耐藥陽(yáng)性菌治療策略 起點(diǎn)中點(diǎn)終點(diǎn)

關(guān)注感染患者整體轉(zhuǎn)歸

——ICU耐藥陽(yáng)性菌感染治療策略馬曉春中國(guó)醫(yī)大一院2013-3起點(diǎn)-中點(diǎn)-終點(diǎn)提綱BadBugs:ESKAPEEnterococcusfaecium;Staphylococcusaureus;Klebsiella;Acinetobacter;Pseudomonas;Enterobacter1.CHINET2011;2.CurrOpinpulmmed2012,18:187-193BadBugs--MRSA50.6%金色葡萄球菌及MRSA檢出率居高不下35.6%ICU--MRSA感染部位分布MRSA與預(yù)后MRSA感染是ICU住院死亡的獨(dú)立因素MRSA感染比MSSA死亡率高50%higherlikelihoodofhospitaldeathMRSA病死率：65-80%Eurrespirej2008;31:625-632Intjantimicrobagents2011;38:331-335治療MRSA感染ICU耐藥陽(yáng)性菌感染治療

療效=一切？療效+安全性=一切？病人？器官？微生物？住院期間？長(zhǎng)期？何謂“治愈”……全局觀起點(diǎn)——治療方案制定的基石MRSA感染重癥患者特點(diǎn)病情危重，免疫力低下廣譜抗生素應(yīng)用各種侵入性操作機(jī)械通氣器官功能障礙腎臟呼吸循環(huán)凝血藥物選擇難度更大（器官平衡）藥代藥效動(dòng)力學(xué)的改變治療效果評(píng)價(jià)是難點(diǎn)宿主因素結(jié)論：APACHEIIscorewasanindependentpredictorofbothmortalityandclinicalfailureTheotherindependentpredictorofmortalitywasage,whichhasalreadybeenassociatedwith28-daymortalityinpatientswithnosocomialpneumoniaintheICU,thosewithVAP,andspecificallyinpatientswithMRSAVAP.APACHE

Ⅱ評(píng)分和年齡對(duì)于MRSA感染患者預(yù)后有顯著影響病原菌約80%和70%的MRSA對(duì)TMP/SMZ、磷霉素仍敏感MSSA對(duì)內(nèi)酰胺類、TMP/SMZ、磷霉素、利福平和左氧氟沙星的耐藥率＜10%無(wú)萬(wàn)古霉素、利奈唑胺或替考拉寧耐藥株CHINET2011耐藥G+感染藥物治療選擇MRSA感染部位藥物治療選擇PneumoniacSSTIAbdomenBloodstreamGlycopeptides(+)+-(+)Linezolid++++-±Daptomycin-++-++Telavancin(+)++--Tigecycline-++++-PK/PD——治療方案的重要參數(shù)藥代動(dòng)力學(xué)(PK)：反應(yīng)體內(nèi)藥物濃度變化及其與時(shí)間的關(guān)系Cmax(血藥峰濃度)Cmin(血藥谷濃度)AUC24h(藥時(shí)曲線下面積)T1/2(半衰期)V(分布容積)CL(清除率)藥效學(xué)(PD)：反應(yīng)抗菌藥物在體外抗菌活性變化的過(guò)程MIC(最低抑菌濃度)MBC(最低殺菌濃度)PAE(抗生素后效應(yīng))MPC(防耐藥突變濃度)PK/PDPK/PD研究有利于更真實(shí)反映藥物在體內(nèi)抗菌過(guò)程，指導(dǎo)臨床用藥只有將藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)(PK/PD)兩者結(jié)合，才能制定有效的治療方案，達(dá)到最佳的臨床和細(xì)菌學(xué)療效1.陳佰義.中華臨床感染病雜志,2009;2(2):69-702.汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版PK/PD評(píng)價(jià)指標(biāo)及目標(biāo)值對(duì)于利奈唑胺和糖肽類PK/PD評(píng)價(jià)指標(biāo)還存在爭(zhēng)議，目前更傾向于采用AUC/MIC這一指標(biāo)利奈唑胺AUC0~24h/MIC在80~120之間，即可預(yù)測(cè)獲得良好療效萬(wàn)古霉素AUC0~24h/MIC≥400，可作為預(yù)測(cè)臨床和微生物學(xué)治療成功的PK/PD指標(biāo)1.RaynerCR,etal.ClinPharmacokinet.

