hapla人工骨修復(fù)材料在我國的研究進展

hapla人工骨修復(fù)材料在我國的研究進展

創(chuàng)傷性或腫瘤性骨缺損的修復(fù)和重建一直是骨科的難題之一。隨著我國老齡化速度的加快,國內(nèi)人工骨修復(fù)材料市場潛力十分巨大。臨床上,自體骨移植手術(shù)是目前最有效的治療方法,但存在取材有限、手術(shù)時間延長、造成患者二次創(chuàng)傷等缺點。因此,尋找一種安全有效的替代自體骨的移植方法一直是國際上骨科領(lǐng)域關(guān)注的熱點問題。目前人工骨修復(fù)材料主要包括無機材料、高分子材料、金屬材料及復(fù)合材料等。其中無機材料具有良好的生物相容性、化學(xué)穩(wěn)定性,一定的骨傳導(dǎo)性以及耐腐蝕等優(yōu)點,作為骨組織支架材料的相關(guān)研究也較為成熟,但存在諸如力學(xué)強度不高、降解率低等問題。高分子材料具有一定的生物相容性、可降解性和易加工性,但機械強度不高,降解后的酸性代謝產(chǎn)物會使聚合物周圍的pH值降低,影響細胞和組織的生長,應(yīng)用受到限制。復(fù)合材料具有可設(shè)計性的優(yōu)點,能夠彌補單一材料的缺陷,近年來成為研究者關(guān)注的焦點之一。理想的骨修復(fù)材料應(yīng)該具備以下特性:①生物相容性:可與骨進行化學(xué)結(jié)合,不會抑制骨細胞在其表面的正常活性或干擾其周圍骨細胞的自然再生過程,對骨組織的分解吸收具有傳導(dǎo)性。②機械耐受性:以小梁骨為例,抗壓強度應(yīng)>5MPa,抗壓模量在45~100MPa之間。③生物降解性:在一定時間內(nèi)被宿主骨替代,不影響骨組織的修復(fù),無毒副作用。④誘導(dǎo)再生性:通過自身或添加骨誘導(dǎo)因素,刺激或誘導(dǎo)骨骼生長。骨移植材料植入后應(yīng)能夠修復(fù)骨缺損區(qū),并最終達到結(jié)構(gòu)和機械性能與宿區(qū)骨組織相一致的要求。近年來的研究結(jié)果表明,羥基磷灰石(hydroxyapatite,HA)、珊瑚羥基磷灰石(corallinehydroxyapatite,CHA)、羥基磷灰石/聚乳酸(hydroxyapatite/polylactide,HA/PLA)復(fù)合材料等與自然骨結(jié)構(gòu)和性能相似,具有骨傳導(dǎo)特性和良好的生物相容性,臨床應(yīng)用前景廣闊?，F(xiàn)就HA/PLA人工骨修復(fù)材料在我國的研究進展做一綜述。1骨髓細胞生物化學(xué)成分材料上世紀70年代HA開始進入臨床,因其優(yōu)良的生物相容性,無毒、無刺激性、無排斥反應(yīng)、不老化、不致敏、不致癌,可與骨組織發(fā)生化學(xué)性結(jié)合等特點受到醫(yī)學(xué)界及相關(guān)領(lǐng)域的關(guān)注,主要應(yīng)用于骨科、口腔科等。HA是與人體硬組織無機質(zhì)最相近的化合物,具有片層結(jié)構(gòu)和納米晶特點,同時具有骨傳導(dǎo)作用,植入體內(nèi)后能與骨組織在界面上形成化學(xué)鍵結(jié)合,一旦細胞附著、伸展,即可產(chǎn)生骨基質(zhì)膠原,并進一步礦化形成骨組織。