免疫學原理：18-腫瘤免疫研課程1

腫瘤免疫TumorImmunity腫瘤抗原機體抗腫瘤的免疫機制腫瘤的免疫逃逸機制腫瘤的免疫治療

腫瘤是一群失去正常生長調(diào)控機制、發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的自身細胞。腫瘤免疫學是研究腫瘤的免疫原性、機體對腫瘤的免疫應答和抗腫瘤的效應機制、機體的免疫功能與腫瘤發(fā)生發(fā)展的相互關系，以及腫瘤的免疫診斷和免疫防治的科學。Differentmechanismsgeneratetumor-specifictransplantationantigens(TSTAs)andtumor-associatedtransplantationantigens(TATAs)

腫瘤抗原是細胞惡性轉(zhuǎn)化過程中出現(xiàn)異常的蛋白和多肽分子總稱。T細胞識別的MHC遞呈的腫瘤抗原肽。T細胞識別的腫瘤抗原腫瘤抗原

(TumorAntigens)TumorcellB細胞識別的腫瘤抗原腫瘤抗原與腫瘤關系

一、腫瘤特異性抗原二、腫瘤相關性抗原一、腫瘤特異性抗原1.化學和物理致癌因素誘發(fā)的腫瘤抗原2.病毒誘發(fā)的腫瘤抗原3.癌基因和突變型抑癌基因表達的腫瘤抗原4.正常靜止基因表達的腫瘤抗原1.化學和物理致癌因素誘發(fā)的腫瘤抗原理化致癌物主要是通過直接或間接作用于細胞染色體DNA，激活或突變的基因所表達的編碼蛋白，可以是整合到細胞膜雙層類脂中的糖蛋白，但大多數(shù)為細胞內(nèi)蛋白。異常表達在胞漿內(nèi)經(jīng)處理后成為抗原肽，由MHCI類分子遞呈于細胞膜表面，被CD8T細胞所識別，激發(fā)特異性CTL反應，一般難以誘導B細胞產(chǎn)生抗體。

常表現(xiàn)出明顯的個體特異性。即同一化學致癌劑或物理致癌因素在不同宿主體內(nèi)，甚至在同一宿主的不同部位所誘發(fā)的腫瘤都具有互不相同的免疫原性。

Micewereinducedtoproducetumorsbytheinjectionofachemicalcarcinogen(methyl-cholanthrene).Tumorcellsfromthesemiceweretheninjectedsubcutaneouslyintogeneticallyidenticalmice.Later,thegrowingtumorwereremovedsurgically.Micechallengedwiththesametumorwereabletorejectit,butthosechallengedwithadifferenttumor(inducedwiththesamecarcinogen)werenot.Theabilitytorejectthetumorcouldbetransferredwithlymphoidcells.2.病毒誘發(fā)的腫瘤抗原病毒主要通過其DNA或RNA反轉(zhuǎn)錄DNA整合到宿主細胞DNA中,及其病毒表達蛋白,致使細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并表達腫瘤抗原。已發(fā)現(xiàn)某些編碼蛋白經(jīng)胞質(zhì)溶膠途徑被加工處理成抗原肽，通過MHCI類分子遞呈于細胞膜表面，被T細胞所識別，激發(fā)特異性CTL反應。機體存在對病毒腫瘤抗原的免疫應答已被人工重組的病毒抗原誘導實驗性動物腫瘤而加以證實。由同一病毒誘發(fā)的腫瘤，不論其動物種屬及組織來源如何，均表達相同的腫瘤抗原。

Experimentalinductionofimmunityagainsttumorcellsinducedbypolyomavirus(PV)ImmuneresponsetoMCAorPVmethyl-cholanthrene(MCA)polyomavirus(PV)3.癌基因和突變型抑癌基因表達的腫瘤抗原在不同致癌因素和特定條件下，原癌基因可被異常激活，抑癌基因發(fā)生突變，導致正常細胞癌變，并能檢測到異常表達產(chǎn)物或相應的編碼蛋白?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)人類腫瘤中存在著突變的癌基因或抑癌基因，并檢測到相應的編碼蛋白。這類蛋白在胞內(nèi)經(jīng)處理分解為不同小肽，通過MHCI類分子遞呈可作為腫瘤特異性抗原肽被T細胞所識別，激活CTL反應。

