制藥廠房設(shè)施與物料管理

廠房設(shè)施、設(shè)備與物料管理藥品GMP培訓(xùn)2010年4月5日無菌藥品無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，包括非經(jīng)腸道制劑、無菌的軟膏劑、眼膏劑、混懸劑、乳劑及滴眼劑等。無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途要求，最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達(dá)到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行，產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)。無菌區(qū)無菌藥品生產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料

進(jìn)入潔凈區(qū)要求物料準(zhǔn)備、產(chǎn)品加工和灌裝等操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)分區(qū)（室）進(jìn)行應(yīng)按所需環(huán)境的特點(diǎn)確定無菌藥品潔凈生產(chǎn)區(qū)的級(jí)別。每一步生產(chǎn)操作都應(yīng)達(dá)到適當(dāng)?shù)膭?dòng)態(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，以盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被微?；蛭⑸锼廴尽o菌生產(chǎn)(新要求)生產(chǎn)操作全部結(jié)束，操作人員撤離生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)并經(jīng)15～20分鐘自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)達(dá)到“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。藥品或敞口容器直接暴露環(huán)境的懸浮粒子動(dòng)態(tài)測(cè)試結(jié)果應(yīng)達(dá)到表中A級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)。

灌裝時(shí)，產(chǎn)品的粒子或微小液珠會(huì)干擾灌裝點(diǎn)的測(cè)試結(jié)果，可允許這種情況下的測(cè)試結(jié)果并不始終符合標(biāo)準(zhǔn)。

無菌生產(chǎn)評(píng)估無菌操作區(qū)的微生物狀況，應(yīng)對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)方法有沉降碟法、定量空氣采樣法和表面取樣法（如：棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動(dòng)態(tài)取樣應(yīng)避免對(duì)潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)同時(shí)考慮環(huán)境監(jiān)測(cè)的結(jié)果，決定是否放行。對(duì)表面和操作人員的監(jiān)測(cè)，應(yīng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。除在生產(chǎn)過程中需進(jìn)行微生物監(jiān)控外，系統(tǒng)驗(yàn)證、清潔和消毒等操作完成后，也應(yīng)進(jìn)行微生物監(jiān)控。無菌控制應(yīng)制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)控警戒和糾偏限度。操作規(guī)程中應(yīng)詳細(xì)說明結(jié)果超標(biāo)時(shí)需采取的糾偏措施。無菌操作潔凈區(qū)內(nèi)的人數(shù)應(yīng)嚴(yán)加控制，檢查和監(jiān)督應(yīng)盡可能在無菌操作的潔凈區(qū)外進(jìn)行。凡在潔凈區(qū)工作的人員（包括清潔工和設(shè)備維修工）都必須定期培訓(xùn)，以使無菌藥品的操作符合要求，培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)包括衛(wèi)生和微生物方面的基礎(chǔ)知識(shí)。未受培訓(xùn)的外部人員（如外部施工人員或維修人員）在生產(chǎn)期間需進(jìn)入潔凈區(qū)時(shí)，應(yīng)對(duì)他們進(jìn)行特別詳細(xì)的指導(dǎo)和監(jiān)督。