有效率為93.5%,對照組為64.6%,兩組比較有顯著性差異(P<0.05)。雌激素聯(lián)合氟西汀較單純雌激素治療手術(shù)絕經(jīng)抑郁患者的抑郁和絕經(jīng)癥狀有明顯的效果。2激素對5-ht2a受體的影響抑郁癥患者體內(nèi)5-羥色胺水平明顯低于正常人,5-羥色胺功能活動降低與抑郁癥患者的多項(xiàng)臨床癥狀密切相關(guān)。雌激素可以通過5-HT能系統(tǒng)影響抑郁癥狀。Muck-Seler等使用熒光放射免疫技術(shù)測定發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血小板5-HT濃度明顯低于健康對照者,表明抑郁癥與5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)紊亂有關(guān)。迄今為止的所有數(shù)據(jù)都表明了雌二醇調(diào)節(jié)5-HT受體mRNA的潛在作用,但雌二醇和哪種特異性5-HT受體相互作用及其作用機(jī)制還未證明。5-HT1A受體突觸后脫敏可能是改善抑郁癥狀的基礎(chǔ),動物試驗(yàn)顯示應(yīng)用雌二醇可誘導(dǎo)5-HT1A受體突觸后脫敏。Carrasco等的動物試驗(yàn)證明雌二醇的應(yīng)用引起下丘腦室旁核的RGSZ1蛋白的劑量依賴性增量調(diào)節(jié),Raap等發(fā)現(xiàn)雌激素顯著降低催產(chǎn)素,促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)酮對5-HT1A受體激動劑的反應(yīng)強(qiáng)度,且這種激素反應(yīng)的削弱伴有下丘腦Gz,Gi1和Gi3蛋白水平的明顯下降。Gz蛋白調(diào)節(jié)5-羥色胺的釋放和5-羥色胺對催乳素和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放的促進(jìn)作用。RGSZ1是Gz蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)調(diào)節(jié)子。這些提示雌激素可能通過對RGSZ1蛋白的增量調(diào)節(jié)引起5-HT1A受體突觸后脫敏,進(jìn)而起到抗抑郁作用。對于小鼠的抑郁模型研究結(jié)果顯示單一劑量的雌二醇引起皮質(zhì)和杏仁核5-HT2A受體mRNA的低水平,但相關(guān)的人體尸檢結(jié)果報(bào)告卻是相互矛盾的,5-HT2A受體增高、降低和無變化均有報(bào)導(dǎo)。Moses-Kolko通過使用正電子發(fā)射體層攝影術(shù)(PET)測定5-HT受體的放射性配體[18F]阿坦色林在腦中的攝取檢測了活體中雌激素對5-HT2A受體潛在結(jié)合力的影響。其研究對象為五位健康絕經(jīng)后婦女,給與研究對象8~14周17β-雌二醇0.1mg/d,然后加用2~6周孕激素,每天2次,每次100mg。在治療前、雌激素治療后及雌孕激素合并治療后分別作1次PET,結(jié)果顯示雌孕激素合并治療顯著升高廣泛范圍大腦皮質(zhì)——包括額葉、頂葉、顳葉、枕葉、島葉、海馬回和后扣帶回皮質(zhì)——中5-HT2A受體結(jié)合力,降低[18F]阿坦色林的代謝率。但未發(fā)現(xiàn)[18F]阿坦色林的代謝率降低和5-HT2A受體結(jié)合力上升之間的關(guān)聯(lián)性。雌二醇也升高廣泛范圍大腦皮質(zhì)中5-HT2A受體結(jié)合力,但這種改變只在較少區(qū)域有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,包括額上回、腹側(cè)額葉、下頂葉、顳極皮質(zhì)。盡管因?yàn)?-HT2A受體結(jié)合力取決于受體密度和親和性,此研究不能確定雌激素改變的是5-羥色胺受體密度還是親和性,但仍證明了雌激素可以升高5-HT2A受體結(jié)合力。以往的動物實(shí)驗(yàn)證明雌激素可以改變大腦皮層的5-羥色胺受體密度,而下丘腦、海馬的5-羥色胺受體密度無變化。這也和此研究的結(jié)果相一致。