非布索坦的合成

非布索坦的合成

非布索坦（1）化學(xué)名稱為2-[3-氰基-4-（2-甲基丙酸鈉）苯基-4-甲基-5-酪氨酸酸，是第一個(gè)非歐基丙酸鈉選擇性黃酮酸酶抑制劑。它可以抑制黃酮酸酶的活性，防止和降低黃酮酸和黃酮酸合成磷酸，降低血液中的尿酸。并進(jìn)行臨床治療以治療高度發(fā)育的高血壓患者。文獻(xiàn)以對(duì)硝基芐腈為原料,與氰化鉀反應(yīng)生成2,5-二氰基苯酚,再與溴代異丁烷成醚、與硫代乙酰胺反應(yīng)生成3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)硫代苯甲酰胺,再與乙酰乙酸乙酯反應(yīng)生成2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(9),最后水解得1,總收率為21.7%。此法氰化鉀毒性大,且硫代乙酰胺對(duì)兩個(gè)氰基選擇性不好導(dǎo)致產(chǎn)物不易純化。陳艷等以對(duì)羥基苯甲酸甲酯經(jīng)溴化、醚化、上氰基、水解、氯代及氨化得3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酰胺,與Lawesson試劑反應(yīng)后與乙酰乙酸乙酯反應(yīng)生成9,再經(jīng)水解得1,總收率約35%;或先合成噻唑環(huán),然后再與氰化亞銅反應(yīng)引入氰基,總收率約38%。鄭凡等以對(duì)羥基芐腈為原料經(jīng)6步反應(yīng)得1,總收率僅28%。韓彩霞等以4-異丁氧基-1,3-苯二甲腈為原料,經(jīng)硫代乙酰胺加成、環(huán)合、水解得1,總收率達(dá)42.8%,此法原料不易得。本研究參考相關(guān)文獻(xiàn),以如下路線制得1:以對(duì)羥基苯甲醛(2)為原料,在碳酸鉀存在下與溴代異丁烷成醚生成4-(2-甲基丙氧基)苯甲醛(3),3與溴素反應(yīng)生成3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苯甲醛(4),4與鹽酸羥胺經(jīng)肟化反應(yīng)生成3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苯甲醛肟(5),5在乙腈中經(jīng)氯化亞砜脫水生成3-溴-4-(2-甲基丙氧基)芐腈(6),6在三乙胺存在下與硫化銨溶液反應(yīng)生成3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苯甲硫代酰胺(7),7在無(wú)水乙醇中與uf061-氯乙酰乙酸乙酯反應(yīng)生成2-[3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(8),8按文獻(xiàn)方法經(jīng)9制得1。此法原料易得,反應(yīng)條件溫和,操作簡(jiǎn)便,適合工業(yè)化生產(chǎn),總收率為41%。1的合成路線見(jiàn)圖1。實(shí)驗(yàn)部分4樹(shù)體體產(chǎn)物gc-ms法將2(衢州市瑞爾豐化工有限公司,含量99.7%,300g,2.46mol)溶于DMF(1L)中,加入溴代異丁烷(江蘇大成醫(yī)藥化工有限公司,含量98%,673g,4.91mol)和碳酸鉀(376g,2.72mol),攪拌加熱至60~65℃反應(yīng)3h。TLC[展開(kāi)劑:石油醚∶乙酸乙酯(5∶1)]顯示反應(yīng)完全后,冷卻至室溫,加水(3L),用二氯甲烷(1.2、0.6和0.6L)萃取,合并有機(jī)相,依次用5%鹽酸(500ml)和飽和氯化鈉溶液(500ml)洗滌,經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾,濾液常壓蒸除二氯甲烷和未反應(yīng)的溴代異丁烷,剩余物繼續(xù)減壓蒸餾,收集105~110℃/200Pa的餾分,得無(wú)色油狀物3(422g,96.4%),純度98.6%(GC法)。TOF-MS(m/z):179[M+1]+;1HNMR(400MHz,CDCl3)uf064:1.07(d,J=6.9Hz,6H),2.08~2.11(m,1H),3.95(d,J=6.4Hz,2H),6.90(d,J=8.0Hz,2H),7.73(d,J=8.0Hz,2H),9.75(s,1H)。3化合物3的合成將3(422g,2.37mol)溶于二氯甲烷(1.5L)中,攪拌冷卻至20℃以下,滴加溴素(384g,2.4mol)的二氯甲烷溶液(100ml),滴畢室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過(guò)夜。TLC(展開(kāi)劑同化合物3)顯示反應(yīng)完全后,滴加飽和亞硫酸鈉溶液(約100ml),至體系呈淺黃色時(shí)靜置分層。有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉溶液(200ml)和飽和氯化鈉溶液(200ml)洗滌,減壓蒸干,得油狀物4(597g,97.8%)。