第4章 臨床藥效學(xué)

第四章臨床藥效學(xué)【學(xué)習(xí)目的和要求】（一）掌握臨床藥效學(xué)研究?jī)?nèi)容；藥物作用“量”的規(guī)律；影響藥效的因素；合理用藥原則。（二）熟悉藥物與受體相互作用；受體的調(diào)節(jié)；

研究藥物對(duì)機(jī)體作用的性質(zhì)、作用機(jī)制以及藥物作用的“量”的規(guī)律的科學(xué)。藥物作用的性質(zhì)可分為特異性作用和非特異性作用。

藥效學(xué)靶點(diǎn)結(jié)合

藥物機(jī)體生理、生化功能或形態(tài)的變化效應(yīng)藥理作用(action)

作用機(jī)制(actionmechanism)

興奮exicitation抑制inhibition第1節(jié)藥物的基本作用

藥物作用（drugaction）

是指藥物與機(jī)體組織間的初始作用，是動(dòng)因，是分子反應(yīng)機(jī)制，有其特異性（specificity）。藥理效應(yīng)（pharmacologicaleffect）

是指在藥物作用的基礎(chǔ)上發(fā)生的效應(yīng)；是藥物作用的結(jié)果，是機(jī)體反應(yīng)的表現(xiàn)，對(duì)不同臟器有其選擇性（selectivity）。藥理效應(yīng)

：機(jī)體器官原有功能水平的改變。

興奮（stimulationorexcitation):使機(jī)體器官原有功能水平提高或增強(qiáng)。(亢進(jìn))

興奮藥（stimulatorsorexcitants）

抑制（depressionorinhibition):使機(jī)體器官原有功能水平降低或減弱。(麻痹)

抑制藥（depressantsorinhibitors）藥物作用的選擇性

藥物進(jìn)入機(jī)體后，并不是對(duì)所有的組織，器官都同等地起作用，只是對(duì)少數(shù)組織或器官發(fā)生明顯的作用，而對(duì)其他組織或器官的作用不明顯或完全沒(méi)有作用。（1）藥物按藥理作用分類的依據(jù)和選擇用藥的基礎(chǔ)。（2）選擇性強(qiáng)的藥物作用范圍窄,針對(duì)性強(qiáng)；選擇性差的藥物作用范圍廣，針對(duì)性不強(qiáng)，副作用多。二、治療效果對(duì)因治療（etiologicaltreatment）用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病，或稱治本，例如抗生素。對(duì)癥治療（symptomatictreatment）用藥目的在于改善癥狀，或稱治標(biāo)?！凹眲t治標(biāo)，緩則治本，標(biāo)本兼治”第2節(jié)藥物作用的“量”的規(guī)律量效關(guān)系

藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例關(guān)系。量反應(yīng)

藥理效應(yīng)強(qiáng)弱連續(xù)增減的量變。用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示。

量效曲線

以藥物濃度為橫坐標(biāo)，以藥效為縱坐標(biāo)作圖所得的曲線。一、量效關(guān)系和量效曲線量反應(yīng)

基本概念：1最小有效量（閾劑量）2最大有效量3最大效應(yīng)（效能）(efficacy)4常用量（治療量）5強(qiáng)度（效價(jià)強(qiáng)度）（potency）6安全范圍7半最大效應(yīng)濃度（EC50）E(%)100500logCEmax=efficacypotency50%EmaxlogEC50slopecmin劑量概念A(yù)、B、C、D四種藥物的效能與效價(jià)比較

效價(jià)強(qiáng)度和效能的比較質(zhì)反應(yīng)：

藥理效應(yīng)只能用全或無(wú)，陰性或陽(yáng)性表示。必需用多個(gè)動(dòng)物或多個(gè)實(shí)驗(yàn)標(biāo)本以陽(yáng)性率表示。藥物的安全性評(píng)價(jià)（1）1半數(shù)有效量（ED50）2半數(shù)致死量（LD50）3治療指數(shù)（TI）TI=LD50/ED50藥物的安全性評(píng)價(jià)（2）1安全范圍ED95-TD5(距離)2安全指數(shù)LD1/ED99重疊100500ED50LD50效應(yīng)曲線毒性曲線100500ED50LD50A藥B藥ED95LD5ED95LD5A藥與B藥治療指數(shù)(TI)相等，問(wèn)哪藥更安全？安全范圍安全范圍二、時(shí)效關(guān)系與時(shí)效曲線一次用藥之后隨著時(shí)間的推移，藥物作用動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程。時(shí)效曲線：一次用藥之后相隔不同時(shí)間測(cè)定藥物效應(yīng)，以時(shí)間為橫座標(biāo)、藥物效應(yīng)強(qiáng)度為縱座標(biāo)作圖，即得到。