Activationofagrowthfactorreceptorinvolvesligandbinding,dimerization,andautophosphorylation,Atruncatedoncogenicreceptorthatlackstheligand-bindingregionisconstitutivelyactivebecauseitisnotrepressedbytheN-terminaldomain.Wild-typep53isrequiredtorestraincellgrowth.Itsactivitymaybelostbydeletionofbothwild-typeallelesorbyadominantmutationinoneallele.ConsequencesofchromosometranslocationTranslocationsbetweenchromosome22andchromosome9generatePhiladephiachromosomesthatsynthesizebcl-ablfusiontranscriptsthatareresponsiblefortwotypesofleukemia.機體中某些染色體易位形成新的癌基因，所編碼蛋白由于融合點上出現(xiàn)新的氨基酸順序和形成新的空間構(gòu)象，僅在惡性細胞中表達，并與細胞的惡性轉(zhuǎn)化密切相關,是T細胞識別的特異性腫瘤抗原。Alteration Functionofprotein TumortypePointmutationERBB2 Growthfactorreceptor BreastcarcinomaFMS CSF-1receptor AML,myelodysplasiaRas GTP-bindingprotein Carcinomasandothersp53 Tumorsuppressorcellcyclecontrol Manyincludingbladder, colon,lungRB1 Tumorsuppressorcellcyclecontrol Retinoblastoma, osteosarcoma PancreaticcarcinomaChromosomaltranslocationBCR-ABL Tyrosinekinase CML,ALLEZA-PRL Transcriptionfactor Pre-BcellALLH4-RET Growthfactorreceptor/tyrosinekinase ThyroidcarcinomaTPR-MET Growthfactorreceptor/tyrosinekinase GastriccarcinomaLMYC-RLF Transcriptionfactor SmallcelllungcarcinomaNPM/ALK Tyrosinekinase LymphomaDeletionmutations

ERB-B Growthfactorreceptor GlimasGeneticalterationsinhumantumorsproducingnewproteinsequences4.正常靜止基因表達的腫瘤抗原腫瘤細胞中某些被T細胞所識別的抗原往往由正常狀態(tài)下的靜止基因（silentgenes）所表達，除人的正常睪丸細胞外，這些基因一般只在惡性細胞中被激活而呈異常表達,又被稱為C-T抗原(cancer-testisantigen)。其中,已知MAGE家族至少有14個成員（MAGE-1～MAGE-14），它們之間同源性達80～90％。MAGE家族成員在不同腫瘤中有不同程度的表達，多個成員也可在同一腫瘤中表達。同一腫瘤中可測出多種靜止基因的表達。這類基因的編碼蛋白經(jīng)胞質(zhì)溶膠途徑處理成小肽，通過MHCI類分子遞呈于腫瘤細胞表面，被CD8+T細胞所識別。ExpressionrateofMAGE,BAGEandGAGAgeneproductsindifferenthumantumors

Positiverate(%)TumortypeMAGE-1～4MAGE-1MAGE-2MAGE-3MAGE-4BAGEGAGEMelanoma 75 36 63 64 23 22 35Cervicalcarcinoma 68 25 29 48 50 8 28Lungcarcinoma 53 36 33 31 36 7 30Bladdercarcinoma 42 19 29 33 31 14 12Breastcarcinoma 26 19 18 11 11 10 13Sarcoma 50 10 11 19 22 8 30Prostatecarcinoma 20 15 15 15 15 0 0Colorectumcarcinoma25 0 9 16 16 0 0Kidneycarcinoma 0 0 0 0 0 0 0mRNAMAGE-1蛋白309氨基酸HLA-Cw16HLA-A1161169EADPTGHSYSAYGEPRKL