2003;42(15):1411-23.2.陳佰義.中華臨床感染病雜志,2009;2(2):69-70PK/PD參數(shù)預(yù)測(cè)療效利奈唑胺AUC0~24h/MIC在80~120之間，即可預(yù)測(cè)獲得良好療效RaynerCR,etal.ClinPharmacokinet.

2003;42(15):1411-23.細(xì)菌清除可能概率1.00.80.60.40.200102030治療天數(shù)(天)AUC/MIC≥105(n=40)AUC/MIC＜105(n=29)P=0.0280P=0.0067臨床治愈可能概率AUC/MIC101001000菌血癥下呼吸道感染1.Moise-BroderPAetal.ClinPharmacokinet.2004;43:925-942.2.MoisePAetal.AmJHealthSystPharm.200015;:S4-9.治療金葡菌肺炎，萬(wàn)古霉素AUC24/MIC＜400時(shí)，細(xì)菌清除率低1PK/PD參數(shù)預(yù)測(cè)療效治療時(shí)間(天數(shù))102030細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率(%)020406080100AUC24/MIC＜400(n=16)AUC24/MIC≥400(n=18)一項(xiàng)對(duì)160例金葡菌所致下呼吸道感染患者靜脈滴注萬(wàn)古霉素，評(píng)價(jià)萬(wàn)古霉素AUC/MIC與臨床療效關(guān)系的研究治療成功率(%)AUC/MIC≤345AUC/MIC>345

n=21n=32一項(xiàng)對(duì)70例下呼吸道感染患者靜脈滴注萬(wàn)古霉素，進(jìn)行劑量調(diào)整達(dá)到血藥濃度在10-30mg/mL，評(píng)價(jià)萬(wàn)古霉素AUC/MIC與臨床療效關(guān)系的研究治療呼吸道感染，萬(wàn)古霉素AUC24/MIC≤345時(shí)，療效顯著降低2萬(wàn)古霉素需獲得較高AUC/MIC，才能達(dá)到良好治療效果AUC/MIC值的累積反應(yīng)率與糖肽類相比，利奈唑胺獲得有效AUC/MIC值的累積反應(yīng)率更高累積反應(yīng)率(%)600mgq12h400mgqd800mgqd1gq12h1gq8h采用Monte-Carlo模擬法評(píng)估利奈唑胺、替考拉寧和萬(wàn)古霉素治療葡萄球菌感染時(shí)達(dá)到有效AUC/MIC值的累積反應(yīng)率；設(shè)定利奈唑胺AUC/MIC>82.9為有效，糖肽類則>345為有效KutiJLetal.ClinMicrobiolInfect2008;14:116–123.藥物的組織濃度＝藥物的靶組織濃度藥物的組織濃度＝藥物的總組織濃度藥物的總組織濃度可能高估或低估藥物的組織濃度藥物的總組織濃度通過(guò)研磨組織或溶解組織獲得由于不同組織是不同的分布室（胞間液、細(xì)胞、細(xì)胞內(nèi)各種細(xì)胞器）藥物不是以均質(zhì)的方式分布的藥物組織濃度正確理解藥物的組織濃度組織濃度：是指組織間隙中游離的藥物濃度它是一個(gè)重要的藥動(dòng)學(xué)／藥效學(xué)模型參數(shù),能夠更好地說(shuō)明抗菌藥物的臨床療效MoutonJW,etal.J.AntimicrobChemother.2008Feb;61(2):235-7.胡晉紅等.藥學(xué)服務(wù)與研究.2005;5(4):321-324.藥物組織濃度的認(rèn)識(shí)誤區(qū)××√組織穿透性脂溶性分子量血漿蛋白結(jié)合率肺上皮細(xì)胞襯液濃度/血漿濃度利奈唑胺高小(337.35Da

)適中(31%)450%萬(wàn)古霉素低大(1449Da)高(50%)11-17%替考拉寧較高更大（1885Da）很高（90%）132%（48-332%）*ICU的VAP患者，給予替考拉寧12mg/kg,1次/日數(shù)據(jù)，無(wú)健康人數(shù)據(jù)Oliveretal.IntensiveCareMed(2006)32:775–779綜合各項(xiàng)影響因素，利奈唑胺對(duì)肺組織穿透性強(qiáng)于萬(wàn)古霉素和替考拉寧利奈唑胺萬(wàn)古霉素替考拉寧藥物結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)特性決定其組織穿透性組織分布濃度組織/體液萬(wàn)古霉素替考拉寧利奈唑胺骨7-13%150-60%860%12腦脊液0-18%2,310%970%13上皮細(xì)胞襯液

11-17%4,531%450%13炎性滲出液-77%10104%14肌肉30%640%1194%12腹透液20%740%1061%15汗液--55%1.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gendjar2001.