1.起效時(shí)間

2.最大效應(yīng)時(shí)間

3.療效維持時(shí)間

4.作用殘留時(shí)間時(shí)效曲線時(shí)效曲線與時(shí)量曲線的關(guān)系在多數(shù)情況下血藥濃度曲線也可反映藥物效應(yīng)的變化但有些藥物必須通過(guò)在體內(nèi)產(chǎn)生新的活性物質(zhì)才起作用，這些過(guò)程需要時(shí)間，故2種曲線的變化在時(shí)間上就可能不一致。有的藥物在體內(nèi)生成的活性物質(zhì)半衰期長(zhǎng)，作用時(shí)間也長(zhǎng)，往往在原藥血藥濃度已經(jīng)降低之后仍能保持有效作用，因此這兩條曲線在形狀上也可能有所不同藥物蓄積:在前次給藥的藥物尚未完全消除時(shí)即作第二次給藥就會(huì)產(chǎn)生。藥物作用蓄積:在前次給藥的“作用殘留時(shí)間”內(nèi)即作第二次給藥則可產(chǎn)生。蓄積過(guò)多可產(chǎn)生蓄積中毒，藥物蓄積和作用蓄積都能使連續(xù)用藥時(shí)藥物作用“量”的規(guī)則發(fā)生改變。最易發(fā)生蓄積中毒的是:口服抗凝劑及洋地黃類藥物蓄積、作用蓄積和中毒

第2節(jié)藥物特異性作用機(jī)制受體學(xué)說(shuō)

早在1878年Langley即提出有關(guān)受體的假說(shuō)，用以解釋藥物作用的特異性質(zhì)及其機(jī)制?，F(xiàn)在，受體的存在已得到多方證實(shí)，對(duì)受體的功能、信息的轉(zhuǎn)導(dǎo)等過(guò)程也有了相當(dāng)深入的了解。受體學(xué)說(shuō)已被公認(rèn)是闡明生命現(xiàn)象和藥物作用機(jī)制的基本理論，對(duì)指導(dǎo)合理用藥和發(fā)展新藥都有實(shí)際意義。特異性作用機(jī)制:特異性作用靶點(diǎn)：受體、酶、離子通道、核酸、載體、基因非特異性作用機(jī)制：改變細(xì)胞環(huán)境的理化性質(zhì)受體：是能特異識(shí)別、結(jié)合配體，介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)的功能蛋白質(zhì)（糖蛋白或脂蛋白構(gòu)成的生物大分子），存在于細(xì)胞膜、胞漿或細(xì)胞核內(nèi)。配體：能與受體結(jié)構(gòu)互補(bǔ)并能與受體結(jié)合的物質(zhì)。結(jié)合方式：受體與配體之間多以氫鍵、離子鍵、范德華引力等相互作用，其結(jié)合是可逆的。多數(shù)藥物的作用也是可逆的。只有少數(shù)藥物以共價(jià)鍵與其受體牢固結(jié)合，作用往往不可逆。受體的基本概念二、受體的特性特異性；敏感性；飽和性；可逆性；變異性。藥物能準(zhǔn)確識(shí)別并與其相應(yīng)的受體結(jié)合，產(chǎn)生特定的生理效應(yīng)。受體數(shù)目有限，藥物與受體結(jié)合可達(dá)到飽和。藥物與受體的結(jié)合與解離處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，藥物解離后仍是其原形。受體分子只占細(xì)胞的極微小部分，而D-R復(fù)合物能夠激活一系列生物放大系統(tǒng)，應(yīng)用微量的藥物即能引起高度生理活性。受體的分布1、細(xì)胞膜受體如DA-R、AD-R、H-R、胰島素受體2、胞漿受體如性激素受體、糖皮質(zhì)激素受體3、細(xì)胞核受體如甲狀腺素受體同一受體可分布在不同的組織器官，興奮時(shí)可產(chǎn)生不同的效應(yīng)。受體的類型離子通道受體（受體與細(xì)胞膜上離子通道偶聯(lián)，使胞內(nèi)相應(yīng)離子的濃度發(fā)生改變）G蛋白偶聯(lián)受體（受體偶聯(lián)某種中介物質(zhì)如G蛋白而激活受體附近的酶如腺苷酸環(huán)化酶，磷脂酶c等，進(jìn)而生成第二信使，催化相應(yīng)的生化反應(yīng)。）酶活性受體（即受體本身包含有某種酶）核內(nèi)受體（基因型）：調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，影響特異活性蛋白質(zhì)生成G蛋白偶聯(lián)CN激動(dòng)藥結(jié)合區(qū)域膜外膜內(nèi)