開放閱讀框230238MAGE-1基因X染色體q28區(qū)

外顯子3

外顯子2

外顯子1MAGE-1.Cw16肽段

MAGE1基因定位于X染色體q28區(qū)，mRNA轉(zhuǎn)錄表達的MAGE-1蛋白為309氨基酸，由HLA-A1和HLA-Cw16提呈的抗原肽位于161～169和230～238區(qū)域氨基酸序列。MAGE-1基因、編碼蛋白和抗原肽

ImmunogenicityofNY-ESO-1,MAGE-A1,MAGE-A3,andSSX-2

Frequencyofserum T-cellepitopesCTantigenmRNAExpressionfrequencyantibodyincancerpatients CD8 CD4NY-ESO-134%Melanoma9%MelanomaA2DR425%OvarianCancer12%OvarianCancerA3116%LungCancer4%LungCancerCw3 24%BreastCancer 8%BreastCancer Cw6MAGE-A116%Melanoma 1%MelanomaA1B35Cw2DR13 28%OvarianCancer 3%OvarianCancerA3B7Cw3DR15 49%LungCancer 4%LungCancer A24B53Cw16 18%BreastCancer 0BreastCancer A28MAGE-A336%Melanoma 2%Melanoma A1B35DR4 17%OvarianCancer 0OvarianCancer A2B37DR7 47%LungCancer 0LungCancer A2B40DR11 11%BreastCancer 0BreastCancer A24B44 DR13 A24B52SSX-235%Melanoma 1%Melanoma A2 Unknown 0OvarianCancer 0OvarianCancer 17%LungCancer 0LungCancer 7%BreastCancer 0BreastCancerImmunologicalReviews2002;Vol188:22–32二、腫瘤相關性抗原1.胚胎性抗原2.分化抗原3.癌基因高表達的抗原4.異常表達的糖脂/糖蛋白抗原

1.胚胎性抗原

細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化時，胚胎抗原編碼基因可被激活呈異常表達，出現(xiàn)在細胞質(zhì)、膜表面或分泌在血流中，其蛋白含量與細胞的惡性程度往往呈正相關。

此類抗原一般難以激發(fā)機體產(chǎn)生抗體，但發(fā)現(xiàn)某些抗原可經(jīng)胞質(zhì)溶膠途徑處理成抗原肽由MHCI類分子遞呈于細胞膜表面，被T細胞識別。

ElevationofAFPandCEAinserumofpatientswithvariousdiseases2.分化抗原分化抗原是細胞在分化成熟不同階段出現(xiàn)的抗原，不同來源、不同分化階段的細胞可表達不同的分化抗原。這些抗原在多種黑色素瘤細胞呈異常表達，它們的結(jié)構(gòu)高度同源，即很少顯示個體差異。

異常表達的分化抗原可經(jīng)胞內(nèi)途徑處理成為抗原肽，通過MHCI類分子遞呈于細胞表面，被CD8

T細胞所識別。某些分化抗原（如酪氨酸酶）也可通過MHCII類分子遞呈于細胞表面，被CD4

T細胞所識別，并激活B細胞產(chǎn)生相應的抗體。黑色素瘤特異性CTL識別的黑色素細胞分化抗原肽分化抗原 抗原肽結(jié)構(gòu) 肽位置 遞呈分子酪氨酸酶

MLLAVLYCL

1-9

HLA-A2

YMNGTMSQV

369-377

HLA-A2

AFLPWHRLF(L)