利奈唑胺可快速分布于灌注良好的組織利奈唑胺快速穿透分布于各種組織12例胯關(guān)節(jié)置換術(shù)患者，術(shù)前給予利奈唑胺600mg，20分鐘內(nèi)靜脈滴注，同時(shí)頭孢孟多1g靜脈注射。術(shù)中監(jiān)測(cè)各組織藥物濃度，計(jì)算藥物組織穿透率。組織藥物濃度(mg/L）時(shí)間（分鐘）LoveringAM,etal.JAntimicrobChemother.Jul2002;50(1):73-77.MIC=2mg/L中點(diǎn)——進(jìn)階考慮及個(gè)體化抗生素患者退熱速度對(duì)比利奈唑胺治療粒缺伴發(fā)熱患者的退熱時(shí)間較萬(wàn)古霉素更短患者退熱時(shí)間(天)JaksicB.etal.ClinInfectDis.2006;42:597-607.一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心研究，比較利奈唑胺和萬(wàn)古霉素治療611例疑診由G+菌感染所致粒缺伴發(fā)熱癌癥患者的臨床療效MITT:修正意向治療人群；ME:微生物可評(píng)估人群P=0.04P=0.01細(xì)菌毒素細(xì)菌外毒素多為蛋白質(zhì)性質(zhì)，可分為腸毒素、細(xì)胞毒素、溶細(xì)胞毒素和神經(jīng)毒素，是G+菌和某些G-菌感染的重要致病因子。金葡菌腸毒素在膿毒癥及MODS發(fā)病中具有重要意義外毒素可導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成障礙造成細(xì)胞功能異常甚至破壞，對(duì)機(jī)體有廣泛的毒性作用和損傷效應(yīng)1.彭志齊等.中國(guó)急救醫(yī)學(xué).2000;20(4):253-254.2.姚詠明等.中華創(chuàng)傷雜志.2004;20(12):711-714.細(xì)菌外毒素是G+菌主要致病因子之一減少細(xì)菌毒素的釋放金葡菌釋放的致病因子是引起感染癥狀重要因素，因此治療金葡菌感染：依靠抗菌藥的殺菌或抑菌作用減少金葡菌致病因子的釋放BernardoKetal.AntimicrobAgentsChemother.2004;48:546-55利奈唑胺有效減少細(xì)菌外毒素的釋放012.5255090012.5255090012.5255090ⅡⅢ

Ⅰ利奈唑胺(%MIC)葡萄球菌腸毒素A葡萄球菌腸毒素B重癥患者M(jìn)RSA治療與腎臟功能MRSA感染本身引起的腎功能損害MRSA治療導(dǎo)致的腎功能損害MRSA合并急性腎損傷患者感染時(shí)的治療萬(wàn)古霉素腎毒性機(jī)制動(dòng)物研究提示：通過(guò)萬(wàn)古霉素的積聚，導(dǎo)致近端腎小管細(xì)胞壞死最新版希氏內(nèi)科學(xué),認(rèn)為萬(wàn)古霉素腎毒性與急性間質(zhì)性腎炎相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)：在萬(wàn)古霉素誘導(dǎo)的腎毒性與補(bǔ)體激活之間有關(guān)聯(lián)動(dòng)物研究：氧化應(yīng)激可能是萬(wàn)古霉素誘導(dǎo)的腎毒性發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)研究證明：糖肽類的腎臟毒性，不僅限于近端腎小管，也包含腎單位的髓質(zhì)部分5糖肽類藥物腎臟毒性的發(fā)生機(jī)制糖肽類腎毒性機(jī)制，雖沒(méi)有完全闡明，但有許多研究進(jìn)行了探索，以萬(wàn)古霉素腎毒性機(jī)制為例：Gupta1etal.NethJMed.2011Sep;69(9):379-83.DieterichCetal.ToxicolSci.2009Jan;107(1):258-69LeMoyecLetal.CritCareMed.