從事動(dòng)物組織加工處理的人員或者從事與當(dāng)前生產(chǎn)無關(guān)的微生物培養(yǎng)的工作人員通常不應(yīng)進(jìn)入無菌藥品生產(chǎn)區(qū)，不可避免時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格遵循相關(guān)的人員凈化規(guī)程。無菌區(qū)操作人員高標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)人衛(wèi)生要求及清潔極為重要。應(yīng)指導(dǎo)從事無菌藥品生產(chǎn)的員工隨時(shí)報(bào)告任何可能導(dǎo)致污染的異常情況，包括污染的種類和數(shù)量；應(yīng)定期進(jìn)行健康檢查，對(duì)有可能導(dǎo)致微生物污染風(fēng)險(xiǎn)增大的員工，應(yīng)由指定的稱職人員采取適當(dāng)?shù)拇胧?。更衣和洗手必須遵循相?yīng)的書面規(guī)程，以盡可能減少對(duì)潔凈區(qū)的污染或?qū)⑽廴疚飵霛崈魠^(qū)。潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式應(yīng)確保其不攜帶有污染物，不會(huì)污染潔凈區(qū)。工作服的清洗、滅菌應(yīng)遵循書面規(guī)程，并最好在單獨(dú)設(shè)置的洗衣間內(nèi)進(jìn)行操作，工作服處理不當(dāng)會(huì)損壞纖維并增加散發(fā)微粒的風(fēng)險(xiǎn)。一、廠房設(shè)施管理原則(人員、通道、差錯(cuò)、混淆、污染)生產(chǎn)區(qū)(生產(chǎn)區(qū)、儲(chǔ)存區(qū))倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)接收區(qū)、發(fā)放區(qū)合格區(qū)、待驗(yàn)區(qū)、不合格區(qū)退貨或召回質(zhì)量控制區(qū)(質(zhì)量檢驗(yàn)、動(dòng)物房、留樣室)輔助區(qū)(更衣、維修、清洗、休息)廠房設(shè)施(原則)對(duì)廠房進(jìn)行適當(dāng)維護(hù)，應(yīng)確保維修活動(dòng)不影響藥品的質(zhì)量。應(yīng)按照詳細(xì)的書面操作規(guī)程對(duì)廠房進(jìn)行清潔或必要的消毒。廠房應(yīng)有適當(dāng)?shù)恼彰鳌貪穸群屯L(fēng)，確保生產(chǎn)和貯存的藥品質(zhì)量以及相關(guān)設(shè)備性能不會(huì)直接或間接地受到影響。廠房的設(shè)計(jì)和安裝的設(shè)施應(yīng)能有效防止昆蟲或其它動(dòng)物進(jìn)入。應(yīng)采取必要的措施，避免所使用的滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等對(duì)設(shè)備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品或成品造成污染。廠房設(shè)施(主要組成)定義:制劑生產(chǎn)所需建筑物以及工藝配套的空氣調(diào)節(jié)、水處理等公用工程?？諝鈨艋⒄彰?、通風(fēng)、水、氣體、洗滌與衛(wèi)生設(shè)施、安全設(shè)施等。所有設(shè)備如滅菌柜、空氣處理及過濾系統(tǒng)、呼吸過濾器和氣體過濾器、工藝用水的處理、生產(chǎn)、貯存和分配系統(tǒng)等，都必須驗(yàn)證并定期維修保養(yǎng)；維修保養(yǎng)后，經(jīng)批準(zhǔn)方可投入使用。關(guān)鍵公用介質(zhì)（如壓縮空氣、氮?dú)猓┑倪^濾器和呼吸過濾器的完整性應(yīng)定期檢查。廠房設(shè)施(生產(chǎn)區(qū))應(yīng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度控制、必要的濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同等級(jí)潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)不低于10帕斯卡，相同潔凈度等級(jí)不同功能的操作間之間應(yīng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻?，以防止污染和交叉污染。?yīng)設(shè)送風(fēng)故障的報(bào)警系統(tǒng)。應(yīng)在壓差十分重要的相鄰級(jí)別區(qū)之間安裝壓差表。