－

HLA-A24

SEIWRDIDF

192-200

HLA-B44Pmel17/gp100

KTWGQYWQV

154-162

HLA-A2

ITDQVQGSV

209-217

HLA-A2

YLEPGPVTA

280-288

HLA-A2

LLGDTATLRL

457-466

HLA-A2

VLYRYGSFSV

476-485

HLA-A2Melan-AMART-1

(E)AAGIGILTV

26(7)-35

HLA-A2

ILTVILGVL

32-40

HLA-A2gp75TRP1

－

－

HLA-A313.癌基因高表達的抗原

某些腫瘤細胞癌基因表達產(chǎn)物與原癌基因表達產(chǎn)物之間不一定存在質(zhì)的變化而僅有量的差別。這些過度表達的腫瘤抗原中某些抗原肽經(jīng)MHCI類分子遞呈于細胞表面可被機體CD8T細胞所識別，同時在患者體內(nèi)可測出相應的抗體。Overexpressionofoncogene-encodedproteinsinhumantumorsProtein Normalfunction TumorknowntoexpresshighlevelsoftheproteinCyclinD1 RegulatoroftheG1-S Breastcancer(approx.20%),Coloncancer(20%) transitionviadependentkinase Thyroidcancer,Livercancer(11-13%)CyclinE RegulatoroftheG1-Stransition Breastcancer(90%) viabindtocyclin-dependentkinaseMdm2 Nuclearphosphoprotein. Sarcomas(30-36%),Leukaemia(between42-73%) Inhibitsthefunctionofp53 breastcancercellline,Gliomas(10-15%) byinteractionwiththeproteinReceptortyrosinekinasesEGFreceptorReceptorfortheepidermal Breastcancer(30-40%),Lungcancer(80%),Gliomas, growthfactor Bladdercancer(70%),Renalcancer(73%),Headand neckcancer(50%)ormore,dependentontype)ErbB2 Receptorbelongingtothesame Breastcancer(26%),Ovariancancer(20-30%),Stomach(Her-2/neu)familyastheEGFRreceptor.Cancer(4%)Non-small-celllungcancer(upto30%).

Ligandnotclearlyidentified.NuclearoncogenesC-myc Transcriptionfactor Breastcancer(6-57%),Small-celllung(20-30%), Cervicalcancer(30%),Testicularcancer,Colon cancerandHeadandneckcancer.ProteinsinvolvedintheregulationofapoptosisBcl-2 inhibitsapoptosis Non-Hodgkin’slymphoma(40-80%)WTp53 Tumorsuppressorprotein, Gliomas(astrocytomas)(60-80%) transcriptionfactorcaninduce Headandneckcancer(34%),Sarcoma(17%),apoptosisinresponsetoDNAdamage.

acutemyeloidleukaemia(69%) 4.異常表達的糖脂/糖蛋白抗原

某些腫瘤細胞可出現(xiàn)膜結(jié)構(gòu)改變，表達過量或結(jié)構(gòu)異常的糖脂和糖蛋白，其中包括神經(jīng)節(jié)苷脂、血型抗原和粘蛋白等。表面結(jié)構(gòu)改變和異常有助于腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。這類異常的糖脂和糖蛋白可誘發(fā)B細胞產(chǎn)生抗體和激發(fā)CTL反應。應用相應單抗檢測其含量，可為腫瘤的診斷和預后判斷提供參考。機體抗腫瘤的免疫機制

MechanismofImmuneResponsetoTumor

一、細胞免疫抗腫瘤作用

二、體液免疫抗腫瘤作用免疫系統(tǒng)識別腫瘤細胞表達抗原產(chǎn)生免疫應答，激活效應細胞和釋放一系列效應分子，攻擊和清除腫瘤細胞。

B細胞CD4+T細胞CD8+T細胞MHCI類分子MHCII類分子Th1細胞因子

T細胞抗原特異T前體細胞NK

LAK活化M

直接裂解Th2細胞因子B細胞腫瘤細胞ADCCCDC激活補體分子腫瘤細胞克隆增殖APCTCRpMHCTCRpMHC激活的CD8+CTL降解成8-10寡肽降解成14-25寡肽CD4+T腫瘤細胞

CD8+T腫瘤抗原誘導凋亡一、體液免疫抗腫瘤作用調(diào)理作用

抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用

中和或阻斷作用激活補體作用二、細胞免疫抗腫瘤作用1.T細胞CD4+T細胞與CD8+T細胞2.