然而Wihlback等通過對23名存在更年期癥狀的絕經(jīng)后女性的研究提出,單獨(dú)的或合并孕激素的雌激素治療不影響健康絕經(jīng)后女性5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體或5-HT2A受體的結(jié)合。3雌激素受體與抑郁3.1e核心的基因轉(zhuǎn)錄雌激素通過雌激素受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)起作用,雌激素受體(ER)是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子,廣泛表達(dá)于與情感刺激加工有關(guān)的腦區(qū)域,如海馬、杏仁核、下丘腦、額皮質(zhì)和脊核。迄今為止已經(jīng)鑒定出了兩種雌激素受體:α雌激素受體(ERα)和β雌激素受體(ERβ)。ERα最早于1986年由Greene識別出,由6號染色體長臂的一個包含8個外顯子的基因轉(zhuǎn)錄而來,其內(nèi)含子1和外顯子2有兩種多態(tài)性:PvuII和XbaI多態(tài)性。這種多態(tài)性可以調(diào)節(jié)α雌激素受體的表達(dá)。已經(jīng)證明ERα多態(tài)性與阿爾茨海默癥,絕經(jīng)后婦女的骨密度和健康的青少年男性有關(guān)。ERβ于1996年由Mosselman識別并描述其特性,由14號染色體長臂上的1個包含8個外顯子的基因轉(zhuǎn)錄而來,有五種基因多態(tài)性。目前進(jìn)行研究主要采用的是A1730G變異。雖然這是1個無效突變,不大可能直接導(dǎo)致疾病,但是在最初的種族研究中發(fā)現(xiàn)它有很高的多態(tài)性。3.2年代學(xué)及相關(guān)因素α雌激素受體mRNA在杏仁核中的表達(dá)最早是在2000年由Perlman等通過尸體解剖研究提出的,在對抑郁患者的一系列尸檢研究中發(fā)現(xiàn)在背外側(cè)額前皮質(zhì)及杏仁核均降低,但前者有性別差異,后者卻未發(fā)現(xiàn)性別差異,提示抑郁患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同部位的α雌激素受體mRNA水平表達(dá)有差異。但這些研究未能證明α雌激素受體mRNA水平變化和抑郁癥狀的因果關(guān)系。抑郁癥與下丘腦-垂體-腎上腺軸活性失調(diào)有關(guān)。抑郁被認(rèn)為是環(huán)境刺激和遺傳因素的共同結(jié)果。環(huán)境刺激會引起下丘腦-垂體-腎上腺軸持久的高興奮性和高反應(yīng)性,而下丘腦-垂體-腎上腺軸的活動性并不只受遺傳的設(shè)定,早期生活事件也能改變其水平。發(fā)育過程中的應(yīng)激事件可以通過提高下丘腦-垂體-腎上腺軸的興奮性和反應(yīng)性增高個體成年后罹患抑郁的危險性。最近的研究證明人腦室旁核的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)神經(jīng)元中大約40%和ERα共區(qū)域化,CRH啟動子區(qū)存在有雌激素反應(yīng)元件。抑郁癥患者CRH神經(jīng)元數(shù)目增多,同時這些神經(jīng)元中的ERα也有相應(yīng)增高。因此Bao等提出,雌激素通過ERα和CRH神經(jīng)元的共區(qū)域化直接影響促腎上腺皮質(zhì)釋放激素水平,提高下丘腦-垂體-腎上腺軸活性,從而增高抑郁的患病率。但是該作用的具體機(jī)制并未得到證實(shí)。因?yàn)檫@種正調(diào)節(jié)作用在男性與女性之間無顯著差異,所以推論雌激素的周期性變化并不一定能調(diào)節(jié)促腎上腺皮質(zhì)釋放激素水平?？紤]是否是高水平的局部物質(zhì),例如經(jīng)腎上腺產(chǎn)生的酶或大腦衍生的雄激素作為配體升高了腦中的ERα;或者ERα受去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)。有關(guān)ERα多態(tài)性和抑郁的相關(guān)性的研究結(jié)果并不一致。