G-proteincoupledrecptors激動(dòng)藥結(jié)合區(qū)域膜外膜內(nèi)激動(dòng)藥結(jié)合區(qū)域

Ligand-gatedionchannelreceptors激動(dòng)藥結(jié)合區(qū)域膜外膜內(nèi)催化結(jié)構(gòu)區(qū)域Tyrosine-proteinkinasereceptor激動(dòng)藥結(jié)合區(qū)域膜外膜內(nèi)DNA結(jié)合區(qū)域轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域載體+藥物載體-藥物復(fù)合物載體

+藥物載體

Intracellularreceptors

（1）親和力（affinity）KD（平衡解離常數(shù)）（2）親和力指數(shù)（pD2）

pD2=-logKD

IsoIso+Pro作用于受體的藥物

指藥物與受體結(jié)合的能力。親和力是作用強(qiáng)度的決定因素。內(nèi)在活性（intrinsicactivity）：0≤

≤1（效應(yīng)大?。?/p>

是藥物本身內(nèi)在固有的藥理活性，指藥物與受體結(jié)合引起受體激活產(chǎn)生效應(yīng)的能力。內(nèi)在活性是藥物最大效應(yīng)或作用性質(zhì)的決定因素。四、作用于受體的藥物分類

1激動(dòng)藥

(agonist)：

>01.1完全激動(dòng)藥(fullagonist）：

=11.2部分激動(dòng)藥(partialagonist)：

<1

2拮抗藥

(antagonist）

=02.1競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥（competitiveantagonist）2.2非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥（noncompetitiveantagonist）

（1）激動(dòng)劑（興奮藥）：既有較強(qiáng)的親和力，又有較強(qiáng)的內(nèi)在活性藥物。（2）拮抗劑（阻滯藥）：有較強(qiáng)的親和力，而無(wú)內(nèi)在活性藥物。①競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥：可與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)相同受體，其結(jié)合是可逆的。②非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥：能不可逆地作用于某些部位而妨礙激動(dòng)藥與受體結(jié)合，并拮抗激動(dòng)藥的作用。（3）部分激動(dòng)藥：既有較強(qiáng)的親和力，內(nèi)在活性弱的藥物。具有激動(dòng)藥和拮抗藥雙重特性。（4）反向激動(dòng)藥反向激動(dòng)藥(inverseagonist):配體（藥）與受體結(jié)合之后可引起受體的構(gòu)型向非激活狀態(tài)方向轉(zhuǎn)變，因而激起與原來(lái)激動(dòng)藥相反的生理效應(yīng)。非激活狀態(tài)易激活狀態(tài)激動(dòng)藥R*R反向激動(dòng)藥對(duì)R的親和力很高R競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥和激動(dòng)藥合用（1）能與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)同一受體，拮抗藥的作用可被增加激動(dòng)藥的劑量而取消。（2）增加拮抗藥的劑量，量效曲線平行右移。（3）最大效應(yīng)Emax不變。（4）結(jié)合是可逆的。

拮抗參數(shù)（pA2）