炎癥反應(yīng)和敗血癥的發(fā)生機(jī)制

炎癥反映和敗血癥的發(fā)生機(jī)制1991年美國胸科醫(yī)生學(xué)會與危重感染急救醫(yī)學(xué)(ACCP/SCCM)在芝加哥聯(lián)合召開的討論會上進(jìn)一步確認(rèn)全身炎癥反映綜合征(SIRS)的概念［1］。SIRS是由感染或非感染因素刺激宿主觸發(fā)炎癥過分反映的成果，這些因素刺激宿主免疫系統(tǒng)，釋放體液和細(xì)胞因子，對血管張力和滲入性產(chǎn)生影響，造成微循環(huán)障礙、休克或器官衰竭，即多器官功效障礙綜合征(MODS)。SIRS是MODS的必經(jīng)之路，而MODS是SIRS的必然發(fā)展成果。細(xì)胞因子是全身炎癥反映綜合征的重要介質(zhì)［2］在SIRS和敗血癥以及繼發(fā)組織損傷時，釋放某些不能控制的細(xì)胞因子進(jìn)入循環(huán)，引發(fā)血液動力學(xué)不穩(wěn)定、廣泛的組織損傷，造成內(nèi)臟器官的炎癥反映。在此過程中，細(xì)胞因子起信息分子作用，發(fā)出不同的細(xì)胞反映信號，引發(fā)細(xì)胞和體液反映。從單核細(xì)胞、吞噬細(xì)胞和其它細(xì)胞釋放細(xì)胞因子后，通過與初始信號傳遞受體結(jié)合生成第二信息，引發(fā)細(xì)胞間信號效應(yīng)，涉及重要酶的磷酸化，影響細(xì)胞行為基因產(chǎn)物的體現(xiàn)或失活。細(xì)胞因子顯示十分廣泛的特性，涉及能啟動細(xì)胞因子及其網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)活化，調(diào)節(jié)受體結(jié)合水平。特別在SIRS和器官障礙的發(fā)生機(jī)制上，細(xì)胞因子的特殊作用是多方面的，由于細(xì)胞因子顯示出基因多態(tài)性和多效性。有趣的是，SIRS也伴有釋放相反作用的炎癥分子、可溶性腫瘤壞死因子受體(sTNFR)、IL-1受體拮抗物(IL-1ra)和IL-10，參加調(diào)節(jié)細(xì)胞因子釋放與促炎癥因子和抗炎癥分子的平衡，可能對炎癥反映的嚴(yán)重性起決定性作用。全身炎癥反映綜合征和敗血癥的發(fā)生機(jī)制敗血癥的臨床特點(diǎn)是宿主對感染刺激過分反映的成果，即使體內(nèi)防御機(jī)制對機(jī)體是有益的，能中和侵入的微生物，去除損傷的細(xì)胞和修復(fù)破壞組織，但過分的活化可能是有害的。近來研究表明，SIRS的核心環(huán)節(jié)是感染損傷：如內(nèi)毒素、外毒素、革蘭陽性(G+)細(xì)菌細(xì)胞壁成分、病毒和真菌；以及非感染性損傷：細(xì)胞碎片、補(bǔ)體成分、免疫復(fù)合物等都能夠刺激宿主免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生某些重要的介質(zhì)，如激肽、血小板活化因子(PAF)、NO、活性氧自由基和其它介質(zhì)，它們能影響血管張力和滲入性，引發(fā)微循環(huán)障礙，最后造成休克和器官衰竭。SIRS是源于多個損傷引發(fā)的全身炎癥(inflammation)反映，而敗血癥僅限于是感染(infection)所引發(fā)的反映。敗血癥和SIRS初始相特點(diǎn)是生成某些過量的促炎癥體液介質(zhì)，屬于細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)、補(bǔ)體系統(tǒng)、凝血和纖溶系統(tǒng)。同時尚有某些中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和宿主反映系統(tǒng)的其它細(xì)胞活化。