壓差數(shù)據(jù)應(yīng)定期記錄或者歸入有關(guān)文擋中。廠房設(shè)施(生產(chǎn)區(qū))生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)應(yīng)有足夠的空間，以有序地存放設(shè)備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品，避免不同藥品或物料的混淆，避免交叉污染，避免生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏或差錯(cuò)。原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品暴露環(huán)境的內(nèi)表面（墻壁、地面、天棚）應(yīng)平整光滑、無裂縫、接口嚴(yán)密、無顆粒物脫落，避免積灰，便于有效清潔和必要時(shí)進(jìn)行消毒。各種管道、照明設(shè)施、風(fēng)口和其它公用設(shè)施的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)避免出現(xiàn)不易清潔的部位，應(yīng)盡可能在生產(chǎn)區(qū)外部對(duì)其進(jìn)行維護(hù)。排水設(shè)施應(yīng)大小適宜，安裝防止倒灌的裝置。應(yīng)盡可能避免明溝排水；不可避免時(shí)，明溝宜淺，以方便清潔和消毒。廠房設(shè)施(生產(chǎn)區(qū))制劑的原輔料稱量通常應(yīng)在專門設(shè)計(jì)的稱量室內(nèi)進(jìn)行。產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、生產(chǎn)和包裝操作間）應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓，應(yīng)采取專門的措施避免交叉污染并便于清潔。生產(chǎn)區(qū)應(yīng)有足夠的照明，應(yīng)特別注意在線燈檢區(qū)的照明控制。生產(chǎn)區(qū)內(nèi)可設(shè)中間控制區(qū)域，但中間控制操作不得給藥品帶來質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。由于軋蓋會(huì)產(chǎn)生大量微粒，應(yīng)設(shè)置單獨(dú)的軋蓋間，并有措施防止所產(chǎn)生的微粒對(duì)其它區(qū)域的污染。空氣生產(chǎn)控制區(qū):一般生產(chǎn)區(qū):潔凈室（區(qū)）:空氣必須凈化根據(jù)生產(chǎn)工藝要求劃分空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)證明各種氣流方式無導(dǎo)致污染的風(fēng)險(xiǎn)并記錄（如煙霧試驗(yàn)的錄像），應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧┐_保氣流不會(huì)將操作或設(shè)備以及操作人員散發(fā)的微粒吹向潔凈度要求高的區(qū)域。

廠房設(shè)施管理產(chǎn)塵量大的潔凈室（區(qū)）經(jīng)捕塵處理不能避免交叉污染時(shí)，其空氣凈化系統(tǒng)不得利用回風(fēng)。潔凈室（區(qū)）的窗戶、天棚及進(jìn)入室內(nèi)的管道、風(fēng)口、燈具與墻壁或天棚的連接部位應(yīng)密封。潔凈室（區(qū)）的水池、地漏不得對(duì)藥品產(chǎn)生污染，100級(jí)潔凈室（區(qū)）內(nèi)不得設(shè)置地漏。潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）之間應(yīng)設(shè)置緩沖設(shè)施，潔凈室（區(qū)）人流、物流走向應(yīng)合理。廠房設(shè)施管理10,000級(jí)潔凈室（區(qū)）使用的傳輸設(shè)備不得穿越空氣潔凈度較低級(jí)別區(qū)域。除傳送帶本身能連續(xù)滅菌（如隧道式滅菌器）以外，傳送帶不得穿越A、B或C級(jí)區(qū)與更低級(jí)別潔凈區(qū)的隔離墻。廠房設(shè)施管理根據(jù)藥品生產(chǎn)工藝要求，潔凈室（區(qū)）內(nèi)設(shè)置的稱量室或備料室，空氣潔凈度等級(jí)應(yīng)與生產(chǎn)要求一致，應(yīng)有捕塵和防止交叉污染的措施。無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空調(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)保持連續(xù)運(yùn)行，不得經(jīng)常關(guān)閉，以始終維持相應(yīng)的潔凈度級(jí)別或無菌狀態(tài)。