第8章 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理

主講教師：龔時(shí)薇第8章藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理11．《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）的指導(dǎo)思想、適用范圍與管理特點(diǎn)；2．我國GMP的主要內(nèi)容；3．藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理的相關(guān)規(guī)定；4．GMP的認(rèn)證管理規(guī)定；5．GMP飛行檢查對前期認(rèn)證成果的鞏固的重要意義;

6．全面質(zhì)量管理的基本思想。學(xué)習(xí)要點(diǎn)28.1藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理概述一、藥品生產(chǎn)與藥品生產(chǎn)企業(yè)

1．藥品生產(chǎn)的定義：是指將原料加工制備成能供醫(yī)療用的藥品的過程。分為：原料藥生產(chǎn)階段原料藥制成制劑生產(chǎn)階段32．藥品生產(chǎn)的特點(diǎn)

1）原料、輔料品種多，消耗大

2）機(jī)械化、自動化程度要求高

3）衛(wèi)生潔凈度要求嚴(yán)格

4）藥品生產(chǎn)的復(fù)雜性、綜合性

5）產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴(yán)格、品種規(guī)格多、更新?lián)Q代快

6）生產(chǎn)管理法制化43．我國制藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀（1）藥品生產(chǎn)企業(yè)截至2007年底，中國共有藥品生產(chǎn)企業(yè)（含中藥飲片和醫(yī)用氧生產(chǎn)企業(yè)）6913家，其中原料藥和制劑生產(chǎn)企業(yè)4682家；343家企業(yè)通過中藥飲片GMP認(rèn)證。自2008年1月1日起，所有中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)必須在符合GMP的條件下生產(chǎn)。

5（2）生產(chǎn)品種類型化學(xué)原料藥化學(xué)制劑中藥生物制品

6（3）1998年-2007年間的中國醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值

中成藥、中藥飲片、化學(xué)原料藥、化學(xué)藥品制劑、生物制品、醫(yī)療器械、衛(wèi)生材料七大類統(tǒng)計(jì)。醫(yī)藥貿(mào)易出口額1998年為34億美元，2007年為246億美元；進(jìn)口額1998年為15億美元，2007年為140億美元。7（4）我國制藥業(yè)存在的主要問題1）低水平重復(fù)生產(chǎn)嚴(yán)重，生產(chǎn)嚴(yán)重分散化；2）產(chǎn)業(yè)的集中度較低，規(guī)模經(jīng)濟(jì)效益低下；3）產(chǎn)業(yè)核心競爭力尚未形成，企業(yè)缺乏競爭活力。8二、藥品生產(chǎn)企業(yè)開辦與管理（一）藥品生產(chǎn)企業(yè)（車間）的申請與審批

（二）《藥品生產(chǎn)許可證》的變更管理

1．許可事項(xiàng)變更

項(xiàng)目許可事項(xiàng)變更是指企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)范圍、生產(chǎn)地址的變更。

2．登記事項(xiàng)變更

登記事項(xiàng)變更是指企業(yè)名稱、法定代表人、注冊地址、企業(yè)類型等項(xiàng)目的變更。（三）《藥品生產(chǎn)許可證》的換發(fā)與繳銷9101112三、藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理

（一）監(jiān)督檢查部門及其職責(zé)

SFDA可以直接對藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行監(jiān)督檢查，并對省級藥品監(jiān)督管理部門的監(jiān)督檢查工作及其認(rèn)證通過的生產(chǎn)企業(yè)GMP的實(shí)施及認(rèn)證情況進(jìn)行監(jiān)督和抽查;

省級藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)督檢查工作;

13縣級以上藥品監(jiān)督管理部門建立本行政區(qū)域內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)督管理檔案;個(gè)人和組織發(fā)現(xiàn)藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行違法生產(chǎn)的活動，有權(quán)向藥品監(jiān)督管理部門舉報(bào)，藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)及時(shí)核實(shí)、處理。14（二）監(jiān)督檢查的具體規(guī)定