體液和細(xì)胞炎癥介質(zhì)活化，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，造成內(nèi)皮功效障礙，刺激血管活性介質(zhì)合成。這些介質(zhì)特點(diǎn)是使血管收縮(內(nèi)皮素-1)或擴(kuò)張血管(PGI2，NO)，常隨著敗血癥性休克。內(nèi)毒素和細(xì)胞因子引發(fā)NO合成不僅造成嚴(yán)重低血壓，減少對血管收縮物質(zhì)的反映性，還能克制重要的細(xì)胞呼吸酶。由于內(nèi)皮細(xì)胞和吞噬細(xì)胞增加粘附分子的體現(xiàn)，加重由多形核白細(xì)胞(PMN)介導(dǎo)的組織損傷?；罨陌准?xì)胞在接觸內(nèi)皮細(xì)胞時，釋放毒性氧自由基、溶酶體蛋白酶，因此促動血管滲入性，引發(fā)毛細(xì)血管漏出增加，形成間質(zhì)水腫。由于毛細(xì)血管滲漏和供氧障礙，致持續(xù)性低血壓，并伴有微循環(huán)障礙，引發(fā)組織低灌流和低氧血癥。如果這個過程不中斷，將造成急性腎功效衰竭(ARF)、心血管和肺功效不全，最后發(fā)生多器官衰竭。SIRS和敗血癥是一種對刺激因素不能控制的炎癥過分反映過程，最后引發(fā)器官衰竭或死亡。有證據(jù)表明，與損傷刺激反映平行的尚有一種抗炎癥反映，稱為代償性抗炎癥反映綜合癥(CARS)。已明確CARS的重要介質(zhì)，如IL-4，-10，-11，-13、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、克隆刺激因子(CSF)、sTNFR、IL-1ra。研究表明某些介質(zhì)，特別是白介素對單核細(xì)胞影響較大，體現(xiàn)抗原提呈作用，克制T-和B-淋巴細(xì)胞活化，涉及T-淋巴細(xì)胞特異性抗原增生，將引發(fā)免疫克制。事實上，這些介質(zhì)都能下調(diào)本身的合成，如果機(jī)體代償性抗炎癥反映局限性，則臨床將體現(xiàn)增加對感染的易感性。如果促炎癥介質(zhì)與抗炎癥介質(zhì)之間不平衡，則將出現(xiàn)SIRS或CARS。已證明，持續(xù)存有高濃度促炎癥介質(zhì)與抗炎癥介質(zhì)將預(yù)示不良的后果。當(dāng)SIRS為主時，抗炎癥治療是有益的，當(dāng)CASR占優(yōu)勢時，刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生粒細(xì)胞刺激因子、干擾素-γ、IL-13是有協(xié)助的。因此識別在哪個過程(SIRS或CARS)，采用不同治療方法是至關(guān)重要的。腎臟是全身炎癥反映綜合征和敗血癥休克的靶器官［3］內(nèi)皮細(xì)胞損傷的成果多累及心-肺和腎，敗血癥休克常伴有ARF，其腎損傷的機(jī)制是復(fù)雜的，涉及細(xì)菌產(chǎn)物和宿主反映性。以往多數(shù)研究局限在脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的ARF。首先是血液動力學(xué)變化，引發(fā)持續(xù)性低血壓，造成腎缺血及腎小球濾過率下降。進(jìn)一步研究表明，ARF在無血液動力學(xué)變化時也可發(fā)生，表明LPS對腎有直接作用。腎小球系膜細(xì)胞體現(xiàn)mCD14，可能是由于脂多糖結(jié)合蛋白/脂多糖(LBP/LPS)復(fù)合物刺激合成細(xì)胞因子(IL-1，IL-6，TNF)、趨化因子(IL-8，MCP-1，GROα，RANTE，GROβ)和PAF。同樣，腎小管上皮細(xì)胞不能體現(xiàn)mCD14，可由LPS直接刺激，通過與sCD14反映產(chǎn)生活性氧自由基、促炎癥細(xì)胞因子。