但臨床上發(fā)現(xiàn),作為頗具潛力的骨修復(fù)生物材料之一,單純HA植入物難以在短期內(nèi)形成新骨,只能作為血管、成骨細胞和結(jié)締組織的結(jié)構(gòu)性支架,同時單純HA材料存在脆性較大、強度較低、彈性模量高、韌性差以及成型不理想等不足。為了克服這些缺點,人們嘗試通過多種途徑尤其是復(fù)合材料技術(shù)來提高HA的應(yīng)用性能。2重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白CHA具有類似天然骨的連通微結(jié)構(gòu),尹慶水等將天然海珊瑚礁在特定條件下通過“熱液交換反應(yīng)”制成CHA人工骨,并對該人工骨的生物相容性和成骨效應(yīng)進行臨床研究,結(jié)果表明該人工骨具有良好的骨傳導(dǎo)成骨作用,無免疫原性、無毒性,生物相容性好。為了研究更為理想的CHA基人工骨修復(fù)材料,該研究小組制備重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白(recombinanthumanbonemorphogeneticprotein-2,rhBMP2)/CHA/幾丁糖復(fù)合人工骨,其成骨誘導(dǎo)作用優(yōu)于單純CHA和異體脫鈣骨,臨床應(yīng)用效果滿意;他們還采用CHA微粒與L-聚乳酸(PLLA)的混合物為原料,通過計算機輔助設(shè)計和選擇性激光燒結(jié)快速成型工藝,制備數(shù)字化CHA人工骨,其抗壓強度為1.04~3.70MPa,有微孔樣結(jié)構(gòu),孔與孔之間縱橫交錯,孔徑為150~350μm,具有成為個性化人工骨材料的應(yīng)用潛力。3哈丁3.1對生物材料的降解天然骨除含有無機成分外,還含有膠原、糖蛋白、糖胺聚糖等少量有機成分(細胞外基質(zhì)),無機物與有機物含量之比約為7∶3。PLA被美國FDA批準為生物降解性醫(yī)用材料,是當(dāng)前仿生細胞外基質(zhì)中最受重視的生物材料之一。其優(yōu)點主要表現(xiàn)為:生物可降解性良好,能在人體內(nèi)微環(huán)境中完全降解生成二氧化碳和水;機械性能及物理性能良好;組織相容性良好,不對周圍組織產(chǎn)生毒副作用,也不引起強烈的排斥反應(yīng)。但其初始強度較差,無法滿足骨材料對強度的要求;親水性也不夠,降解產(chǎn)物偏酸性,這些都不利于組織的修復(fù)。將HA和PLA復(fù)合后形成的人工骨修復(fù)材料,可通過復(fù)合材料設(shè)計,獲得特定的技術(shù)性能和微觀結(jié)構(gòu)。其中的PLA成分使復(fù)合材料的降解速度、強度可調(diào),容易塑形、構(gòu)建三維多孔微觀結(jié)構(gòu)(圖1);可在人體內(nèi)發(fā)揮成骨誘導(dǎo)作用而無排異反應(yīng);還可通過設(shè)計合適的多孔材料誘導(dǎo)組織長入多孔材料內(nèi),最終形成再建新骨。而與骨組織無機成分相似的HA成分,令材料具有抗壓強度高、細胞親和力好的特點;此外,PLA植入人體后降解形成酸性產(chǎn)物,可引起無菌性炎癥反應(yīng),但HA在酸性介質(zhì)中溶解度提高,形成微堿性環(huán)境,可與酸性降解產(chǎn)物發(fā)生反應(yīng),降低材料內(nèi)部酸性降解產(chǎn)物的自催化效應(yīng)及其產(chǎn)生速度,對材料周圍pH值下降有一定緩沖作用;HA還能提供物理屏障,協(xié)調(diào)控制復(fù)合材料的微觀結(jié)構(gòu),使得復(fù)合材料的降解速度可控;同時還提高了材料的骨結(jié)合能力和生物相容性。