《藥品生產(chǎn)許可證》換發(fā)的現(xiàn)場檢查、GMP跟蹤檢查、日常監(jiān)督檢查等;藥品生產(chǎn)企業(yè)發(fā)生重大藥品質(zhì)量事故的，必須立即報(bào)告所在地省級藥品監(jiān)督管理部門和有關(guān)部門，省級藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)在24小時(shí)內(nèi)報(bào)告國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門。

158.2《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）概述

一、GMP制度（一）概念：

《GMP》是在藥品生產(chǎn)全過程實(shí)施質(zhì)量管理，保證生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)藥品的一整套系統(tǒng)的、科學(xué)的管理規(guī)范，是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則。

《GMP》主要針對消滅生產(chǎn)中的任何隱患而制定，但這些隱患僅靠對藥品成品檢驗(yàn)是無法完全預(yù)防的。隱患主旨交叉污染和在容器上錯(cuò)貼標(biāo)簽而造成的混淆藥物。16（二）實(shí)施《GMP》的原因

1．避免人為的錯(cuò)誤生產(chǎn)不良藥品避免人為的發(fā)生與不同品種混合、貼錯(cuò)標(biāo)簽、放錯(cuò)說明書等情況。2．防止藥品的污染的質(zhì)量的下降要注意生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)制定衛(wèi)生清潔標(biāo)準(zhǔn)和方法；控制人流、物流，不準(zhǔn)隨便進(jìn)入車間；生產(chǎn)操作人員要進(jìn)行健康檢查。3．建立高度的質(zhì)量保證體系建立一個(gè)質(zhì)量管理部門，其權(quán)限要從生產(chǎn)部門獨(dú)立出來，建立與生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理的設(shè)備維修、儀器校正、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和方法等相適應(yīng)的驗(yàn)證及管理體制。17（三）GMP的類型（1）從適用范圍角度分：國際性質(zhì)的《GMP》國家權(quán)力機(jī)構(gòu)頒布的《GMP》工業(yè)組織制定的《GMP》18（2）按性質(zhì)分類具有法律效應(yīng)的GMP：如美國、日本、中國等國家制定的GMP；不具有法律效應(yīng)的GMP：如WHO、制藥工業(yè)制定的建議性GMP。19（四）GMP的歷史與發(fā)展

1．世界GMP的歷史與發(fā)展

六十年代為GMP的醞釀期

1963年美國頒布世界上第一部GMP----《現(xiàn)行藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理規(guī)范》（Current

Good

Manufacturing

Practice）

1969年WHO22屆大會提出建議各成員國藥品生產(chǎn)實(shí)行GMP制度。20七十年代為GMP的成型期

1971年英國頒布GMP及指南

1974年日本厚生省頒布GMP標(biāo)準(zhǔn)

1975年世界衛(wèi)生組織發(fā)表（WHO—GMP）八十年代為GMP的發(fā)展期1980年日本厚生省令頒布GMP

1983年英國修改GMP，并頒布指南（第3版）

1987年美國頒布第三版CGMP

1988年阿拉伯國家制訂GMP原則

1989年歐洲經(jīng)濟(jì)共同體（EEC）頒布GMP；

1992年WHO修訂頒布GMP，頒布對藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查的暫行指導(dǎo)原則

212．我國GMP制度的發(fā)展歷程

1982年由國家醫(yī)藥管理局起草制定GMP試行稿

1984年由國家醫(yī)藥管理局修定并制定實(shí)施指南

1988年3月衛(wèi)生部首次頒布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》

1993年2月衛(wèi)生部頒布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（92年修訂）

1999年6月國家藥品監(jiān)督管理局頒布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1998年修訂）及其附錄22二、藥品質(zhì)量管理的基本概念（一）質(zhì)量：一組固有特性滿足要求的程度。（二）有關(guān)質(zhì)量管理的術(shù)語

1．質(zhì)量管理——在質(zhì)量方面指揮和控制組織的協(xié)調(diào)活動。包括制定質(zhì)量方針和質(zhì)量目標(biāo)，以及質(zhì)量策劃、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證和質(zhì)量改進(jìn)。