這些細(xì)胞也可產(chǎn)生幾個趨化因子，涉及MCP-1、RANTEs、CINC、MIP-2和IL-8。因此腎功效受ATⅡ和去甲腎上腺素濃度增加和某些介質(zhì)(二十烷類、細(xì)胞因子、內(nèi)皮素、NO和PAF)的影響。離體腎灌注實驗表明，LPS的間接影響不不大于直接影響。LPS刺激PMN產(chǎn)生的另一種介質(zhì)是PAF，PAF是由LPS?碳的赴?nbsp;內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞而合成，在內(nèi)毒素休克時，外膜蛋白(prins)及LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞因子(如TNF、IL-1)和PAF在血液和腎臟濃度增加。PAF直接作用在離體的腎小球，使系膜細(xì)胞收縮，腎小球面積減小。因此TNF和IL-1是通過產(chǎn)生PAF的機(jī)制收縮系膜細(xì)胞。PAF刺激離體灌注鼠和兔的腎臟合成血栓素A，刺激培養(yǎng)的系膜細(xì)胞生成活性氧自由基。體內(nèi)輸入PAF造成腎小球濾過率(GFR)和腎內(nèi)壓力下降，尿量和鈉排泄減少。TNF可使腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞內(nèi)皮素合成增加，很低濃度內(nèi)皮素即可造成GFR和腎血流量(RBF)明顯減少。事實上，抗ET-1抗體能改善LPS灌注的腎臟功效。另外，內(nèi)毒素血癥增加腎臟NF-κB(一種轉(zhuǎn)錄因子)和誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶(iNOS)mRNA的體現(xiàn)，同時常伴有低血壓、GFR下降和腎小球內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合成酶(NOS)的克制。發(fā)現(xiàn)選擇性克制iNOS可避免血壓下降和GFR減少，恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞NOS。與非選擇性克制NOS對比，進(jìn)一步減少GFR，引發(fā)廣泛腎小球血栓，增加死亡率。這個成果表明，LPS造成局部介質(zhì)產(chǎn)生血管舒張和收縮物質(zhì)的體現(xiàn)不平衡，引發(fā)腎血流量明顯下降。最后，表明在腎臟由LPS誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄密碼FasL和Fas(凋亡信號受體系統(tǒng))，在LPS誘導(dǎo)的ARF和器官衰竭中的作用。全身炎癥反映綜合征的治療方法［4］SISR表明機(jī)體存有過分炎癥(inflammation)反映，進(jìn)一步發(fā)展將會造成敗血癥和MODS。SIRS本身并無特異性臨床體現(xiàn)，但主動干預(yù)SIRS的進(jìn)展是防止MODS的重要環(huán)節(jié)。SIRS無直接的實驗室參數(shù)，普通用某些基本的生命指標(biāo)預(yù)示SIRS與否存有，這些指標(biāo)涉及①體溫>38℃或<36℃；②脈搏>90次/min；③呼吸急促，呼吸頻率>20次/min或PaCO2<4.3kPa(32mmHg)；④WBC>12×109/L或<4×109/L，或未成熟粒細(xì)胞>0.10。早期理解SIRS，通過調(diào)控炎癥反映，阻斷其發(fā)展，可能是防止和治療MODS的核心。因此，除了典型的抗感染、器官功效支持療法，以及進(jìn)一步監(jiān)測患者的血乳酸水平、動脈血酮體比率(AKBR)、混合靜脈血氧飽和度、胃腸粘膜pH值、心輸出量和氧運(yùn)輸與氧消耗參數(shù)外，近年來重要有下列新療法，有的還處在實驗研究階段。