δT細胞3.NK細胞4.巨噬細胞CD4+T細胞

殺傷腫瘤細胞過程分為效靶細胞結(jié)合，攻擊殺傷和靶細胞裂解。顯示對腫瘤細胞效應功能具有高度的特異性和有效性。StagesinCTL-mediatedkillingoftargetcellsCD8+T細胞

δ+T細胞Timecourseofappearanceof

thymocytesand

thymocytesduringmousefetaldevelopment.ThegraphshowsthepercentageofCD3+cellsinthethymusthataredouble-negative(CD4

8

)andbearthe

T-cellreceptor(black)oraredoublepositive(CD4+8+)andbearthe

T-cellreceptor(blue).

δ+T細胞是指TCRγ和δ鏈構(gòu)成的T細胞，在T細胞中占<5%。通常表達CD3和CD56分子，大多數(shù)不表達CD4和CD8分子。

該TCR直接識別磷酸抗原和某些單一肽類分子配體。在抗腫瘤作用中，主要通過分泌多種細胞因子，如IL-2、IL-4、IFN-γ和TNF-α等，其作用類似于CD4+T細胞；其效應作用可釋放胞內(nèi)的細胞毒顆粒殺傷靶細胞，其作用類似于CD8+T細胞，但殺傷作用不受MHC限制性。3.NK細胞特點

NK細胞是一類對多種靶細胞自發(fā)性細胞毒活性的淋巴細胞譜系的特殊亞群，不表達T、B細胞特有表面標志物(TCR、BCR、CD4和CD8等)，人類NK細胞表達CD16和CD56等分化抗原，占外周淋巴細胞的10-15%。殺傷靶細胞的機制◆抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用◆受體介導殺傷作用受體介導殺傷作用（MHCI類分子

）KIR和/或CD94/NKG2活化受體活化受體配體正常細胞NK細胞MHCI類分子－＋腫瘤細胞NK細胞殺傷＋受體介導的NK細胞激活及其對腫瘤細胞的殺傷機制

MHCI類分子是KIR配體，相互作用產(chǎn)生抑制性信號，可抑制NK細胞激活。當腫瘤細胞I類分子表達下降或缺陷，缺乏炎癥信號，抑制NK細胞激活，發(fā)揮殺傷效應?？贵w依賴的細胞介導的細胞毒作用(ADCC)4.巨噬細胞

巨噬細胞參與非特異性免疫和特異性免疫，殺傷腫瘤細胞機制主要為：①吞噬和殺傷作用；②介導炎癥反應；③釋放細胞因子參與免疫調(diào)節(jié)；④加工遞呈抗原、啟動免疫應答；⑤參與ADCC釋放效應分子殺傷靶細胞。一、腫瘤細胞免疫原性低下二、免疫增強三、效應細胞的功能異常四、腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細胞和相關分子腫瘤的免疫逃逸機制

MechanismofTumorEvasionoftheImmuneSystemLowimmunogenicityandantigenicmodulation遺傳不穩(wěn)定性和抗原表達異質(zhì)性抗原調(diào)變

一、腫瘤細胞免疫原性低下1.MHCI類分子表達異常2.腫瘤細胞抗原加工處理缺陷3.缺乏共刺激信號MHCI類分子表達異常可表現(xiàn)為腫瘤細胞表面MHCⅠ類分子表達下降或丟失（完全丟失、單元型丟失和等位基因）;

2微球蛋白表達異常。A1A33B8B44Cw3Cw4ABCw3A1B8CCw3A1A3Cw4Cw3B8Cw4B44DCw3A1Cw4B8E腫瘤細胞異常的HLA表型A.正常細胞HLAI類分子表型(舉例)。腫瘤細胞異常HLAI類分子表型：B.全部丟失，包括HLA-A、B、C；C.HLA一條單元型丟失，即HLA-A、B、三位點均丟失一半等位基因；D.某一位點丟失(此處為HLA-B或A位點);E.某一等位基因丟失(此處為HLA-B44)。CD8+CTL內(nèi)源性抗原蛋白酶體TAPER抑制蛋白酶體活性：EBV，人CMV阻斷MHC合成和ER潴留：腺病毒，人CMV阻斷TAP轉(zhuǎn)運：HSV從ER中移除MHCI類分子：CMVMHCI類相關抗原加工提呈途徑病毒I類樣分子干擾CTL的識別：小鼠CMV抗原肽pMHC

