促性腺激素的使用歷史

促性腺激素的使用歷史

促性腺激素（gn）使用的歷史隨著科學(xué)和技術(shù)的發(fā)展，人們對(duì)gn的作用有了深刻的理解和變化。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,人們從使用孕馬血清、垂體提取物、尿Gn直至使用基因重組的Gn,尿雜質(zhì)蛋白量逐漸減少直至完全消失,同時(shí)藥物的消費(fèi)額也增加了5倍多,從1995年是5百萬(wàn)歐元,到2000年的26.8百萬(wàn)歐元,而藥物消費(fèi)量增長(zhǎng)則不到一倍。一、單克隆抗體的出現(xiàn)和對(duì)尿源的影響Gn的使用歷程可以回顧到最開(kāi)始嘗試使用孕馬血清,由于人體對(duì)其它物種的促性腺激素產(chǎn)生抗體反應(yīng)而終止,目前僅用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。上世紀(jì)50年代末至60年代初,人體腦垂體提取物被應(yīng)用于Gn分泌不足的婦女,1962年獲得了首例成功分娩而被廣泛應(yīng)用,但由于來(lái)源不足和感染克雅氏病的報(bào)道導(dǎo)致了該類制劑的終結(jié)。上世紀(jì)60年代開(kāi)啟了應(yīng)用尿源性制劑的年代,最早的尿源性制劑是人絕經(jīng)期促性腺激素(HMG),純度僅5%,含等量的卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素(LH),其中LH的活性只有FSH的三分之一,所以添加了人絨毛膜促性腺激素(hCG),使FSH:LH活性比為1:1。基于當(dāng)時(shí)高活性的LH不利于卵母細(xì)胞發(fā)育的理念,導(dǎo)致了單純FSH制劑問(wèn)世。但單純FSH制劑仍含有大量的尿雜蛋白。直至1980年代中期,使用單克隆抗體終于產(chǎn)生了高純度的FSH制劑(HP-FSH),該制劑幾乎不含尿雜蛋白。促排卵藥物的廣泛使用,使得對(duì)Gn的需求量急速增長(zhǎng),需要收集的尿液每年達(dá)到120百萬(wàn)升以上,尿源困難和基因重組技術(shù)的發(fā)明導(dǎo)致了重組FSH的產(chǎn)生?；蛑亟M的FSH(rFSH)由中華倉(cāng)鼠的卵巢細(xì)胞表達(dá)產(chǎn)生。倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞被轉(zhuǎn)染入完整的FSHα亞基和β亞基基因序列,表達(dá)產(chǎn)生的FSH與尿源的FSH只存在糖基分布的不同,結(jié)構(gòu)更純,有更高的批間穩(wěn)定性。現(xiàn)在廣泛使用的兩種rFSH制劑為雪蘭諾公司的follitropinα和荷蘭歐加農(nóng)公司的follitropinβ,二者僅代表了FDA的命名差異,跟FSH亞基沒(méi)有關(guān)系,他們的結(jié)構(gòu)和活性基本一樣。rFSH具有很多優(yōu)點(diǎn),但結(jié)構(gòu)固定、無(wú)法模擬自然產(chǎn)生的FSH在月經(jīng)周期中結(jié)構(gòu)和活性的變化。二、在gn發(fā)展歷史上，lh劑量的變化起著重要的焦點(diǎn)之一1.lh的活性作用上世紀(jì)80年代末90年代初普遍認(rèn)為L(zhǎng)H對(duì)卵泡發(fā)育存在不良影響,因此制劑中逐漸剔除了LH。促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRHa)降調(diào)的使用進(jìn)一步降低了血LH的水平,而拮抗劑使血LH降至最低值。由于臨床上使用含有或不含有LH的Gn制劑對(duì)輔助生殖技術(shù)(ART)結(jié)局的影響一直存在爭(zhēng)議,故針對(duì)LH在卵泡發(fā)育中到底有無(wú)不利作用,專家進(jìn)行了專題討論,并于1999年出版了《Theroleofluteinizinghormoneinfolliculogenesisandovulationinduction》(意大利博洛尼亞MonduzziEditore出版)。書(shū)中回顧了LH對(duì)卵泡發(fā)育的不利作用的證據(jù),發(fā)現(xiàn)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中LH作用的結(jié)果就有爭(zhēng)議,而LH的不利作用的臨床證據(jù)來(lái)自多囊卵巢綜合征(PCOS)患者,認(rèn)為PCOS患者的妊娠率低、流產(chǎn)率高與LH有關(guān)。