細(xì)胞因子療法重要涉及拮抗炎性介質(zhì)釋放和阻斷其細(xì)胞毒作用，補(bǔ)充細(xì)胞因子等。1.血漿IL-1受體拮抗劑：血漿IL-1先與IL-1受體結(jié)合，阻斷靶細(xì)胞受體與相對應(yīng)的細(xì)胞因子結(jié)合，使信息轉(zhuǎn)錄無法啟動，有效削弱宿主對感染和炎性損害的反映。但需在炎癥早期使用，可能效果最佳。2.阻斷瀑布反映：在細(xì)胞水平阻斷有害細(xì)胞因子的瀑布反映，中斷瀑布反映中諸多誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄的單一信號傳遞。核因子(NF-κB)在細(xì)胞因子瀑布反映中起中心作用，特別是在調(diào)節(jié)急性炎癥產(chǎn)生的細(xì)胞因子(TNFα、IL-1β、IL-6、IL-8)中有重要作用。由于氧化作用能活化NF-κB，則抗氧化作用能夠阻斷NF-κB依賴的細(xì)胞因子生成。3.抗TNF抗體：重組人抗TNF抗體對G+和革蘭陰性(G-)細(xì)菌感染、巨噬細(xì)胞過分活躍的炎癥反映都有作用，但需在發(fā)生損害前或發(fā)生時立刻應(yīng)用。現(xiàn)在臨床研究未觀察到必定療效，其因素可能有：①TNF-α是感染早期釋放的介質(zhì)，且半衰期極短，患者入院時常錯過治療時機(jī)，難以有效地運(yùn)用被動免疫阻斷TNF-α的效應(yīng)；②TNF-α重要通過自分泌和旁分泌釋放，在組織局部發(fā)揮作用，靜脈應(yīng)用TNF-α單克隆抗體達(dá)成組織內(nèi)部中和TNF-α結(jié)合的可能性小；③TNF-α與其受體含有很高親和力，使TNF-α單克隆抗體可能難以發(fā)揮作用。4.抗炎癥介質(zhì)：已發(fā)現(xiàn)可溶性TNF-α受體Ⅰ、可溶性TNF受體Ⅱ，可溶性IL-6受體、纖毛反映因子(ciliaryreactivefactor)、細(xì)菌通透性蛋白(BPIP)、IL-13、IL-6單克隆抗體等都有拮抗炎性介質(zhì)的作用，能明顯減少致死性內(nèi)毒素血癥動物的死亡率。有作者發(fā)現(xiàn)，患者病情好轉(zhuǎn)或惡化與炎癥介質(zhì)和抗炎癥介質(zhì)之間的平衡狀態(tài)有關(guān)，因此，應(yīng)用抗炎癥介質(zhì)作為細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)劑，下調(diào)或糾正炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和功效，可望制止SIRS的發(fā)展并防止MODS的發(fā)生。IL-10、IL-13、IL-4、TGF均是抗炎癥介質(zhì)，可作為細(xì)胞因子的免疫調(diào)節(jié)劑治療SIRS和膿毒休克。Mucham發(fā)現(xiàn)，IL-10與IL-13、IL-4同樣能夠?qū)π∈笥蒐PS誘導(dǎo)的致死性內(nèi)毒素血癥含有保護(hù)作用，這種保護(hù)作用是通過減少炎癥介質(zhì)TNF-α、TNF-γ及IL-12的產(chǎn)生來實現(xiàn)。細(xì)胞因子的應(yīng)用時機(jī)直接影響療效，需在早期使用以阻斷炎癥介質(zhì)釋放?？寡装Y介質(zhì)治療應(yīng)在多水平多層次同時實施，才干獲得預(yù)期療效。同時使用LPS-單克隆抗體和多個介質(zhì)的單克隆抗體，要比只使用LPS-單克隆抗體或TNF-α單克隆抗體療效要好，存活率高。拮抗內(nèi)毒素1.