GLU2016SL05V1-機(jī)制互補(bǔ)-相得胰彰(巡講幻燈)

機(jī)制互補(bǔ)，相得“胰”彰——二甲雙胍聯(lián)合胰島素之證據(jù)與策略王華1945概要現(xiàn)狀：胰島素治療的必要性得失：胰島素治療的“凱卡波爾塔小門”機(jī)制：二甲雙胍與胰島素機(jī)制互補(bǔ)證據(jù)：二甲雙胍與胰島素協(xié)同增效及多重獲益策略：T2DM的二甲雙胍全程治療T2DM是進(jìn)展性疾病，胰島素分泌功能逐步喪失U.K.ProspectiveDiabetesStudyGroup.Diabetes.1995;44(11):

1249-1258.隨機(jī)化后的時間(年)β細(xì)胞功能(%)n=376確診糖尿病時，50%的細(xì)胞可能已經(jīng)喪失功能

細(xì)胞功能每年遞減4%020406080100-10-8-6-4-20246基因損傷血糖正常血糖異常高血糖糖尿病前期糖尿病胰島素抵抗高胰島素血癥β細(xì)胞功能下降血糖(mg/dl)時間1261100隨著病程延長，啟用胰島素是形勢所需KahnSE.Diabetologia.2003;46(1):3-19.InzucchiSE,etal.Diabetologia.

2012;55(6):1577-1596.β細(xì)胞功能(%)從起始到強(qiáng)化不斷調(diào)整的胰島素治療生活方式+口服降糖藥起始胰島素治療強(qiáng)化胰島素治療優(yōu)化調(diào)整胰島素治療中國T2DM治療的患者使用胰島素高達(dá)48.8%

而單純胰島素治療達(dá)21.8%PanC,etal.CurrMedResOpin.2009;25(1):39-45.Diabcare-China研究24.4%48.8%胰島素應(yīng)用比例使用率2009年一項回顧性流行病學(xué)調(diào)查，旨在比較中國T2DM患者在1998年和2006年的人群特點、血糖控制、并發(fā)癥及治療方面的特征分別在1998年和2006年納入2246例（平均年齡59.7歲，平均病程8.2年）和2702例（平均年齡61.9歲，平均病程8.7年）T2DM患者胰島素是迄今最強(qiáng)的降糖藥物11.谷偉軍,等.中華糖尿病雜志.2015;7(4):213-217.

2.NathanDM,etal.DiabetesCare.2009;32(1):193–203.HbA1c最大下降幅度(%)2胰島素二甲雙胍磺脲類格列奈類TZDsGLP-1RA普蘭林肽DPP-4抑制劑糖苷酶抑制劑-2.0-3.5-2.0-1.4-1.0-0.8-1.5-1.0-0.8中國T2DM胰島素治療血糖達(dá)標(biāo)率不足1/3另一項中國橫斷面調(diào)查，共入選75,168例正在接受人胰島素治療的T2DM患者，平均年齡59±10歲，平均糖尿病病程為8±5年T2DM患者使用人胰島素治療血糖達(dá)標(biāo)率較低，HbA1c、FPG和2hPG的達(dá)標(biāo)率均不足1/3谷偉軍,等.中華糖尿病雜志.2015;7(4):213-217.血糖達(dá)標(biāo)率讓人唏噓的“凱卡波爾塔小門”公元15世紀(jì)東羅馬帝國依托拜占庭堅固的城防，抵抗著土耳其人的進(jìn)攻拜占庭眼看勝利在望，卻忘記了城中有一道專供廚師進(jìn)出的“凱卡波爾塔小門”從未設(shè)防這道小門讓土耳其人長驅(qū)直入，風(fēng)光無限的東羅馬帝國轟然崩潰。胰島素治療存在的“凱卡波爾塔小門”T2DM胰島素治療可能存在的問題體重增加低血糖班廷與貝斯特等從動物胰腺中提得可供臨床應(yīng)用的胰島素，為臨床治療糖尿病作出重要貢獻(xiàn)，但……心血管風(fēng)險腫瘤風(fēng)險？概要現(xiàn)狀：胰島素治療的必要性得失：胰島素治療的“凱卡波爾塔小門”機(jī)制：二甲雙胍與胰島素機(jī)制互補(bǔ)證據(jù)：二甲雙胍與胰島素協(xié)同增效及多重獲益策略：T2DM的二甲雙胍全程治療胰島素抵抗是T2DM始動因素并貫穿全程