3.2復(fù)合材料的制備工藝近年來隨著材料科學(xué)在國內(nèi)的迅猛發(fā)展,HA/PLA復(fù)合材料的制備工藝不斷改進,制備方法不斷涌現(xiàn)。方園等采用液相吸附法制備HA/PLA復(fù)合材料,工藝簡便,不引入有機雜質(zhì),適合工業(yè)化生產(chǎn);趙建華等應(yīng)用乳液共混法制備消旋聚乳酸(D,L-PLA,PDLLA)/HA/脫鈣骨基質(zhì)(demineralizedbonematrix,DBM)復(fù)合材料,無需加溫、一次性復(fù)合,結(jié)果表明該材料具有良好的孔隙率及降解特性;劉芳等采用模壓擠出和二苯基甲烷二異氰酯擴鏈的方式提高PDLLA/HA復(fù)合材料的力學(xué)性能;李建華等利用均勻復(fù)合技術(shù),制備出HA在PLA中呈單顆粒的復(fù)合材料,以滿足臨床使用對生物力學(xué)性能的要求。此外,國內(nèi)還開發(fā)出以低聚乳酸接枝改性的HA與PLA共混的醫(yī)用級生物可降解復(fù)合材料。就骨修復(fù)材料的適宜孔徑而言,一般認為,除某些降解特別迅速的材料外,骨替代材料的孔徑不宜<100μm,否則不利于骨組織的長入;另一方面,過大的孔徑(>500μm)會影響材料強度和細胞的黏附,也不利于新骨組織的形成。目前制備多孔支架材料的方法有相分離法、粒子濾出法、氣體發(fā)泡法和冷凍干燥法等,通過不同的制備工藝,人們可以得到具有不同微觀結(jié)構(gòu)的HA/PLA復(fù)合材料。圖2為一種HA/PLA復(fù)合材料的多孔結(jié)構(gòu)示意圖。根據(jù)客觀需要設(shè)計新的微觀結(jié)構(gòu)(如分級多孔結(jié)構(gòu)),將會使材料具有更優(yōu)越的性能。Lu等制備4種不同孔徑的系列PLA多孔材料(孔隙率分別為0.67、0.79、0.91、0.84,平均孔徑分別為33、52、91、34μm),并對PLA降解速率與材料孔隙率和孔徑的關(guān)系進行研究。結(jié)果表明,薄而多孔的材料較厚而塊狀的材料降解速度明顯要快。聚合物的體積和形態(tài)均不同程度地影響材料的降解速度,而孔隙率和孔徑是影響三維多孔材料降解性能的兩個主要指標(圖3,4)。3.3亞米ha/pla復(fù)合材料人工骨修復(fù)材料重視HA/PLA人工骨修復(fù)材料的界面組織結(jié)構(gòu)研究,尤其是對其微米級和納米級微觀結(jié)構(gòu)的研究,有利于提高材料的骨修復(fù)性能。根據(jù)微觀分級結(jié)構(gòu)對骨材料性能的影響,按照臨床需要,在成分和結(jié)構(gòu)仿生的思路下可設(shè)計具有亞微觀形態(tài)的HA/PLA人工骨修復(fù)材料。該修復(fù)材料具有與人體骨結(jié)構(gòu)相似的微觀孔結(jié)構(gòu),為新骨組織的長入提供足夠空間;同時,其壓縮強度和彎曲強度接近正常松質(zhì)骨,可滿足非承重部位骨缺損填充的要求。杜江華等借助超聲波振蕩的方法,實現(xiàn)亞微米HA與PLA復(fù)合材料較好的溶液共混,以此來提高復(fù)合材料的界面狀況。納米HA/PLA人工骨修復(fù)材料的研究近年來發(fā)展迅速,在修復(fù)骨缺損方面具有潛在的臨床價值。