但現(xiàn)在認(rèn)為PCOS患者不排卵主要是FSH不足,而不是LH過(guò)高,因此不能成為促排卵過(guò)程中減少或排除LH劑量的根據(jù)。另一個(gè)問(wèn)題是不清楚LH過(guò)高的閾值,而所謂LH的ceiling值的概念是LH必須達(dá)到很高的水平,而Gn的制劑中LH很難到達(dá)如此高水平。近年來(lái)LH活性作用被重新認(rèn)識(shí),強(qiáng)調(diào)促排卵過(guò)程中添加適量LH有利。其優(yōu)點(diǎn)為有利于卵泡募集(特別是卵巢反應(yīng)不良者)、縮短用藥時(shí)間、減少Gn總劑量,有利于高齡婦女、卵泡發(fā)育延遲、雌二醇(E2)水平偏低者,有利于降低孕酮水平,有利于卵泡成熟等。但臨床試驗(yàn)的結(jié)果仍然有爭(zhēng)議,集中在基因重組與尿源性制劑的比較、含LH與不含LH制劑的比較。2.rfsh+hp-hgm大多數(shù)研究結(jié)果是無(wú)論何種制劑對(duì)ART結(jié)果沒(méi)有影響或差別不顯著,包括著床率、妊娠率、流產(chǎn)率等;而獲卵數(shù)、卵巢過(guò)度刺激綜合征(OHSS)發(fā)生率、用藥時(shí)間、劑量等結(jié)論不一致。(1)薈萃分析比較rFSH與其它Gn的結(jié)果,ART的結(jié)局沒(méi)有顯著差異,rFSH與高純度HMG(HP-HMG)的結(jié)果也無(wú)差異。也有資料認(rèn)為rFSH比HP-HMG獲卵多、成熟卵母細(xì)胞多、OHSS發(fā)生率高、劑量小、費(fèi)用高、用藥時(shí)間短。(2)近來(lái)比較rFSH+基因重組LH(rLH)與HP-HMG的文獻(xiàn)較多,rFSH+rLH與HP-HMG比較,臨床結(jié)局無(wú)顯著差異,但重組制劑注射滿意度高、OHSS發(fā)生率高,而HP-HMG效價(jià)比高。(3)補(bǔ)充LH的結(jié)果。與所有不含LH的制劑比較,HP-HMG妊娠率高,但差異不顯著,而高質(zhì)量胚胎比例高,但也有文獻(xiàn)則認(rèn)為沒(méi)有顯著差別。對(duì)于補(bǔ)充LH的時(shí)間和劑量的研究結(jié)果表明,第5天加75IU者妊娠率高。為什么臨床研究的結(jié)果始終不一致?究竟LH在卵泡發(fā)育中發(fā)揮何種作用?3.血lh水平LH在卵泡發(fā)育中是必須的,這一點(diǎn)在低Gn、低性腺激素(HH)患者促排卵過(guò)程中已被證實(shí)。HH患者單用FSH時(shí)E2很低,沒(méi)有妊娠,促排卵過(guò)程中血LH水平必須達(dá)到1.2IU/L。已知膜細(xì)胞有LH受體和17-羥化酶,LH的作用是產(chǎn)生雄激素,有利于卵泡募集,為雌激素產(chǎn)生提供底物,當(dāng)FSH下降時(shí)代償FSH作用,調(diào)節(jié)旁分泌、芳香化酶合成、抑制素合成促進(jìn)晚卵泡期雄激素合成,卵泡選擇和優(yōu)勢(shì)化,LH峰觸發(fā)排卵和維持黃體。4.%lh受體首先大多數(shù)降調(diào)方案未使LH降至一定的水平,而1%LH受體占據(jù)即足夠發(fā)揮作用,提供雌激素合成的底物雄激素,卵泡募集。此外,促排卵過(guò)程中LH作用被大劑量FSH取代,故沒(méi)有表現(xiàn)LH不足。5.lh抑制因素根據(jù)LH的作用,降調(diào)方案使LH降至很低(如超長(zhǎng)方案)、卵巢反應(yīng)不良需要較多雄激素募集卵泡、高齡婦女LH水平下降、對(duì)LH不敏感、卵巢反應(yīng)延遲、E2水平上升不理想等可能提示LH不足。6.不同fsh或hgm既然在長(zhǎng)方案降調(diào)促排卵中使用LH沒(méi)有不利影響、不會(huì)造成LH過(guò)高、臨床使用純FSH或含LH的制劑的結(jié)果沒(méi)有明顯差異,因此純FSH或HMG均可使用。鑒于確實(shí)部分患者需要補(bǔ)充LH,臨床上也沒(méi)有明顯的標(biāo)準(zhǔn)提示是否需要加LH,因此全部補(bǔ)充LH也是合理的。三、尿源性制劑的安全性比較尿源性FSH和基因重組FSH的療效的文章不計(jì)其數(shù),但大多得出療效相似的結(jié)論。有些文章認(rèn)為基因重組FSH的使用量更少,更多的文獻(xiàn)僅能得出一個(gè)微小的差異,無(wú)法得出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。尿源性