高胰島素血癥的風(fēng)險持續(xù)存在正常FPG<6.1mmol/L糖尿病前期6.1≤FPG<7.0mmol/L糖尿病FPG≥7.0mmol/L內(nèi)源胰島素胰島素敏感性時間進(jìn)展性β細(xì)胞功能下降β細(xì)胞功能完全喪失能量失衡脂代謝紊亂胰島素抵抗β細(xì)胞凋亡早期β細(xì)胞過度分泌，導(dǎo)致代償性高胰島素血癥中晚期由于胰島素治療，可能導(dǎo)致醫(yī)源性高胰島素血癥1.中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中華糖尿病雜志.2014;6(7):447-498.2.KendallDM,etal.EurJInternMed.2009;20(Suppl2):S329-339.3.李秀鈞主編.代謝綜合征(胰島素抵抗綜合征)第二版.人民衛(wèi)生出版社.2007,P93.胰島素治療易引起高胰島素血癥Yki-J?rvinenH,etal.NEnglJMed.1992;327(20):1426-1433.T2DM患者應(yīng)用不同的胰島素治療方案3個月后，日間胰島素水平均較基線有明顯增加研究結(jié)論：胰島素方案治療易引起高胰島素血癥與僅OADs相比，*P<0.05，#P<0.01胰島素+OADs僅OADs日間胰島素水平改變(μU/ml)時間NPH+常規(guī)胰島素(70/30)早晚餐前注射＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋******###20100BLD10p.m.4a.m.BBLD10p.m.4a.m.BNPH早餐前注射常規(guī)胰島素三餐前+NPH睡前注射日間胰島素水平較基線平均增加29%BLD10p.m.4a.m.B20100時間時間20100日間胰島素水平較基線平均增加36%日間胰島素水平較基線平均增加39%基線時的日間平均胰島素水平(21±1)μU/mlOADs：口服降糖藥，格列吡嗪/格列本脲±二甲雙胍B：早餐L：午餐D：晚餐高胰島素血癥與胰島素抵抗相互推動，互為因果

導(dǎo)致了胰島素治療中的“凱卡波爾塔小門”ShanikMH,etal.DiabetesCare.2008;31(Suppl2):S262-268.內(nèi)源性胰島素代償性分泌增加外源性胰島素補(bǔ)充過多胰島素受體數(shù)量

胰島素受體結(jié)合率

胰島素抗體形成高胰島素血癥糖尿病及相關(guān)并發(fā)癥胰島素抵抗“凱卡波爾塔小門”之一：

2016AACE/ACE指南指出，胰島素治療低血糖風(fēng)險高GarberAJ,etal.EndocrPract.2016;22(1):84-113.注：AACE，美國內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會；ACE，美國內(nèi)分泌學(xué)會有發(fā)生不良反應(yīng)可能謹(jǐn)慎使用2016AACE/ACE指南低血糖發(fā)生率隨胰島素治療時間延長而不斷攀升在T2DM患者中，使用胰島素治療的時間越長，低血糖的發(fā)生率越高1-21KhuntiK,etal.10thIDF-WPRC.PO118.2AmielSA,etal.DiabetMed.2008;25(3):245-254.估算的低血糖發(fā)生率(每患者年)胰島素治療時間(年)所有低血糖嚴(yán)重低血糖夜間低血糖0<2.0≥2.0-<5.0≥5.0-<9.0≥9.0010203040SU治療胰島素治療<2年胰島素治療>5年至少發(fā)生1次重度低血糖的比例(%)0204060“凱卡波爾塔小門”之二：