單克隆抗體及多克隆抗體：近年研制了多個拮抗內(nèi)毒素的單克隆抗體及多克隆抗體，已在實驗和臨床上應(yīng)用，但是有些抗體只對某種菌型產(chǎn)生的內(nèi)毒素有拮抗作用，因而限制了臨床應(yīng)用。動物實驗證明，運(yùn)用大腸桿菌誘導(dǎo)得到的多克隆抗體治療G-細(xì)菌感染，存活率明顯高于對照組。Centoxin是抗脂質(zhì)A的單克隆抗體，治療500多例G-細(xì)菌感染患者，成果表明，治療組病死率明顯低于對照組。但體外研究發(fā)現(xiàn)Centoxin無中和內(nèi)毒素活性作用，其療效尚有待證明。2.透析：多粘菌素B與透析器空心纖維結(jié)合有吸附內(nèi)毒素作用。多粘菌素B-聚砜膜與脂多糖(LPS)脂質(zhì)A有很強(qiáng)的親和力，明顯減少LPS介導(dǎo)的介質(zhì)(TNF-α、IL-1)釋放，臨床應(yīng)用有明顯效果。Tetta報道，先把血漿分離出來，再通過一種樹脂罐，能全部去除IL-1ra、IL-1β和IL-8，去除40%～80%的TNF-α。3.半乳糖：有直接對抗內(nèi)毒素的作用，已用于臨床。4.細(xì)菌通透性增加蛋白(BPIP)：存有于中性粒細(xì)胞嗜天青顆粒中，與LPS的脂質(zhì)A含有高親和力，明顯克制LPS介導(dǎo)的TNF-α等炎癥介質(zhì)釋放，避免組織損傷。Marian等運(yùn)用分子克隆技術(shù)獲得重組BPIP，也含有強(qiáng)大的抗LPS作用，對注射LPS的小鼠有明顯的保護(hù)作用，病死率從100%降至6.25%，有可能成為阻斷SIRS的有效治療手段。5.CD14單克隆抗體：可阻斷LPS與單核細(xì)胞表面受體CD14的結(jié)合，制止單核細(xì)胞激活，對內(nèi)毒素血癥動物有保護(hù)作用，但尚處在實驗階段?？寡趸瘎┖脱踝杂苫コ齽T用的有別嘌呤醇、維生素C、谷胱苷肽、維生素E、維生素A、超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶、黃嘌呤氧化克制劑、雷米替丁等藥品，能克制缺血再灌注組織釋放的氧自由基，從而克制一系列瀑布反映，對SIRS的防治有一定作用，特別SOD、別嘌呤醇，已用于臨床治療ARDS。非類固醇抗炎藥品環(huán)氧化酶克制劑(阿司匹林、布洛芬)通過克制環(huán)氧化酶活性，減少血栓素A2和前列腺素(PG)合成，減輕臟器損害。前列腺素E2(PGE2)增高可激活腺苷酸環(huán)化酶，使cAMP增高，克制TNF-α基因轉(zhuǎn)錄，減少mRNA蓄積，從而克制TNF-α釋放。因此凡能影響PGE2水平的藥品，如己酮可可堿、多巴酚丁胺、布洛芬等均能克制TNF-α釋放。布洛芬是現(xiàn)在唯一能安全用于臨床的抗介質(zhì)藥品，能克制PG合成，克制TNF-α等細(xì)胞因子釋放，但該藥對胃腸粘膜刺激大，有時可誘發(fā)消化道出血，需加用粘膜保護(hù)劑。同類藥尚有美舒寧、萘普生、消炎痛等。糖皮質(zhì)激素激素含有抗炎癥作用，最少部分是由于刺激克制因子(1-κB)合成，后者能穩(wěn)定胞漿NF-κB。認(rèn)為小劑量激素能明顯克制TNF-α等細(xì)胞因子的釋放，臨床上表明激素能減少細(xì)胞因子的生成和減輕感染器官的衰竭。適宜在早期給抗生素同時使用可獲療效，這是由于抗生素殺傷細(xì)菌時釋放大量LPS，激素可有效阻斷LPS介導(dǎo)的細(xì)胞因子體現(xiàn)。持續(xù)性血液凈化近年來采用持續(xù)血液凈化(CBP)療法防止和治療MODS獲得很大的進(jìn)展，CBP通過去除(重要是對流作用)、吸附和重新調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)等機(jī)制，去除或下調(diào)血循環(huán)中炎癥介質(zhì)以及