臺灣1項(xiàng)對154例重度抑郁癥患者和226例健康對照者的研究發(fā)現(xiàn),女性嚴(yán)重抑郁癥患者的PvuII基因型及等位基因頻率和健康對照組有顯著差異,證明女性的ERα多態(tài)性和嚴(yán)重抑郁癥相關(guān),提示在女性中ERα多態(tài)性可能增加嚴(yán)重抑郁癥的易感性。而Malacara等的研究顯示ERα基因型(PvuII和XbaI多態(tài)性)和絕經(jīng)后情緒癥狀無關(guān)。3.3er調(diào)節(jié)室旁核的er基因表達(dá)Imwalle等對雌性小鼠的研究顯示:ERβ敲除小鼠的紋狀核、視前區(qū)和海馬內(nèi)5-羥色胺含量顯著下降,中縫背核也有相同的趨勢。尾狀核的多巴胺含量降低。這樣,因?yàn)镋Rβ功能缺失,不論血漿中雌激素周期性變化存在與否,雌性小鼠都顯示出焦慮增加及部分腦區(qū)域中5-羥色胺和多巴胺水平降低,提示ERβ在雌激素對焦慮和大腦兒茶酚胺濃度的調(diào)節(jié)中是必需的。對下丘腦室旁核的研究進(jìn)一步明確了ERβ在雌激素調(diào)節(jié)焦慮作用中的地位。下丘腦室旁核是下丘腦-垂體-腎上腺軸重要的中繼核,急性和慢性應(yīng)激均提高下丘腦室旁核的c-Fos蛋白表達(dá)。應(yīng)激開始時室旁核的c-Fos蛋白表達(dá)急劇增加。隨著應(yīng)激的持續(xù),c-Fos蛋白表達(dá)盡管較最開始有所下降,但仍是顯著增高的。室旁核局部注射催產(chǎn)素可以抑制c-Fos蛋白表達(dá)。室旁核尾部內(nèi)側(cè)小細(xì)胞性區(qū)的腹側(cè)和大細(xì)胞性區(qū)的外側(cè)表達(dá)催產(chǎn)素的神經(jīng)元中存在有ERβ。催產(chǎn)素基因中包含1個功能性的雌激素反應(yīng)元件。這種ERβ和催產(chǎn)素的共區(qū)域化對雌二醇調(diào)節(jié)室旁核的催產(chǎn)素釋放起關(guān)鍵作用。雌二醇通過激活ERβ來提高催產(chǎn)素基因轉(zhuǎn)錄,而催產(chǎn)素水平的變化又抑制c-Fos蛋白表達(dá)。恒定的雌二醇水平可以降低室旁核的ERβ表達(dá),周期性的雌二醇水平并不改變室旁核的ERβ表達(dá)細(xì)胞的數(shù)目。去勢大鼠試驗(yàn)顯示c-Fos蛋白表達(dá)與血漿雌二醇水平成反比。周期的雌激素治療可以減少應(yīng)激介導(dǎo)的對室旁核的激活作用,產(chǎn)生抗焦慮作用。動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示雌激素有明顯的抗抑郁樣作用。ERβ在其中起到必不可少的作用。ERβ活性對雌激素調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌和行為功能的促進(jìn)作用部分是通過直接作用于背側(cè)脊核的5-羥色胺神經(jīng)元實(shí)現(xiàn)的。研究顯示ERβ免疫反應(yīng)神經(jīng)元遍布脊核,在背側(cè)脊核的腹側(cè)和背側(cè)含量尤其高,雙重標(biāo)記免疫細(xì)胞化學(xué)顯示在背側(cè)脊核超過90%的ERβ免疫反應(yīng)細(xì)胞包含有色氨酸羥化酶免疫反應(yīng),只有23%的ERα免疫反應(yīng)細(xì)胞包含有色氨酸羥化酶。Nomura等使用原位雜交技術(shù)顯示出ERβ敲除小鼠背側(cè)脊核腹側(cè)的色氨酸羥化酶mRNA的表達(dá)水平與對照組相比顯著降低,而ERα敲除對色氨酸羥化酶mRNA的表達(dá)無明顯影響。ERβ敲除小鼠未見到雌二醇的抗抑郁樣作用也證實(shí)了ERβ在雌二醇作用中的必需地位。對其他去勢動物,如恒河猴,幾內(nèi)亞豬等的研究也顯示雌二醇可以調(diào)節(jié)脊縫神經(jīng)核的色氨酸羥化酶表達(dá),這種作用同樣是在脊縫神經(jīng)核的5-羥色胺細(xì)胞中通過ERβ調(diào)節(jié)色氨酸羥化酶的mRNA表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。ERβ多態(tài)性和抑郁的相關(guān)性也未有明確結(jié)論。較早的一些研究報(bào)導(dǎo)了雙相情感障礙和14號染色體上ERβ基因所在的區(qū)域有一定聯(lián)系。但Kealey等對I型