質(zhì)量控制——致力于滿足質(zhì)量要求。質(zhì)量保證——致力于提供滿足要求的信任。質(zhì)量改進(jìn)——致力于增強(qiáng)滿足質(zhì)量要求的能力。

2．質(zhì)量體系——是為實(shí)施管理所需的組織結(jié)構(gòu)、程序、過程和資源。質(zhì)量體系的對內(nèi)功能是質(zhì)量管理；對外功能是質(zhì)量保證。23（三）質(zhì)量管理的發(fā)展歷程

1．質(zhì)量檢驗(yàn)階段特點(diǎn)：按照技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，對成品進(jìn)行全數(shù)檢查，把合格品同不合格品區(qū)分開。

2．統(tǒng)計(jì)質(zhì)量管理階段特點(diǎn)：除進(jìn)行成品檢驗(yàn)把關(guān)外，還注意采用數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法控制生產(chǎn)過程，事先發(fā)現(xiàn)和預(yù)防不合格品的生產(chǎn)。243．全面質(zhì)量管理階段特點(diǎn)：是一個(gè)組織以質(zhì)量為中心，讓顧客滿意；以全員參與為基礎(chǔ)，進(jìn)行全過程的控制。全員參與為基礎(chǔ)及全過程的管理。管理的對象是全面的（產(chǎn)品質(zhì)量、工作質(zhì)量）；管理的范圍是全面的（產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、生產(chǎn)、供應(yīng)、銷售及使用的全過程）；參加管理的人員是全面的（發(fā)動全員及各部門參加）；管理質(zhì)量的方法是全面的（要從管結(jié)果轉(zhuǎn)變?yōu)楣芤蛩兀?5

通用電氣—約翰?韋爾奇-----質(zhì)量是我們維護(hù)顧客忠誠的最好保證，是我們對付外國競爭最有力的武器，是我們保持增長和盈利的唯一途徑。丹尼爾?貝克漢姆------那些不懂得質(zhì)量改進(jìn)、制造和經(jīng)營語言的營銷者將象馬車鞭子一樣被人棄之路邊。功能營銷的年代過去了。我們不能再將自己看成是市場研究者、廣告者、直接營銷者、戰(zhàn)略者等——我們必須把自己視為顧客的滿足者——整個(gè)過程都要將顧客作為中心。

261．一切藥品的質(zhì)量形成都是生產(chǎn)出來的，而不是單純檢驗(yàn)出來的。

2．強(qiáng)調(diào)生產(chǎn)過程的全面質(zhì)量管理，建立全面的質(zhì)量管理檔案。藥品生產(chǎn)要控制生產(chǎn)全過程中所有影響藥品質(zhì)量的因素，用科學(xué)的方法保證質(zhì)量，在保證所生產(chǎn)的藥品符合質(zhì)量要求、不混批、不混雜、無污染、均勻一致的條件下進(jìn)行生產(chǎn)，并經(jīng)檢驗(yàn)合格后方可上市。

3．強(qiáng)調(diào)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理法律責(zé)任，每一環(huán)節(jié)都責(zé)任到人。4．重視為用戶提供全方位，及時(shí)的服務(wù)。（四）GMP的質(zhì)量管理特點(diǎn)27WHO藥品GMP總論：

GMP是國際貿(mào)易中藥品質(zhì)量簽證體制的要素之一；是用于評價(jià)生產(chǎn)許可申請并作為檢查生產(chǎn)設(shè)施的依據(jù)；是作為政府藥品監(jiān)督員和生產(chǎn)質(zhì)量管理人員的培訓(xùn)教材。28三、我國《GMP》的主要內(nèi)容（一）《GMP》的適用范圍（1）對象：藥品生產(chǎn)企業(yè)（生產(chǎn)藥品的專營企業(yè)或者兼營企業(yè)）。（2）生產(chǎn)過程：包括藥品生產(chǎn)的全過程、原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序（精制、干燥、包裝）。2930（二）GMP的內(nèi)容體系

1．專業(yè)角度分:

GMP內(nèi)容包括:

質(zhì)量監(jiān)督系統(tǒng)（通過檢驗(yàn)實(shí)現(xiàn)）質(zhì)量保證系統(tǒng)（對人為差錯(cuò)和污物引入等問題進(jìn)行有系統(tǒng)的嚴(yán)格管理）312．硬件和軟件系統(tǒng)

硬件系統(tǒng)主要包括人員、廠房、設(shè)施、設(shè)備等的目標(biāo)要求，這部分涉及必需的人財(cái)物的投入，以及標(biāo)準(zhǔn)化管理。軟件系統(tǒng)主要包括組織機(jī)構(gòu)、組織工作、生產(chǎn)工藝、記錄、制度、方法、文件化程序、培訓(xùn)等，可概括為以智力為主的投入產(chǎn)出。3233（三）我國GMP的內(nèi)容結(jié)構(gòu)

1.機(jī)構(gòu)人員企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)人、部門負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)操作和質(zhì)檢人員2.廠房設(shè)施廠房布局要求潔凈區(qū)要求（結(jié)合附錄）潔凈區(qū)內(nèi)防止交叉污染的要求廠房的輔助設(shè)施設(shè)備及監(jiān)督管理部門設(shè)置應(yīng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量的要求3.設(shè)備純化水注射用水的制備儲存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染。用于生產(chǎn)和檢驗(yàn)的設(shè)備、儀器應(yīng)定期校驗(yàn)、維修、保養(yǎng)，并由專人管理。344.物料物料的購入儲存發(fā)放使用等管理制度待驗(yàn)合格不合格物料要嚴(yán)格管理藥品的標(biāo)簽、使用說明書5.衛(wèi)生按生產(chǎn)和空氣潔凈度等級要求，制定廠房設(shè)備、容器等清潔規(guī)程潔凈區(qū)要求藥品生產(chǎn)人員應(yīng)有健康檔案6.驗(yàn)證廠房、設(shè)施及設(shè)備安裝確認(rèn)運(yùn)行確認(rèn)和產(chǎn)品驗(yàn)證

357.文件生產(chǎn)管理質(zhì)量管理的各項(xiàng)制度和記錄產(chǎn)品生產(chǎn)管理文件產(chǎn)品質(zhì)量管理文件藥品生產(chǎn)企業(yè)制定文件要求

8.生產(chǎn)管理每批產(chǎn)品應(yīng)按產(chǎn)量和數(shù)量的物料平衡進(jìn)行檢查防藥品被污染和混淆措施根據(jù)產(chǎn)品工藝規(guī)程選用工藝用水產(chǎn)品應(yīng)有批包裝記錄、清場記錄369.質(zhì)量管理質(zhì)量管理部門的主要職責(zé)質(zhì)量審核質(zhì)量評估10.產(chǎn)品銷售與收回銷售記錄藥品退貨收回的書面程序記錄11.投訴與不良反應(yīng)報(bào)告12.自檢37（四）我國GMP的主要內(nèi)容38企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)人、部門負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)操作和質(zhì)檢人員重視人員的專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)：對從事藥品生產(chǎn)的各級人員應(yīng)按GMP要求進(jìn)行培訓(xùn)和考核。1.對機(jī)構(gòu)與人員要求39人員要求備注學(xué)歷經(jīng)歷能力

企業(yè)主管藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理

企業(yè)負(fù)責(zé)人部門負(fù)責(zé)人醫(yī)藥或相關(guān)對藥品生產(chǎn)對本規(guī)范的實(shí)施和專業(yè)大專以和質(zhì)量管理產(chǎn)品質(zhì)量負(fù)責(zé)上學(xué)歷經(jīng)驗(yàn)醫(yī)藥或相關(guān)有藥品生產(chǎn)有能力對藥品生產(chǎn)

專業(yè)大專以和質(zhì)量管理和質(zhì)量管理中的實(shí)

上學(xué)歷的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)際問題作出正確的判斷和處理。

藥品生產(chǎn)管理部門和質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人不得互相兼任。

藥品生產(chǎn)操作及質(zhì)量檢驗(yàn)人員

經(jīng)專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)有基礎(chǔ)理論知識和實(shí)際操作技能