因故關(guān)閉后再次開啟空調(diào)凈化系統(tǒng)，應(yīng)重新進(jìn)行潔凈區(qū)的驗(yàn)證，驗(yàn)證合格后方可用于無菌藥品的生產(chǎn)。在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行設(shè)備維修時(shí)，如所規(guī)定的潔凈度或無菌狀態(tài)遭到破壞，應(yīng)對(duì)該區(qū)域進(jìn)行必要的清潔、消毒或滅菌（可能時(shí)）后，方可重新開始生產(chǎn)操作。廠房設(shè)施(倉(cāng)儲(chǔ)區(qū))倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)的設(shè)計(jì)和建造應(yīng)確保良好的倉(cāng)儲(chǔ)條件，應(yīng)特別注意清潔、干燥并有通風(fēng)和照明設(shè)施。倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)應(yīng)能滿足物料或產(chǎn)品的貯存條件（如溫、濕度、光照），并進(jìn)行檢查和監(jiān)控。倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)的安全應(yīng)能滿足所貯存的物料或產(chǎn)品的需要。收發(fā)區(qū)應(yīng)能保護(hù)物料、產(chǎn)品免受外界天氣（如雨、雪）的影響。接收區(qū)的布局和裝備應(yīng)能確保到貨物料在進(jìn)入倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)前可對(duì)外包裝進(jìn)行必要的清潔。廠房設(shè)施(倉(cāng)儲(chǔ)區(qū))如采用單獨(dú)的隔離區(qū)域貯存待驗(yàn)物料，待驗(yàn)區(qū)應(yīng)有醒目的標(biāo)識(shí)，且只限于經(jīng)批準(zhǔn)的人員出入。不合格、退貨或召回的物料或產(chǎn)品應(yīng)單獨(dú)隔離存放。印刷包裝材料是確保藥品標(biāo)識(shí)正確的關(guān)鍵，應(yīng)特別注意安全貯存，應(yīng)限制未經(jīng)批準(zhǔn)人員進(jìn)入存放印刷包裝材料的區(qū)域。通常應(yīng)有單獨(dú)的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)與生產(chǎn)要求一致。如在倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)取樣，則應(yīng)特別注意防止污染或交叉污染。廠房設(shè)施(輔助區(qū))休息室應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)分。更衣室和盥洗室應(yīng)方便人員出入，并與使用人數(shù)相適應(yīng)。盥洗室不得與生產(chǎn)區(qū)和倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)直接相連。維修間應(yīng)盡可能與生產(chǎn)區(qū)分開。存放在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)的維修用備件和工具，應(yīng)放置在專門的房間或工具柜中。

更衣室管理更衣室應(yīng)設(shè)計(jì)成氣閘室并使更衣的不同階段分開，以盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室應(yīng)有足夠的換氣次數(shù)。更衣室后段的靜態(tài)級(jí)別應(yīng)與其相應(yīng)潔凈區(qū)的級(jí)別相同。必要時(shí)，最好將進(jìn)入和離開潔凈區(qū)的更衣間分開設(shè)置。一般情況下，洗手設(shè)施只能安裝在更衣室前段。氣鎖室兩側(cè)的門不應(yīng)同時(shí)打開。應(yīng)采用連鎖系統(tǒng)或光學(xué)或（和）聲學(xué)的報(bào)警系統(tǒng)防止兩側(cè)的門同時(shí)打開。二、生產(chǎn)設(shè)備管理原則設(shè)計(jì)與安裝維護(hù)與維修使用、清潔及狀態(tài)標(biāo)識(shí)校準(zhǔn)制藥用水生產(chǎn)設(shè)備(原則)應(yīng)建立設(shè)備使用、清潔、維護(hù)和維修的操作規(guī)程，并保存相應(yīng)的操作記錄。應(yīng)建立設(shè)備檔案，保存設(shè)備采購(gòu)、安裝、確認(rèn)和驗(yàn)證、維修和維護(hù)、使用、清潔的文件和記錄。