神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤簡(jiǎn)介

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤簡(jiǎn)介1、概述：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一大類疾病的總稱，指起源于全身任何部位神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的良惡性腫瘤。神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞廣泛分布于人體，不僅存在于一些內(nèi)分泌器官或組織中，還散在分布于支氣管和肺、胃腸道、胰腺的外分泌系統(tǒng)、膽管和肝臟等，即所謂“彌散性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)（DiffuseNeuroendocrineSystem，DNES）”。例如，存在于胃腸道的腸嗜鉻細(xì)胞（EC）；存在于胰腺的胰島A細(xì)胞、B細(xì)胞、VIP細(xì)胞、D細(xì)胞；存在于皮膚的Merkel細(xì)胞、存在于甲狀腺的甲狀旁腺細(xì)胞、C細(xì)胞等；這些神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞不僅可來(lái)源于神經(jīng)嵴外胚層，也可來(lái)源于內(nèi)胚層和中胚層的多能干細(xì)胞。它們具有共同的生物化學(xué)特征，如APUD作用（能攝取胺和胺前體并在細(xì)胞內(nèi)脫羧產(chǎn)生胺或肽類激素），因此也被稱為APUD細(xì)胞。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤比較罕見(jiàn)，在全部惡性腫瘤中的比例不足1%，多發(fā)生于胃、腸、胰腺。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤具有惡性程度低、生長(zhǎng)緩慢（NEC除外）、生存期長(zhǎng)的特點(diǎn)。2、分類：（1）按腫瘤發(fā)生的部位進(jìn)行分類，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤包括：1）胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；2）胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；3）肺和胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；4）腎上腺腫瘤/嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤；6）原發(fā)灶不明的神經(jīng)內(nèi)分泌癌；7）多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病。（2）根據(jù)腫瘤是否分泌活性激素并引起特征性臨床表現(xiàn)，分為功能性和無(wú)功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤兩大類。功能性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞釋放過(guò)多的激素，引起各種臨床綜合征。例如胃腸道類癌可引起類癌綜合征（腹瀉、陣發(fā)性皮膚潮紅），胃泌素瘤引起卓-艾綜合征，胰島素瘤引起低血糖綜合征，血管活性腸肽瘤引起WDHA綜合征(嚴(yán)重水瀉、低血鉀和胃酸缺乏）。無(wú)功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，這類腫瘤不產(chǎn)生激素，因此不伴有特征性的激素綜合征。胰腺內(nèi)分泌腫瘤中45%-60%屬于無(wú)功能性的。（3）腫瘤的分化程度和分級(jí)情況進(jìn)行分類：神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，1級(jí)（類癌）；神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，2級(jí)；神經(jīng)內(nèi)分泌癌，3級(jí)，包括大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌；混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌。（4）根據(jù)核分裂象計(jì)數(shù)和Ki-67指數(shù)的高低將該類腫瘤分為三個(gè)組織級(jí)別，即低級(jí)別（G1，核分裂象為1個(gè)∕10HPF，Ki-67<3%），中級(jí)別（G2，核分裂象為2~20個(gè)∕10HPF，Ki-67為3%~20%）和高級(jí)別（G3，核分裂象＞20個(gè)∕10HPF，Ki-67＞20%）。3、臨床表現(xiàn)：（1）有功能性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤常表現(xiàn)為過(guò)量分泌腫瘤相關(guān)物質(zhì)引起的相應(yīng)癥狀：1）類癌綜合征：突發(fā)性或持續(xù)性頭面部、軀干部皮膚潮紅，可因酒精、劇烈活動(dòng)、精神壓力或進(jìn)食含3-對(duì)羥基苯胺的食物如巧克力、香蕉等誘發(fā)；輕度或中度的腹瀉，腹瀉并不一定和皮膚潮紅同時(shí)存在，可能與腸蠕動(dòng)增加有關(guān)，可伴有腹痛；類癌相關(guān)心臟疾病，如肺動(dòng)脈狹窄、三尖瓣關(guān)閉不全等；其它癥狀如皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、糙皮病等，偶見(jiàn)皮炎、癡呆和腹瀉三聯(lián)征。