UKPDS10年隨訪，胰島素治療體重增加4.0kgUKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998;352(9131):837-853.UKPDS10年隨訪，強(qiáng)化治療組的體重增加明顯，較常規(guī)治療組平均多增加3.1kg飲食治療組77.1(76.0-78.3)kg氯磺丙脲組增加2.6(1.6-3.6)kg格列本脲組增加1.7(0.7-2.7)kg胰島素組增加4.0(3.1-4.9)kg飲食治療氯磺丙脲格列本脲胰島素107.552.50-2.5-5平均體重的改變(kg)03691215隨訪時間(年)UKPDS33“凱卡波爾塔小門”之三：

回顧性隊列研究，胰島素治療增加心血管風(fēng)險KhuntiK,etal.DiabetesCare.2015;38(2):316-322.2015年一項回顧性隊列研究，納入10,422例接受胰島素治療的T2DM患者，結(jié)果顯示胰島素治療顯著增加心血管事件及全因死亡風(fēng)險(P<0.05或P<0.001)CVD：心血管疾病*包括心肌梗塞、卒中和心血管死亡無CVD病史的T2DM患者校正心血管風(fēng)險后的HR值P<0.05P<0.001*“凱卡波爾塔小門”之四：

高胰島素血癥可能增加腫瘤風(fēng)險一項薈萃分析顯示2：562,043名患者中有14,085名罹患癌癥，胰島素治療導(dǎo)致總體癌癥發(fā)生的相對風(fēng)險RR為1.39(95%CI1.14-1.70)尤其是胰腺癌的風(fēng)險升高更顯著，RR為4.78(95%CI3.12-7.32)1.DowlingRJ,etal.BreastCancerRes.2015;3(17):32.2.JanghorbaniM,etal.HormonesandCancer.2012;3(4):137–146.胰島素PI3KmTORC1蛋白質(zhì)合成細(xì)胞生長增殖1胰島素受體腫瘤細(xì)胞AMPK促進(jìn)抑制概要現(xiàn)狀：胰島素治療的必要性得失：胰島素治療的“凱卡波爾塔小門”機(jī)制：二甲雙胍與胰島素機(jī)制互補(bǔ)證據(jù)：二甲雙胍與胰島素協(xié)同增效及多重獲益策略：T2DM的二甲雙胍全程治療代改善脂謝改善代謝糖AMPK是影響全身能量平衡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子胰島素敏感性運動模擬效應(yīng)血糖脂肪氧化合成線粒體生物合成ZhangBB,etal.CellMetab.2009;9(5):407-416.AMPK改善外周高糖毒性和FFA水平，改善胰島素抵抗，進(jìn)而減少胰島素劑量AMPK之旅二甲雙胍劑量依賴性激活A(yù)MPKSD大鼠原代干細(xì)胞培養(yǎng)ZhouG,etal.JClinInvest.2001;108(8):1167-74.AMPK活性(nmol/mg/分鐘)*CA205050020006.04.0

2.0

07小時****二甲雙胍(μM)**與對照組相比，*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001C：對照組A：AICAR，5-氨基-甲酰胺咪唑核糖核苷酸，即AMPK激活劑，劑量500μM**AMPK活性(倍數(shù)vs對照組)二甲雙胍(μM)***C102039小時210二甲雙胍與胰島素通過AMPK機(jī)制協(xié)同增效BaileyCJ.NatRevEndocrinol.2012;8(8):449-850.二甲雙胍胰島素信號的增強(qiáng)作用？MAPK級聯(lián)能量平衡的直接改變和/或間接改變二甲雙胍的抗癌作用？GLUT-4移位蛋白質(zhì)的合成、生長和增殖能量儲存和消耗基因的轉(zhuǎn)錄

