第35章 腎上腺 皮質(zhì)激素

第三十五章腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物

AdrenocorticalHormoneAgents浙江中醫(yī)藥大學(xué)

教學(xué)目的掌握糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物的藥理作用、臨床應(yīng)用、用法、不良反應(yīng)及應(yīng)用注意事項(xiàng)。2.了解ACTH和鹽皮質(zhì)激素的作用和用途。

腎上腺皮質(zhì)激素

是由腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞分泌的一類(lèi)激素的總

稱(chēng)。包括:球狀帶：鹽皮質(zhì)激素

(Mineralocorticoids)

醛固酮：影響水鹽代謝

束狀帶：糖皮質(zhì)激素

(Glucocorticoids)

氫化可的松;影響三大物質(zhì)代謝網(wǎng)狀帶：性激素(SexHormones)

雌二醇：腎上腺結(jié)構(gòu)與功能示意圖髄質(zhì)球狀帯束狀帯網(wǎng)狀帯

球狀帯鹽皮質(zhì)激素

束狀帯

糖皮質(zhì)激素

網(wǎng)狀帶性激素皮

質(zhì)腎上腺下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)調(diào)節(jié)系統(tǒng)【構(gòu)效關(guān)系】

皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)為類(lèi)固醇(甾體),由三個(gè)六元環(huán)與一個(gè)五元環(huán)組成，分別稱(chēng)為A、B、C、D環(huán)?；钚曰鶊F(tuán)：C3酮基、C4～5雙鍵、C20羰基【構(gòu)效關(guān)系】糖皮質(zhì)激素與鹽皮質(zhì)激素比較：可的松、氫化可的松C17羥基，C11有氧或羥基【構(gòu)效關(guān)系】

*C1～2雙鍵：糖代謝及抗炎作用增加、水鹽代謝減弱（潑尼松，潑尼松龍)第一節(jié)糖皮質(zhì)激素一、體內(nèi)過(guò)程

1.吸收：P.O、注射均有效

2.分布：90%與血漿蛋白結(jié)合

3.代謝：肝

80%與皮質(zhì)激素運(yùn)載蛋白（CBG）結(jié)合10%與白蛋白結(jié)合4.排泄：腎肝、腎疾病時(shí)，游離型GC增加。Why?合用苯巴比妥、苯妥英鈉使其代謝加速。Why?A環(huán)C4-5雙鍵被還原;C3的酮基被羥基取代，該羥基與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合。

可的松潑尼松問(wèn)題：肝功能不全時(shí)應(yīng)使用何種激素？在肝臟轉(zhuǎn)化為氫化可的松潑尼松龍（C環(huán)C11）生物效應(yīng)

根據(jù)半衰期長(zhǎng)短可以分四類(lèi)【作用】

生理時(shí)影響物質(zhì)代謝，維持機(jī)體自身穩(wěn)定；

超生理劑量時(shí)，可產(chǎn)生抗炎、免疫抑制等藥理作用。

1.對(duì)代謝的影響（1）糖代謝：肝糖元↑、肌糖原↑、血糖↑①促進(jìn)糖元異生②使葡萄糖分解減慢③減少機(jī)體對(duì)葡萄糖的利用

※加重、誘發(fā)糖尿病【藥理效應(yīng)】（2）蛋白質(zhì)代謝負(fù)氮平衡

促進(jìn)分解，抑制合成

※皮膚菲薄、肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、成長(zhǎng)緩慢、淋巴組織萎縮、傷口愈合延緩。（3）脂肪代謝：①促進(jìn)分解，抑制合成②使脂肪重新分布－向心性肥胖（胰島素分泌↑→促進(jìn)脂肪堆積→四肢不敏感、面背部敏感）

脂肪重新分布，形成向心性肥胖（4）核酸代謝GC對(duì)各種代謝的影響主要是通過(guò)影響敏感組織中的核酸代謝來(lái)實(shí)現(xiàn)的。①誘導(dǎo)合成某種特殊的mRNA②促進(jìn)多種RNA及酶蛋白的合成（5）水鹽代謝：弱；(1)保鈉排鉀→高血壓、水腫(2)排鈣增加、腸鈣吸收減少→骨質(zhì)疏松

2.允許作用對(duì)有些組織細(xì)胞無(wú)直接活性，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件。