某些病毒在腫瘤細胞內(nèi)可抑制蛋白酶體活性，阻斷TAP轉(zhuǎn)運，干擾MHC分子合成及其與抗原肽的結(jié)合等，從而影響MHC分子-抗原肽復合物在腫瘤細胞膜上的表達和CD8CTL對腫瘤細胞的識別。腫瘤細胞抗原加工處理途徑的缺陷多種病毒干擾腫瘤細胞抗原加工處理途徑缺乏共刺激信號CD8T細胞腫瘤細胞CD28TCRMHCI類分子抗原肽CD28B7TCRMHCI類分子抗原肽T細胞增殖細胞毒效應ABB7cDNACTL殺傷協(xié)同刺激信號（B7分子）與T細胞增殖、活化（A）腫瘤細胞缺乏B7分子，不能有效激活T細胞；（B）轉(zhuǎn)染B7基因的腫瘤細胞表達B7分子后可激活CTL顯示對腫瘤細胞的細胞毒活性。二、免疫增強

在實驗中發(fā)現(xiàn)，給荷瘤動物輸入抗腫瘤免疫血清可促進腫瘤細胞的生長，稱之為免疫增強。（削弱機體的抗腫瘤能力，從而有利于腫瘤細胞逃避效應細胞的識別和攻擊）。現(xiàn)認為，免疫增強是由于血清中存在封閉因子(blockingfactor)，后者遮蓋了腫瘤細胞表面的抗原決定簇。腫瘤的免疫增強不僅與封閉因子有關，也可能涉及某些淋巴細胞。在過繼性免疫治療中發(fā)現(xiàn)，某些致敏淋巴細胞過繼性注入帶瘤宿主，對腫瘤細胞出現(xiàn)刺激而非抑制其生長。這些淋巴細胞有可能屬于抑制性細胞。三、效應細胞的功能異常1.T細胞信號轉(zhuǎn)導途徑缺陷2.細胞因子產(chǎn)生異常引起Th1/Th2細胞漂移AbnormalanddeficientofTCR-mediatedsignaltransductionT細胞信號轉(zhuǎn)導途徑缺陷Aflowcytometry-basedmethodusedfordetectionoftheshiftinMFIof

inCD3TlymphocytesofapatientwithHNC參見表18-7TwosubsetsofCD4+Tcellseachregulationbyproducingcytokines細胞因子產(chǎn)生異常引起Th1/Th2細胞漂移四、腫瘤細胞分泌免疫抑制分子髓樣抑制性細胞調(diào)節(jié)性T細胞腫瘤微環(huán)境中存在多種蛋白酶腫瘤細胞分泌免疫抑制因子VEGF,GM-CSF,

TGF-

,IL-6,PGE2,COX-2腫瘤細胞腫瘤微環(huán)境DC成熟T細胞IL-10IL-12下降NK細胞精氨酸酶ROS髓樣抑制細胞巨噬細胞在腫瘤微環(huán)境中VEGF等因子誘導作用下，髓樣抑制細胞（MSC）通過分泌精氨酸酶、ROS和IL-10，下調(diào)效應T細胞的殺傷活性,抑制DC細胞成熟。IL-10也可抑制巨噬細胞分泌IL-12，從而降低NK細胞的活性。髓樣抑制細胞發(fā)揮免疫抑制作用的可能機制髓樣抑制性細胞Roleofcytokinesinsuppressionofcell-mediateimmuneresponse調(diào)節(jié)性T細胞腫瘤抗原腫瘤細胞PGE2CCL22H鐵蛋白腫瘤浸潤巨噬細胞Treg耐受型DC效應性T細胞CCR4CCR4CCR7CCR7CD45RA未致敏Treg記憶性Treg誘導耐受誘導Treg擴增吸引Treg腫瘤細胞以及腫瘤浸潤的巨噬細胞分泌CCL22及H鐵蛋白，招募初始的CCR4+Treg細胞在腫瘤部位積聚，Treg細胞與耐受性DC細胞相互作用下，抑制效應T細胞的功能。Treg細胞的誘導和免疫抑制作用