在現(xiàn)實(shí)和可能條件下，生產(chǎn)設(shè)備及輔助裝置的設(shè)計(jì)和安裝方式，應(yīng)便于在潔凈區(qū)外操作、保養(yǎng)和維修。需滅菌的設(shè)備應(yīng)盡可能在完全裝配后進(jìn)行滅菌。生產(chǎn)設(shè)備(安裝)生產(chǎn)設(shè)備不得對(duì)藥品有任何危害，與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面應(yīng)光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)或吸附藥品，或向藥品中釋放物質(zhì)而影響產(chǎn)品質(zhì)量并造成危害。藥品的生產(chǎn)和控制應(yīng)配備具有適當(dāng)量程和精密度的衡器、量具、儀器和儀表。注意洗滌、清潔設(shè)備的選型和使用，以避免這類設(shè)備成為污染源。設(shè)備所用的潤(rùn)滑劑、冷卻劑等不得對(duì)藥品或容器造成污染，應(yīng)盡可能使用食用級(jí)或與產(chǎn)品級(jí)別相當(dāng)?shù)臐?rùn)滑劑。生產(chǎn)用模具的采購(gòu)、驗(yàn)收、保管、維護(hù)、發(fā)放及報(bào)廢應(yīng)制定相應(yīng)操作規(guī)程，設(shè)專人專柜保管，并有相應(yīng)記錄。生產(chǎn)設(shè)備(維護(hù)與維修)應(yīng)制訂設(shè)備的預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃和操作規(guī)程，設(shè)備的維護(hù)和維修應(yīng)有相應(yīng)的記錄。經(jīng)改造或重大維修的設(shè)備應(yīng)進(jìn)行重新確認(rèn)或驗(yàn)證，符合要求后方可用于生產(chǎn)。生產(chǎn)設(shè)備(使用、清潔及狀態(tài)標(biāo)識(shí))主要生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)備都應(yīng)有明確的操作規(guī)程。生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)在確認(rèn)過的參數(shù)范圍內(nèi)使用。應(yīng)按詳細(xì)規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產(chǎn)設(shè)備，規(guī)定1具體而完整的清潔方法、2清潔用設(shè)備或工具、3清潔劑的名稱和4配制方法、5去除前一批次標(biāo)識(shí)的方法、6保護(hù)已清潔設(shè)備在使用前免受污染的方法、7已清潔設(shè)備最長(zhǎng)的保存時(shí)限、8使用前檢查設(shè)備清潔狀況的方法，使操作者能以可重現(xiàn)的、有效的方式對(duì)各類設(shè)備進(jìn)行清潔。如需拆裝設(shè)備，還應(yīng)規(guī)定設(shè)備拆裝的順序和方法；如需對(duì)設(shè)備消毒或滅菌，還應(yīng)規(guī)定消毒或滅菌的具體方法、消毒劑的名稱和配制方法。還應(yīng)規(guī)定設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所允許的最長(zhǎng)間隔時(shí)限。生產(chǎn)設(shè)備(使用、清潔及狀態(tài)標(biāo)識(shí))已清潔的生產(chǎn)設(shè)備通常應(yīng)在清潔、干燥的條件下存放。用于藥品生產(chǎn)或檢驗(yàn)用的主要或關(guān)鍵設(shè)備，應(yīng)有使用日志，記錄內(nèi)容包括使用、清潔和維修情況以及日期、時(shí)間、所生產(chǎn)的藥品名稱、規(guī)格和批號(hào)等。生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)有明顯的狀態(tài)標(biāo)識(shí)，標(biāo)明設(shè)備編號(hào)和內(nèi)容物（如名稱、規(guī)格、生產(chǎn)批號(hào)）；沒有內(nèi)容物的應(yīng)標(biāo)明清潔狀態(tài)。應(yīng)盡可能將閑置不用的設(shè)備搬出生產(chǎn)和質(zhì)量控制區(qū)，有故障的設(shè)備應(yīng)有醒目的狀態(tài)標(biāo)識(shí)。主要固定管道應(yīng)標(biāo)明內(nèi)容物名稱和流向。