對從事高生物活性、高毒性、強(qiáng)污染性、高致敏性及有特殊要求的，應(yīng)經(jīng)相應(yīng)專業(yè)的技術(shù)培訓(xùn)。

GMP人員素質(zhì)的基本要求表402.GMP要求的硬件條件（1）廠房設(shè)施

1）廠房布局要求廠房應(yīng)按生產(chǎn)工藝流程及所要求的空氣清潔級別進(jìn)行合理布局。

2）潔凈區(qū)的要求：照明：300LX，溫度：18-260C，濕度：45%-65%.不同潔凈級別相鄰之間的靜壓差應(yīng)大于5帕；潔凈室（區(qū)）與室外大氣的靜壓差應(yīng)大于10帕。413）潔凈區(qū)內(nèi)防止交叉污染的要求中藥材的前期處理、提取、濃縮以及動物內(nèi)臟組織的洗滌或者處理等生產(chǎn)操作，必須與其制劑生產(chǎn)嚴(yán)格分開。取樣室、稱量室、備料室空氣潔凈級別應(yīng)與生產(chǎn)要求一致。各類實(shí)驗(yàn)室：如檢驗(yàn)、中藥標(biāo)本、留樣觀察室應(yīng)與藥品生產(chǎn)區(qū)分開。廠房的輔助設(shè)施設(shè)備及監(jiān)督管理部門設(shè)置應(yīng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量的要求；倉儲區(qū)要保持清潔和干燥，照明、通風(fēng)等設(shè)施及溫度、濕度的控制應(yīng)符合儲存要求并定期監(jiān)測。42GMP潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級別表43空氣潔凈度委托檢驗(yàn)報(bào)告書44無菌藥品對生產(chǎn)環(huán)境空氣潔凈度的要求級別最終滅菌藥品非最終滅菌藥品其他無菌藥品100級或10，000級監(jiān)督下的局部100級大容量注射劑（≥50ml）的灌封。灌裝前不需要除菌濾過的藥液配制；注射劑的灌封、分裝和壓塞；直接接觸藥品的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境；10，000級注射劑的稀配、濾過；小容量注射劑的灌封；直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。灌裝前需除菌濾過的藥液配制；供角膜創(chuàng)傷或手術(shù)用滴眼劑的配制和灌裝。100，000級注射劑濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配。軋蓋，直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗的最低要求。45（2）對幾類特別藥品生產(chǎn)廠房的規(guī)定應(yīng)有獨(dú)立廠房和獨(dú)立專用的空氣凈化系統(tǒng)的藥品：青霉素類等高致敏性藥品避孕藥品生產(chǎn)用菌毒種非生產(chǎn)用菌毒種、細(xì)胞、人血液制品放射性藥品的生產(chǎn)所排出的空氣中應(yīng)避免含有放射性微粒，符合國家關(guān)于輻射防護(hù)的要求與規(guī)定。46（3）對生產(chǎn)設(shè)備的要求設(shè)備的設(shè)計(jì)、造型、安裝應(yīng)符合生產(chǎn)要求，易于清洗、消毒或滅菌，并能防止差錯(cuò)和減少污染；儲罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期；生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)有明顯的狀態(tài)標(biāo)志，并定期維修、保養(yǎng)和驗(yàn)證；用于生產(chǎn)和檢驗(yàn)的儀器、儀表、量具、衡器等，其適用范圍和精密度應(yīng)符合生產(chǎn)和檢驗(yàn)要求，有明顯的合格標(biāo)志，并定期校驗(yàn)。用于生產(chǎn)和檢驗(yàn)的設(shè)備、儀器應(yīng)定期校驗(yàn)、維修、保養(yǎng)，并由專人管理。純化水注射用水的制備儲存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染。47儀器、設(shè)備等是進(jìn)行藥品生產(chǎn)的物質(zhì)基礎(chǔ)。上述要求是防止藥品生產(chǎn)過程中出現(xiàn)差錯(cuò)、污染，保證藥品質(zhì)量的基本措施。483.物料管理物料：指原料、輔料、包裝材料等。藥品生產(chǎn)所使用的物料應(yīng)符合各項(xiàng)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，不得對藥品的質(zhì)量產(chǎn)生不良影響，并對其購入、儲存、發(fā)放、使用進(jìn)行嚴(yán)格的管理；藥品生產(chǎn)所用的中藥材，應(yīng)按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)購入，其產(chǎn)地應(yīng)保持相對穩(wěn)定。待驗(yàn)合格、不合格物料要嚴(yán)格管理；藥品的標(biāo)簽、使用說明書應(yīng)由專人保管，標(biāo)簽要計(jì)數(shù)發(fā)放。494.衛(wèi)生管理藥品生產(chǎn)車間、工序、崗位均應(yīng)按生產(chǎn)和空氣潔凈級別的要求制定廠房、設(shè)備、容器等清潔規(guī)程。不同空氣清潔度級別使用的工作服應(yīng)分別清洗、整理，必要時(shí)消毒或滅菌。50對潔凈區(qū)的衛(wèi)生要求：藥品生產(chǎn)人員應(yīng)有健康檔案；藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)有防止污染的衛(wèi)生措施；生產(chǎn)區(qū)不得存放非生產(chǎn)物品和個(gè)人雜物；工作服的選材、式樣及穿戴方式應(yīng)與生產(chǎn)操作和空氣潔凈度級別要求相適應(yīng)，并不得混用；無菌工作服必須包蓋全部頭發(fā)、胡須及腳部，并能阻留人體脫落物；潔凈區(qū)僅限于該區(qū)域生產(chǎn)操作人員和經(jīng)批準(zhǔn)的人員進(jìn)入；傳染病、皮膚病患者和體表有傷口者不得從事直接接觸藥品的生產(chǎn)。515.驗(yàn)證管理（1）定義：證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。（2）驗(yàn)證方法：前驗(yàn)證、回顧性驗(yàn)證、同步驗(yàn)證和再驗(yàn)證。