例如：糖皮質(zhì)激素可增強(qiáng)兒茶酚胺的血管收縮作用和胰高血糖素的血糖升高作用。3.抗炎作用（但不抗菌）

抗各種原因引起的炎癥，增加機(jī)體耐受力及降低炎癥的血管反應(yīng)性?？寡装Y各個(gè)階段的反應(yīng)早期：紅腫熱痛晚期：肉芽組織，疤痕……

1)早期：抑制滲出，緩解癥狀，改善全身狀況。2)后期：

延緩肉芽組織的形成，減輕后遺癥。

抑制炎癥體征的同時(shí)，也降低機(jī)體防御功能。使炎癥后期組織的修復(fù)功能降低，易使病灶擴(kuò)散，傷口愈合障礙。

抑制毛細(xì)血管和成纖維C增生。

基因效應(yīng)：與GCR受體結(jié)合后發(fā)揮作用

激素結(jié)合區(qū)：與GC特異結(jié)合DNA結(jié)合區(qū)：與特異DNA相互作用抗炎作用機(jī)制GC＋GC-R結(jié)合HSP90等蛋白脫離GC?GC-R復(fù)合物（活化的GC-R）GCR的活化：GCR廣泛存在于許多組織的細(xì)胞漿中，處于非激活狀態(tài)，和幾種蛋白（HSP90、HSP70、親免疫蛋白等）結(jié)合成為復(fù)合體。與特異性DNA位點(diǎn)（promoter)結(jié)合(glucocorticoidresponseelement,GRE;negativeglucocorticoidresponseelement,nGRE)進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄增加或減少mRNA水平改變生物學(xué)效應(yīng)改變相關(guān)蛋白的水平生物學(xué)效應(yīng)

抑制炎性介質(zhì)及調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生與釋放。（1）對(duì)炎癥抑制蛋白及靶酶的影響：

①誘導(dǎo)脂皮素1的生成→抑制PLA2→AA↓→PGE2、PGI2、LT生成↓→抗炎；

②抑制誘導(dǎo)型NO合成酶和環(huán)氧酶2的表達(dá)→血管擴(kuò)張與疼痛↓→抗炎；（2）對(duì)粘附分子及細(xì)胞因子的影響抑制致炎因子的基因轉(zhuǎn)錄；致炎因子：白細(xì)胞介素（IL)-1-6、８,腫瘤壞死因子(TNF)等；（３）對(duì)炎細(xì)胞凋亡的影響

（2）抗過(guò)敏作用抑制肥大細(xì)胞脫顆粒,減少組胺、5-HT、過(guò)敏性慢反應(yīng)物質(zhì)、緩激肽的釋放。4.免疫抑制與抗過(guò)敏作用

（1）免疫抑制作用

作用于免疫過(guò)程中多個(gè)環(huán)節(jié)；小劑量抑制細(xì)胞免疫大劑量干擾體液免疫免疫抑制作用①巨嗜細(xì)胞的吞噬和處理↓②破壞參與免疫反應(yīng)的淋巴細(xì)胞，并使淋巴細(xì)胞移行至組織→血中淋巴C↓；③治療量抑制細(xì)胞免疫，從而抑制遲發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)和異體器官移植的排斥反應(yīng)，也減輕一些自身免疫性疾病的癥狀；④大劑量抑制免疫母細(xì)胞的增殖和分裂，抑制B細(xì)胞轉(zhuǎn)化成漿細(xì)胞，從而使抗體生成減少。5.抗休克作用：感染中毒性休克

①抑制某些炎癥因子的產(chǎn)生；

②穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子的形成。

③擴(kuò)張痙攣血管和興奮心臟，加強(qiáng)心肌收縮力，心輸出量↑；

④提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力。6.其他作用（1）退熱作用抑制體溫中樞對(duì)致熱源的反應(yīng)、穩(wěn)定溶酶體膜、減少內(nèi)源性致熱源的釋放。（2）血液、造血系統(tǒng)

刺激骨髓造血機(jī)能。

*增高：

紅細(xì)胞、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞(功能低下）；大劑量增多血小板、纖維蛋白原，凝血時(shí)間縮短。

*降低：淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞

（3）中樞神經(jīng)

興奮性提高，

可誘發(fā)精神失常，兒童致驚厥。

（4）骨骼

長(zhǎng)期大量應(yīng)用可抑制成骨細(xì)胞的活力，減少骨中膠原的合成，促進(jìn)膠原和骨基質(zhì)的分解，使骨質(zhì)形成發(fā)生障礙，出