生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備(校準(zhǔn))應(yīng)確保生產(chǎn)和檢驗(yàn)使用的關(guān)鍵衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器經(jīng)過校準(zhǔn)，所得出數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠。應(yīng)按照操作規(guī)程和校準(zhǔn)計(jì)劃定期對(duì)生產(chǎn)和檢驗(yàn)用衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查，并保存相關(guān)記錄。應(yīng)特別注意校準(zhǔn)的量程范圍涵蓋實(shí)際生產(chǎn)和檢驗(yàn)的使用范圍。應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量器具進(jìn)行校準(zhǔn)，且所用標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量器具有可以溯源到國(guó)際或國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)器具的計(jì)量合格證明。校準(zhǔn)記錄應(yīng)標(biāo)明所用標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量器具的名稱、編號(hào)、校準(zhǔn)有效期和計(jì)量合格證明編號(hào)，確保記錄的可追溯性。生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備(校準(zhǔn))衡器、量具、儀表、記錄和控制的設(shè)備以及儀器應(yīng)有明顯的標(biāo)識(shí)，標(biāo)明其校準(zhǔn)有效期。超出校準(zhǔn)合格標(biāo)準(zhǔn)的衡器、量具、儀表、記錄和控制的設(shè)備以及儀器不得使用。如在生產(chǎn)、包裝、倉(cāng)儲(chǔ)過程中使用自動(dòng)或電子設(shè)備的，應(yīng)按操作規(guī)程定期進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查，確保其操作功能正常。校準(zhǔn)和檢查應(yīng)有相應(yīng)的記錄。生產(chǎn)設(shè)備(制藥用水)飲用水應(yīng)符合國(guó)家有關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，純化水、注射用水應(yīng)符合《中華人民共和國(guó)藥典》的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝和維護(hù)應(yīng)能確保制藥用水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水處理設(shè)備的運(yùn)行不得超出其設(shè)計(jì)能力。純化水、注射用水儲(chǔ)罐和輸送管道所用材料應(yīng)無毒、耐腐蝕；儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)避免死角、盲管。生產(chǎn)設(shè)備(制藥用水)應(yīng)對(duì)制藥用水及水源的水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)，并有相應(yīng)的記錄。按照操作規(guī)程定期消毒純化水、注射用水管道、儲(chǔ)罐以及其它必要輔助管道（如清潔、消毒用的管道、生產(chǎn)用臨時(shí)連接管道），并有相關(guān)記錄。操作規(guī)程還應(yīng)詳細(xì)規(guī)定制藥用水微生物污染警戒限度、糾偏限度和應(yīng)采取的措施。生產(chǎn)設(shè)備(制水關(guān)鍵)純化水的制備、儲(chǔ)存和分配

注射用水的制備、儲(chǔ)存和分配

防止微生物的滋生和污染(儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器，儲(chǔ)存應(yīng)采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下保溫循環(huán)。)儲(chǔ)罐和輸送管道所用材料無毒、耐腐蝕，管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)避免死角、盲管，規(guī)定儲(chǔ)罐和管道清洗、滅菌周期。