（3）驗(yàn)證內(nèi)容：藥品生產(chǎn)驗(yàn)證應(yīng)包括廠房、設(shè)施及設(shè)備（安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)）和產(chǎn)品驗(yàn)證。（4）驗(yàn)證作用：是質(zhì)量保證的重要手段，其目的是考察工藝的重現(xiàn)性及可靠性。只有適時(shí)進(jìn)行驗(yàn)證工作，才能使生產(chǎn)過程處于穩(wěn)定狀態(tài)，確保藥品質(zhì)量。52（5）再驗(yàn)證：當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備等發(fā)生改變時(shí)，以及生產(chǎn)一定周期后，應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。（6）藥品生產(chǎn)過程的驗(yàn)證內(nèi)容：

1）空氣凈化系統(tǒng)2）工藝用水系統(tǒng)

3）生產(chǎn)工藝及其變更4）設(shè)備清洗

5）主要原輔材料變更無菌藥品生產(chǎn)過程的驗(yàn)證內(nèi)容還應(yīng)增加：

1）滅菌設(shè)備

2）藥液濾過及灌封（分裝）系統(tǒng)536.文件管理（1）基本概念：文件——藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)有生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理的各項(xiàng)制度和記錄以及產(chǎn)品生產(chǎn)管理文件、產(chǎn)品質(zhì)量管理文件。（2）GMP對制定文件總的要求：