TOF-MS(m/z):258[M+1]+;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)uf064:1.10(d,J=6.9Hz,6H),2.08~2.10(m,1H),3.91(d,J=6.1Hz,2H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),8.07(s,1H),9.81(s,1H)。3下步硫酸鈉-乙酸乙酯的制備將氫氧化鈉(128g,3.2mol)溶液(150ml)于冰浴條件下滴加到鹽酸羥胺(222g,3.2mol)的水溶液(150ml)中,于30℃緩慢滴至4(597g,2.32mol)的95%乙醇溶液(1.5L)中,室溫?cái)嚢?h,TLC[展開(kāi)劑:石油醚∶乙酸乙酯(10∶1)]顯示反應(yīng)完全后,減壓回收溶劑,剩余淺黃色油狀物中加水(1.0L),用乙酸乙酯(800、500和500ml)萃取,合并乙酸乙酯層,用飽和氯化鈉溶液(500ml)洗滌,經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾,濾液減壓蒸除溶劑,得深色油狀物5(600g,95%),直接用于下步反應(yīng)。TOF-MS(m/z):273[M+1]+。3以tof-ms為載體的下步反應(yīng)將如上所得5(600g,2.20mol)溶于乙腈(1.0L)中,控溫40℃以下滴加氯化亞砜(236g,2.20mol),滴完攪拌1h,TLC(展開(kāi)劑同化合物5)顯示反應(yīng)完全后,減壓蒸干溶劑,得黃色油狀物6(538g,96%),直接用于下步反應(yīng)。TOF-MS(m/z):255[M+1]+;1HNMR(400MHz,CDCl3)uf064:1.04(d,J=6.7Hz,6H),2.19~2.23(m,1H),3.85(d,J=6.4Hz,2H),6.89(d,J=8.5Hz,1H),7.55(dd,J=2.2、8.9Hz,1H),7.81(d,J=1.8Hz,1H)。3土黃色固體的合成在3L反應(yīng)瓶中加入20%硫化銨溶液(1.68L,4.92mol)、三乙胺(498g,4.92mol)和如上所得6(538g,2.12mol),加熱到45~47℃反應(yīng)6h,TLC[展開(kāi)劑:石油醚∶乙酸乙酯(3∶1)]顯示反應(yīng)完全后,將反應(yīng)液滴入冰水(5L)中,析出土黃色固體。過(guò)濾,烘干得7(518g,以3計(jì)收率75.6%),mp115.7~116.8℃。TOF-MS(m/z):289[M+1]+;1HNMR(400MHz,CDCl3)uf064:1.06(d,J=6.7Hz,6H),2.17~2.21(m,1H),3.82(d,J=6.4Hz,2H),6.83(d,J=8.5Hz,1H),7.86(dd,J=2.1、8.8Hz,1H),8.08(d,J=1.8Hz,1H)。2后冷卻、過(guò)濾及風(fēng)-ms在3L反應(yīng)瓶中投無(wú)水乙醇(2.1L)、uf061-氯乙酰乙酸乙酯(355g,2.15mol)和7(518g,1.80mol),加熱回流反應(yīng)5h,TLC[展開(kāi)劑:石油醚∶乙酸乙酯(4∶1)]顯示反應(yīng)完全后冷卻,析出黃色固體,過(guò)濾,濾餅用無(wú)水乙醇洗滌后烘干,得淡黃色固體8(600.3g,83.8%),mp107.5~108.5℃(文獻(xiàn):108~109℃)。TOF-MS(m/z):399[M+1]+;1HNMR(400MHz,CDCl3)uf064:1.11(d,J=7.0Hz,6H),1.36(t,J=7.1Hz,3H),2.16~2.22(m,1H),2.76(s,3H),3.83(d,J=6.4Hz,2H),4.35(q,J=7.1Hz,2H),6.88(d,J=8.6Hz,1H),7.80(dd,J=2.2、8.6Hz,1H),8.19(d,J=2.1Hz,1H)。2m/z用8(600.3g,1.51mol)投料,按文獻(xiàn)操作,得類(lèi)白色固體9(412.6g,79%),mp174.5℃(文獻(xiàn):174℃)。TOF-MS(m/z):345[M+1]+;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)uf064:1.12(d,J=7.0Hz,6H),1.35(t,J=7.0Hz,3H),2.15~2.33(m,1H),2.83(s,3H),4.02(d,J=6.0Hz,2H),4.23~4.35(m,2H),7.40(d,J=9.0Hz,1H),8.24(dd,J=2.1、8.9Hz,1H),8.32(d,J=l.0Hz,1H)。色譜柱及檢測(cè)條件用9(412.6g,1.20mol)投料,按文獻(xiàn)操作,得類(lèi)白色固體1(328g,86%),mp201~202℃(文獻(xiàn):收率85.2%,mp201~202℃),純度99.3%[HPLC歸一化法:色譜柱WatersSunfireC18柱(4.6mm×250mm,5uf06dm);流動(dòng)相75%甲醇;流速1.0ml/min;柱溫25℃;檢測(cè)波長(zhǎng)254nm]。TOF-MS(m/z):317[M+1]+;1HNM