生產(chǎn)設(shè)備(滅菌)無菌藥品生產(chǎn)用滅菌柜(自動(dòng)監(jiān)測(cè)、記錄裝置)能力應(yīng)與生產(chǎn)批量相適應(yīng)1所有的滅菌方法都應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。應(yīng)特別注意現(xiàn)行《中華人民共和國(guó)國(guó)藥典》未收載的滅菌方法或被滅菌產(chǎn)品不是一種簡(jiǎn)單的水溶液或油溶液時(shí)所采用的滅菌方法。應(yīng)盡可能采用熱力滅菌法。(熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌)。2任何滅菌方法在投入使用前，都必須通過物理檢測(cè)手段驗(yàn)證其對(duì)產(chǎn)品的適用性及滅菌效果，即每種被滅菌產(chǎn)品的所有部位都達(dá)到了設(shè)定的滅菌要求，必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行生物指示劑試驗(yàn)，作為滅菌監(jiān)控的補(bǔ)充手段。3滅菌設(shè)備腔室內(nèi)待滅菌物品的裝載方式應(yīng)通過驗(yàn)證確立。最終滅菌(輸液)在驗(yàn)證和生產(chǎn)過程中，用于監(jiān)測(cè)或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應(yīng)分別設(shè)置，設(shè)置的位置應(yīng)通過驗(yàn)證確定。每次滅菌均應(yīng)記錄滅菌過程的時(shí)間/溫度曲線。如采用自控和監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，該系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，以確保符合關(guān)鍵工藝的要求。該系統(tǒng)應(yīng)能記錄系統(tǒng)本身以及工藝運(yùn)行過程中出現(xiàn)的故障，操作人員應(yīng)監(jiān)控這類故障的發(fā)生。應(yīng)定期將獨(dú)立溫度顯示器的讀數(shù)與滅菌過程中記錄獲得的圖譜對(duì)照。使用化學(xué)或生物指示劑監(jiān)控滅菌工藝，但它們不得替代物理測(cè)試。滅菌時(shí)間應(yīng)從能保證所有被滅菌品都達(dá)到設(shè)定的滅菌溫度后才開始計(jì)算。每種裝載方式所需升溫時(shí)間均須測(cè)定并記錄。應(yīng)有措施防止滅菌冷卻過程中已滅菌物品遭受污染，任何與產(chǎn)品相接觸的冷卻用介質(zhì)（液體或氣體）應(yīng)經(jīng)過滅菌或除菌處理，除非能證明生產(chǎn)過程中可剔除任何滲漏的產(chǎn)品。生產(chǎn)設(shè)備(滅菌)所有的待滅菌物品預(yù)處理;滅菌工藝設(shè)計(jì)確保滅菌完全。滅菌方法的有效性定期進(jìn)行再驗(yàn)證（每年至少一次）。設(shè)備有重大變更后，應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。應(yīng)保存再驗(yàn)證的結(jié)果和記錄。生物指示劑保存和使用，通過陽(yáng)性對(duì)照和D值測(cè)試。使用生物指示劑應(yīng)采取嚴(yán)格措施，防止污染。明確區(qū)分已滅菌產(chǎn)品和待滅菌產(chǎn)品的方法。每一車（盤或其它裝載設(shè)備）產(chǎn)品或物料均應(yīng)貼簽，清晰地注明品名、批號(hào)并標(biāo)明是否已經(jīng)滅菌。必要時(shí)，可用濕熱滅菌指示帶來指示一批（或一個(gè)亞批）產(chǎn)品是否已滅過菌，但滅菌指示帶并不能確保該批的無菌特性。每一個(gè)滅菌批次都應(yīng)有滅菌記錄。產(chǎn)品放行依據(jù)之一。濕熱滅菌(滅菌柜)濕熱滅菌工藝監(jiān)控參數(shù)應(yīng)包括滅菌溫度、時(shí)間和壓力。對(duì)腔室底部裝有排水口的滅菌柜而言，可能需要測(cè)定并記錄該點(diǎn)在滅菌全過程中的溫度數(shù)據(jù)。如滅菌工藝中包括抽真空操作，則應(yīng)經(jīng)常對(duì)腔室作檢漏測(cè)試。被滅菌物品如不密封容器中的產(chǎn)品，則應(yīng)用合適的材料將其適當(dāng)包扎，所用材料及包扎方式應(yīng)有利于空氣排放、蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。規(guī)定的溫度和時(shí)間內(nèi)，被滅菌物品所有部位均應(yīng)與滅菌介質(zhì)充分接觸。直接接觸產(chǎn)品的包裝容器、灌裝設(shè)備、膠塞及可能與產(chǎn)品接觸的工器具等的滅菌應(yīng)采用純蒸汽滅菌。干熱滅菌干熱滅菌時(shí)滅菌柜腔室內(nèi)的空氣應(yīng)循環(huán)并保持正壓，以阻止非無菌空氣進(jìn)入。進(jìn)入腔室的空氣應(yīng)經(jīng)過高效過濾器過濾，高效過濾器應(yīng)經(jīng)過完整性測(cè)試。