↑

葡萄糖

攝取

糖原合成

脂質(zhì)合成↑↓↑

糖異生↓胰島素胰島素受體HbA1c改善胰島素抵抗2補(bǔ)充胰島素分泌不足1二甲雙胍聯(lián)合胰島素：

針對T2DM的2大核心病理生理機(jī)制1.中國2型糖尿病防治指南(科普版)(2009年版).P86.2.中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中華糖尿病雜志.2014;6(7):447-498.胰島素二甲雙胍二甲雙胍聯(lián)合胰島素：相得益彰

封閉“凱卡波爾塔小門”

MetforminInsulin補(bǔ)充胰島素分泌不足3高胰島素血癥可能4降糖達(dá)標(biāo)率不高5體重增加6低血糖6心血管風(fēng)險7增加胰島素敏感1降低高胰島素血癥2協(xié)同增效1減少體重增加1減少低血糖1降低心血管風(fēng)險11.母義明,等.中國糖尿病雜志.2014;22(8):673-681.2.AtabekMEetal.JPediatrEndocrinolMetab.2008;21(4):339-348.3.中國2型糖尿病防治指南(科普版)(2009年版).4.王端,等.臨床合理用藥.2014;7(2):74-75.5.谷偉軍,等.中華糖尿病雜志.2015;7(4):213-217.

6.GarberAJ,etal.EndocrPract.2016;22(1):84-113.7.KhuntiK,etal.DiabetesCare.2015;38(2):316-322.

8.

JanghorbaniM,etal.HormonesandCancer.

2012;3(4):137–146.GLU/2016/SLXXValiduntilFeb.2017概要現(xiàn)狀：胰島素治療的必要性得失：胰島素治療的“凱卡波爾塔小門”機(jī)制：二甲雙胍與胰島素機(jī)制互補(bǔ)證據(jù)：二甲雙胍與胰島素協(xié)同增效及多重獲益策略：T2DM的二甲雙胍全程治療HOME研究：

格華止?聯(lián)合胰島素組胰島素劑量減少19.63IU/日KooyA,etal.ArchInternMed.2009;169(6):616-625.胰島素每日劑量平均減少19.63IU，P<0.001胰島素+安慰劑胰島素+二甲雙胍每日胰島素用量(IU)隨訪時間(年)前瞻性、隨機(jī)、安慰劑對照多中心臨床研究，納入390例胰島素治療T2DM患者，隨機(jī)分配至二甲雙胍+胰島素組和安慰劑+胰島素組，隨訪4.3年10090807060012345血糖均值KooyA,etal.ArchInternMed.2009;169(6):616-25CefaluWT.NatRevEndocrinol.2009;5(9):478-9糖化血紅蛋白均值糖化血紅蛋白87.97.87.77.67.57.47.37.27.17P<0.0017.97.5180%mg/dL170160150140130120147.7140.5169.4160.3餐前血糖餐后血糖胰島素+安慰劑胰島素+二甲雙胍HOME研究：

格華止?聯(lián)合胰島素較單純胰島素顯著提高降糖療效雖然，研究設(shè)計2組可通過調(diào)整胰島素劑量達(dá)到相似血糖控制水平，但結(jié)果卻顯示二甲雙胍+胰島素組對血糖控制（HbA1C，空腹血糖，

餐后血糖）顯著優(yōu)于單純胰島素組HOME研究：

格華止?聯(lián)合胰島素較單純胰島素組體重增加更少平均體重(kg)胰島素+二甲雙胍組與胰島素+安慰劑組平均體重差異為-3.07kg(P＜0.001)KooyA,etal.ArchInternMed.2009;169(6):616-625.胰島素+二甲雙胍胰島素+安慰劑基線末次隨訪基線末次隨訪薈萃分析：二甲雙胍聯(lián)合胰島素比單純胰島素，

更顯著降糖，減輕體重，節(jié)約胰島素劑量HemmingsenB,etal.BMJ.2012;344:e1771.二甲雙胍聯(lián)合胰島素vs.單純胰島