姜巖等采用電紡絲技術(shù)制備HA/PLA復(fù)合納米纖維支架,滿足了增強材料界面的結(jié)合以及調(diào)節(jié)材料降解速率的作用;強小虎和張杰采用共混復(fù)合工藝制備納米HA/PLA復(fù)合材料,結(jié)果證實,該材料能滿足松質(zhì)骨骨折內(nèi)固定的力學(xué)性能要求;任天斌等采用熱壓-鹽析法制備PLA/聚己內(nèi)酯/納米HA復(fù)合組織工程支架,其孔徑、孔隙率和抗壓強度均滿足應(yīng)用要求;張彩云等利用原位法制備具有較好生物活性和可降解性的PLA/HA復(fù)合材料,發(fā)現(xiàn)復(fù)合材料表面有類骨磷灰石層沉積,并有“蠶繭狀”類骨磷灰石顆粒和夾有短棒狀晶體的片狀晶體簇生成;同時復(fù)合材料的降解導(dǎo)致表面形成大量蜂巢狀多孔。國內(nèi)還報道納米HA/PLA復(fù)合材料的改性研究,并對富血小板血漿、內(nèi)皮祖細胞、骨髓基質(zhì)干細胞(bonemarrow-derivedmesenchymalstemcells,BMSC)等分別復(fù)合納米HA/PLA的人工骨材料進行實驗觀察,結(jié)果表明,這些復(fù)合材料能夠促進骨缺損處新骨形成,是骨缺損修復(fù)的理想材料。3.4phla/ha/dbm復(fù)合材料重建兔橈骨缺損的臨床研究郭曉東等將相同分子量的HA/PLA復(fù)合材料和單純PLA試件分別進行體外降解實驗及兔股骨髁松質(zhì)骨內(nèi)固定實驗研究,結(jié)果表明HA/PLA復(fù)合材料較單純PLA材料降解速度減慢,機械強度提高,骨折正常愈合。研究者們還對HA/PLA復(fù)合材料進行包括Ames試驗、溶血試驗、凝血試驗和肌肉骨內(nèi)長期植入試驗等在內(nèi)的一系列生物相容性實驗,結(jié)果證明該材料無毒性、無刺激性和致突變性,不會引致溶血或凝血,具有很好的生物相容性。動物實驗研究方面,第三軍醫(yī)大學(xué)附屬大坪醫(yī)院對PDLLA/HA/DBM復(fù)合材料重建兔橈骨大段骨缺損及犬椎板骨骨缺損的效果進行評估;黃鵬等報道大節(jié)段多孔HA/PLA復(fù)合支架體內(nèi)植入組織形態(tài)學(xué)研究;之后任翔等采用3D數(shù)字減影血管造影檢查觀察大節(jié)段HA-PLA多孔支架植入犬骨骼肌后3年肌內(nèi)血管化情況,結(jié)果表明,該支架植入后能夠形成完整的動靜脈血循環(huán)系統(tǒng);閔少雄等評價三維多孔PDLLA/HA負載堿性成纖維細胞生長因子對兔橈骨去骨膜缺損的修復(fù)效果;郝俊龍等采用HA/聚磷酸鈣纖維/PLLA復(fù)合自體BMSC修復(fù)兔關(guān)節(jié)軟骨全層缺損。這些研究結(jié)果證實,HA/PLA復(fù)合材料能夠促進骨缺損的修復(fù),是具有臨床應(yīng)用前景的骨缺損修復(fù)材料。生物力學(xué)研究方面,胡孔和等報道由HA和PLLA復(fù)合研制的新型生物活性頸椎椎間融合器在頸椎融合術(shù)中不同固定方式的生物力學(xué)特性,結(jié)果表明,該融合器具有良好的生物力學(xué)性能,加鋼板內(nèi)固定后各個方向穩(wěn)定性好,能重建頸椎穩(wěn)定性。張海兵等觀察碳納米管/HA/PLA增強可吸收椎間融合器的力學(xué)性能,結(jié)果證實,該椎間融合器有較強的初始力學(xué)強