1）文件的標(biāo)題應(yīng)能清楚地說明文件的性質(zhì)；

2）各類文件應(yīng)有便于識別其文本、類別的系統(tǒng)編碼和日期；

3）文件使用的語言應(yīng)確切、易懂；

4）填寫數(shù)據(jù)時(shí)應(yīng)有足夠的空格；

5）文件制定、審查和批準(zhǔn)的責(zé)任應(yīng)明確，并有責(zé)任人簽名。54只有各項(xiàng)作業(yè)與活動都遵循統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和要求，才可能實(shí)現(xiàn)藥品質(zhì)量的穩(wěn)定、均一，確保藥品質(zhì)量；只有各項(xiàng)作業(yè)與活動都有記錄，才能對藥品生產(chǎn)過程中的問題進(jìn)行追蹤，找出問題所在，更好地改進(jìn)工作，確保藥品質(zhì)量。因此，對藥品生產(chǎn)過程中的各項(xiàng)作業(yè)和活動應(yīng)及時(shí)、如實(shí)地予以記錄。文件和記錄是藥品生產(chǎn)過程中所發(fā)生的作業(yè)與活動的指南與質(zhì)量追蹤依據(jù)。55（3）GMP文件管理系統(tǒng)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)管理標(biāo)準(zhǔn)文件系統(tǒng)工作標(biāo)準(zhǔn)工藝規(guī)程產(chǎn)品工藝規(guī)程質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原材料、包裝材料、半成品、成品、工藝用水、其他驗(yàn)證方案設(shè)備、公用系統(tǒng)、檢驗(yàn)方法、儀器驗(yàn)證、生產(chǎn)工藝、其他機(jī)構(gòu)與人員崗位責(zé)任制度人員、培訓(xùn)管理制度廠房與設(shè)施管理設(shè)備管理設(shè)備使用、維護(hù)、保養(yǎng)、檢修管理制度物料管理物料供應(yīng)、管理、倉儲管理、成品管理、不合格品衛(wèi)生管理環(huán)境、車間、衛(wèi)生個(gè)人衛(wèi)生管理驗(yàn)證管理文件管理文件的設(shè)計(jì)、制訂、審核、批準(zhǔn)、分發(fā)、執(zhí)行、歸檔等生產(chǎn)管理工藝規(guī)程、崗位操作法、SOP、批生產(chǎn)記錄、生產(chǎn)組織管理質(zhì)量管理質(zhì)量管理制度、質(zhì)量檢驗(yàn)管理制度、質(zhì)量保證管理制度、計(jì)量管理制度銷售管理銷售管理、售后管理制度56(4)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理文件類型名稱內(nèi)容產(chǎn)品生產(chǎn)管理文件1．生產(chǎn)工藝規(guī)程品名、劑型、處方、生產(chǎn)工藝操作要求，物料、中間產(chǎn)品、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)參數(shù)，成品容器、包裝材料等2．崗位操作法生產(chǎn)操作方法和要點(diǎn)，操作的復(fù)核、復(fù)審，中間體，產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及控制，設(shè)備維修，異常情況處理報(bào)告，工藝和環(huán)境衛(wèi)生等。3．標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程題目、編號、制作人及制定日期，審核人及審核日期，批準(zhǔn)人及批準(zhǔn)日期，頒發(fā)部門，生效日期、分發(fā)部門、標(biāo)題及正文。4．批生產(chǎn)記錄產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)批號、生產(chǎn)日期，操作者、復(fù)核者的簽名，有關(guān)操作與設(shè)備，相關(guān)生產(chǎn)階段的產(chǎn)品數(shù)量。（保存效期后一年，未規(guī)定效期保存三年）5．批包裝記錄待包裝產(chǎn)品的名稱、批號、規(guī)格，印有批號的標(biāo)簽和使用說明書以及產(chǎn)品合格證，待包裝產(chǎn)品材料的領(lǐng)取數(shù)量及發(fā)貨人、領(lǐng)用人核對簽名。6．清場記錄工序、品名、生產(chǎn)批號、清場日期、檢查項(xiàng)目及結(jié)果，清場負(fù)者人及復(fù)查人簽名，清場記錄應(yīng)納入批生產(chǎn)記錄。產(chǎn)品質(zhì)量管理文件1．藥品的申請和審批文件。2．物料、中間產(chǎn)品和成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其操作規(guī)程。3．產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性考察。4．批檢驗(yàn)記錄。577.生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理文件清晰、準(zhǔn)確、有效生產(chǎn)過程管理對工藝過程、批號、包裝、生產(chǎn)記錄、不合格品、物料平衡檢查、清場檢查、防藥品被污染和混淆措施等；

滅菌管理