2）超聲檢查：懷疑來(lái)源于胰腺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，超聲內(nèi)鏡檢查有助于其診斷。普通超聲仍然與操作者的經(jīng)驗(yàn)有關(guān)，內(nèi)鏡超聲（EUS）、術(shù)中超聲（IOUS）、腹腔鏡超聲等技術(shù)提高了GEP-NET的檢出率。超聲檢查具有無(wú)放射性、可重復(fù)性和動(dòng)態(tài)觀察等優(yōu)點(diǎn)。EUS結(jié)合細(xì)針穿刺活檢能檢測(cè)到45%～60%十二指腸來(lái)源病變和90%～100%的胰腺來(lái)源病變，而腹腔鏡超聲結(jié)合細(xì)針肝活檢有利于判斷肝臟轉(zhuǎn)移灶性質(zhì)。3）生長(zhǎng)抑素受體顯像（SRS）：大多數(shù)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的細(xì)胞表面富含大量的生長(zhǎng)抑素受體，大約70%-90%的GEP-NET表達(dá)多種生長(zhǎng)抑素受體亞型，其中主要為2型及5型受體。因此，采用合成的生長(zhǎng)抑素短肽[奧曲肽或噴曲肽（pentetreotide）]與放射性核素[111銦（In）]結(jié)合，大大提高了腫瘤的定位診斷率。SRS是識(shí)別所有GEP-NET肝轉(zhuǎn)移最敏感的方法，其敏感性為81%-96%（血管造影為50%-90%，MRI為55%-70%，超聲為14%-63%），尤其是對(duì)于無(wú)功能的GEP-NET而言（最有效的手段之一）。SRS診斷非胰島素瘤的敏感性為55%-77%，診斷胰島素瘤的敏感性僅為25%。SRS陰性患者的預(yù)后更差，可能與這部分患者不能從生長(zhǎng)抑素及其類似物治療中獲益有關(guān)。雖然對(duì)大多數(shù)GEP-NET的診斷而言，SRS是一種高度有效的影像學(xué)技術(shù)，但也受一些因素的影響。例如，克羅恩（Crohn）病患者也可出現(xiàn)生長(zhǎng)抑素受體（SSTR）表達(dá)升高。另外，某些GEP-NET可能太小或未能表達(dá)足夠檢測(cè)的SSTR水平，也不能檢出。其他未能檢出病灶的原因包括在高背景區(qū)（如肝臟）信號(hào)較弱、技術(shù)問(wèn)題（掃描時(shí)間太短）等。4）正電子發(fā)射體層攝影（PET）-CT：PET功能顯像是一種基于腫瘤代謝活性的相對(duì)較新的影像學(xué)技術(shù)，常常采用多種放射性底物進(jìn)行檢測(cè)。盡管18F-脫氧葡萄糖（FDG）-PET是一種公認(rèn)的腫瘤成像技術(shù)，但除侵襲性腫瘤外，對(duì)大多數(shù)GEP-NET價(jià)值不大。新近，采用68鎵標(biāo)記物[(68Ga-DOTA)-D-Phe(1)-Tyr(3)-octreotide]可有效檢出轉(zhuǎn)移性GEP-NET。臨床研究發(fā)現(xiàn)，68Ga標(biāo)記物PET顯像較SRS對(duì)NET的檢出率和敏感性更高。5）消化內(nèi)鏡檢查：作為消化道常用的檢查手段，內(nèi)鏡的使用日漸普遍，有利于提高胃腸道NET的檢出率。內(nèi)鏡檢查雖然不能直接判斷NET，但結(jié)合活檢可以在術(shù)前發(fā)現(xiàn)而不是等到術(shù)后的病理檢測(cè)。筆者所在醫(yī)院消化內(nèi)科所發(fā)現(xiàn)的GEP-NET病例中，半數(shù)以上是內(nèi)鏡檢查首先發(fā)現(xiàn)的，這部分患者可能沒(méi)有典型的臨床癥狀。雙氣囊小腸鏡能對(duì)小腸病變進(jìn)行有限的目視檢查，但其優(yōu)勢(shì)是能確定小腸NET的位置及通過(guò)活檢確定腫瘤的組織學(xué)來(lái)源。雖然這種技術(shù)診斷的敏感性僅在21%～52%之間，但對(duì)確定NET導(dǎo)致的小腸出血有一定的應(yīng)用價(jià)值。與小腸鏡相比，膠囊內(nèi)鏡具有無(wú)痛苦和更安全的優(yōu)點(diǎn)，其缺點(diǎn)是定位不十分準(zhǔn)確和無(wú)法取活檢。因此，有人主張懷疑小腸NET的患者先接受膠囊內(nèi)鏡檢查，初步判斷病變部位，然后有針對(duì)性地進(jìn)行小腸鏡檢查及取活檢。6）血管造影技術(shù)：雖然單純性血管造影在很大程度上已經(jīng)被MRI血管成像或CT三維血管重建取代，選擇性或超選擇性血管造影在判斷腫瘤血供情況、鑒定血供來(lái)源及腫瘤與毗鄰血管的關(guān)系等方面仍然很有價(jià)值?？傮w而言，借助血管造影技術(shù)可以對(duì)腫瘤或腫瘤相關(guān)血管進(jìn)行更為精確的形態(tài)學(xué)勾勒，有利于確定手術(shù)方式及病灶切除。選擇性激發(fā)血管造影可通過(guò)將胰泌素（懷疑胃泌素瘤）或鈣劑（懷疑胰島素瘤）選擇性注入特定的腸系膜動(dòng)脈進(jìn)行操作，同時(shí)可測(cè)得肝臟和外周靜脈血樣中胃泌素或胰島素水平。選擇性血管造影是一種有創(chuàng)性檢查，但在其他檢查手段難于解決的情況下更有價(jià)值。我們對(duì)GEP-NET的診斷需要對(duì)其臨床癥狀進(jìn)行早期識(shí)別，然后進(jìn)行CgA等生化檢測(cè)。一般而言，內(nèi)鏡檢查、EUS、CT/MRI、SRS及PET-CT均是有效的檢查手段，但最終確診仍依賴病理及免疫組化檢查。SRS可鑒定腫瘤細(xì)胞表面的SSTR，也是診斷無(wú)功能GEP-NET的最有效技術(shù)之一?？傊珿EP-NET的診斷需要臨床、生化、影像學(xué)及病理的有機(jī)結(jié)合，才能真正做到早發(fā)現(xiàn)和提高診斷率。5、治療：（1）早期的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：可行內(nèi)鏡下黏膜切除、外科切除、定期復(fù)查、勞逸結(jié)合。（2）晚期的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：可行姑息減瘤術(shù)、肝局部治療，奧曲肽治療，化療。（3）中藥治療：中