當(dāng)干熱滅菌用于去除熱原時(shí)，驗(yàn)證應(yīng)包括細(xì)菌內(nèi)毒素挑戰(zhàn)試驗(yàn)。干熱滅菌過程溫度、時(shí)間和壓差應(yīng)有記錄。輻射滅菌只有經(jīng)試驗(yàn)證明本法對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒有不良影響方可采用輻射滅菌。輻射滅菌過程中，應(yīng)采用劑量指示劑測(cè)定輻射劑量。劑量指示劑能指示產(chǎn)品本身所吸收的劑量，不受輻射源輻射速率的影響。為確保輻射滅菌器中始終有劑量指示劑，被滅菌物品中應(yīng)安放足夠數(shù)量的劑量指示劑，其安放間隔不宜過大。塑料劑量指示劑應(yīng)在其校正的有效期內(nèi)使用。輻射滅菌后，應(yīng)盡快從劑量指示劑讀取數(shù)據(jù)。生物指示劑可作為一種附加的監(jiān)控手段。驗(yàn)證方案應(yīng)包括考察包裝密度變化對(duì)滅菌效果的影響的考察。物料處理規(guī)程應(yīng)能防止已輻射物品與未輻射物品的混淆。為區(qū)分已輻射物品和未輻射物品，在每個(gè)包裝上均應(yīng)有輻射后能產(chǎn)生顏色變化的輻射指示片。應(yīng)在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)達(dá)到總輻射劑量標(biāo)準(zhǔn)。環(huán)氧乙烷滅菌只有在其它滅菌方法不能采用時(shí)方可采用本法。滅菌工藝驗(yàn)證應(yīng)能證明環(huán)氧乙烷對(duì)產(chǎn)品不會(huì)造成破壞性影響，并能證明針對(duì)不同產(chǎn)品或物料所設(shè)定的排氣條件和時(shí)間能夠確保所有殘留氣體及反應(yīng)產(chǎn)物降至設(shè)定的合格限度。包裝材料的性質(zhì)和數(shù)量對(duì)滅菌效果有明顯的影響。被滅菌物品達(dá)到滅菌工藝所規(guī)定的溫、濕度條件后開始通氣滅菌，應(yīng)盡可能縮短滅菌的等待時(shí)間。每次滅菌時(shí)，應(yīng)將適當(dāng)?shù)摹⒁欢〝?shù)量的生物指示劑安放在被滅菌物品的不同部位，用以監(jiān)控滅菌工藝，所獲得的監(jiān)控結(jié)果應(yīng)歸入相應(yīng)的批記錄。每次滅菌記錄內(nèi)容應(yīng)包括：完成整個(gè)滅菌過程的時(shí)間、滅菌過程中腔室的壓力、溫度和濕度、環(huán)氧乙烷的濃度及總消耗量。應(yīng)用儀表記錄整個(gè)滅菌過程的壓力和溫度，滅菌曲線應(yīng)歸入相應(yīng)的批記錄。滅菌后的物品應(yīng)存放在受控的通風(fēng)環(huán)境中，以便將殘留的氣體及反應(yīng)產(chǎn)物降至規(guī)定的限度內(nèi)。該工藝過程應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。生產(chǎn)設(shè)備(非最終滅菌產(chǎn)品的過濾)無菌藥品生產(chǎn)中過濾器材不得吸附藥液組份和釋放異物禁止使用含有石棉的過濾器材

對(duì)可最終滅菌的產(chǎn)品而言，不得以除菌過濾工藝替代最終滅菌工藝。如果藥品不能在其最終包裝容器中滅菌，可用孔徑為0.22μm（或更?。┑某^濾器（或除菌效果更好的材料）將藥液濾入預(yù)先滅菌的容器內(nèi)。由于除菌過濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可采用某種程度的熱處理方法來彌補(bǔ)除菌過濾的不足。生產(chǎn)設(shè)備(非最終滅菌產(chǎn)品的過濾)與其它滅菌方法相比，除菌過濾的風(fēng)險(xiǎn)最大，因此，宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再過濾一次藥液。最終的除菌過濾濾器應(yīng)盡可能接近灌裝點(diǎn)。使用除菌過濾器前、后，應(yīng)采用適當(dāng)?shù)姆椒▽?duì)其完整性進(jìn)行檢查并記錄。常用的方法有起泡點(diǎn)試驗(yàn)、擴(kuò)散流試驗(yàn)或壓力保持試驗(yàn)。驗(yàn)證中，應(yīng)測(cè)定正常過濾的濾速和過濾器兩側(cè)的壓差。在常規(guī)生產(chǎn)中，如果明顯偏離上述數(shù)據(jù)，均應(yīng)記錄并調(diào)查原因。調(diào)查結(jié)果應(yīng)歸入批記錄。同一規(guī)格和型號(hào)過濾器，應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證確定其使用時(shí)限。無菌藥品的最終處理

應(yīng)采用經(jīng)驗(yàn)證的方法密封包裝