ARG是L-精氨酸代謝通路中的關鍵酶之一，能催化L-精氨酸轉(zhuǎn)化成L-鳥氨酸，從而降低L-精氨酸的水平。而L-精氨酸缺乏可下調(diào)T細胞CD3

鏈的表達；L-鳥氨酸是體內(nèi)多胺生物合成的關鍵成分，而多胺是重要的內(nèi)源性腫瘤刺激因子，在腫瘤細胞轉(zhuǎn)化和腫瘤增殖中發(fā)揮重要作用。

L-精氨酸是NOS的作用底物，NOS能催化L-精氨酸產(chǎn)生NO和L-瓜氨酸。NOS2及其產(chǎn)物NO可以阻斷IL-2的信號轉(zhuǎn)導途徑，從而抑制T細胞增殖活化。ARG1和NOS可協(xié)同作用導致過氧化亞硝酸鹽ONOO－的產(chǎn)生，抑制T細胞功能。

COX-2過表達可刺激血管生成因子如VEGF和bFGF分泌，促進血管形成；COX-2過表達能夠增加Bcl-2蛋白表達，抑制腫瘤細胞凋亡;COX-2能促進Th2型免疫應答;增強CD4+CD25+Treg的抑制功能，并誘導CD4+CD25－T表達foxp3。腫瘤微環(huán)境中存在多種蛋白酶

Effectsofimmunosuppressivecytokinesontumor- infiltratinglymphocytefunctionEffect TGF-betaIL-10 VEGFInhibitionofT-cellgrowth + - +InhibitionofCTLdifferentiation+++Inhibitionofcytokineproduction+ + -InductionofT-cellanergy + - -Downregulationofcytotoxicpotential++-Inhibitionofantigenpresentation++-Downregulationofadhesion/CosimulatoryMolecules- + -ResistancetoCTL-mediatedlysis - + -腫瘤細胞分泌免疫抑制因子FasLandthepossiblefatesofantitumorCTLsIL-10FasLFasIL-6

腫瘤細胞阻止凋亡

＋mTNFRsTNF-αBPsTNF-αTGF-

凋亡

效應細胞腫瘤細胞產(chǎn)生的免疫抑制因子和表達蛋白對效應細胞的作用--

免疫治療分為主動免疫療法和被動免疫療法兩大類。前者著重激發(fā)機體抗腫瘤免疫應答能力；后者向宿主轉(zhuǎn)移有抗腫瘤活性的治療因子或細胞，抑制腫瘤生長。腫瘤的免疫治療Tumorimmunotherapy一、腫瘤的主動免疫治療二、腫瘤的被動免疫治療三、腫瘤的基因治療

一、腫瘤的主動免疫治療1.非特異性主動免疫療法2.特異性主動免疫療法非特異性主動免疫療法非特異性刺激因子

非特異性地激發(fā)機體的免疫系統(tǒng)，增強抗腫瘤免疫應答能力，而達到殺傷腫瘤細胞的目的。目前常用的有卡介苗（BCG）、短小棒狀桿菌（PV）、左旋咪唑（Levamisole，LMS）和CpG寡聚脫氧核苷酸等。細胞因子特異性主動免疫療法1)腫瘤疫苗處理的瘤細胞作為疫苗腫瘤抗原（肽）和人工合成肽疫苗癌基因產(chǎn)物作為抗原肽疫苗其他（基因工程疫苗、DNA疫苗等）2)