帕金森疾病講稿課件

帕金森病診斷治療

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

彭國光

[病因]PD的病因目前尚不完全清楚；流行病學(xué)研究認(rèn)為最重要的致病原因：環(huán)境因素基因遺傳年齡老化

1.環(huán)境因素

神經(jīng)毒素：1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）所致帕金森綜合征在臨床上和病理上都極類似PD，支持環(huán)境因素可能與PD發(fā)病有關(guān)；盡管外在的和內(nèi)在的許多因素都可能增加PD發(fā)生的危險性，但是目前在PD患者腦中未能發(fā)現(xiàn)特殊的毒素；并且多數(shù)由毒素所致帕金森綜合征中，未能見到PD患者典型的Lewy體；目前PD患者中也尚未鑒定出MPTP樣因子；

2.基因遺傳

約5%~10%PD患者有常染色體顯性遺傳形式的家族史，尤其是發(fā)病年齡比較年輕的患者，表現(xiàn)出遺傳易患性；現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)至少一部分家族性PD是單基因控制的遺傳性疾病，并發(fā)現(xiàn)有4q21—23的α-synuclein和6q25—27的Parkin基因發(fā)生突變。但是在散發(fā)的PD患者中基因因素并沒有起到主要的作用；因此目前認(rèn)為，PD可能是由于多種基因突變間相互作用和/或基因突變加上環(huán)境毒素共同作用所致；

[臨床表現(xiàn)

]

PD患者出現(xiàn)臨床癥狀的年齡平均約55歲，男多于女；PD起病隱襲，早期無特征性癥狀和體征，很難察覺往往被忽視，病情逐漸進(jìn)展；在病理證實的PD中約3/4的患者是單側(cè)起??；其臨床表現(xiàn)可分為主要癥狀和次要癥狀；主要癥狀

次要癥狀運動癥狀非運動癥狀靜止性震顫精神癥狀肌強直語言障礙運動遲緩認(rèn)知功能障礙姿勢障礙

自主神經(jīng)功能障礙一、主要癥狀

1．震顫：63%的患者首發(fā)癥狀是震顫。震顫多由身體一側(cè)的遠(yuǎn)端(手指或手)開始，經(jīng)數(shù)月或數(shù)年從手逐漸發(fā)展到同側(cè)的下肢，再擴展到對側(cè)的肢體，或者下頜、唇和舌。

2．肌強直：指讓患者的肢體作被動運動時，在整個關(guān)節(jié)的伸曲活動中均存在阻力，稱為強直性肌張力增高；3．運動遲緩：有不同程度主動運動減慢和隨意運動減少，其程度不同通常分別稱為運動遲緩、運動減少和運動不能。表現(xiàn)為啟動動作困難，行走時兩臂的擺動減少，伴隨動作減少。

4．姿勢異常：患者常出現(xiàn)姿勢異常;患者身體常向影響較輕的一側(cè)凹，造成脊柱側(cè)彎，肩部一側(cè)高一側(cè)低；軀干屈曲，彎腰曲背，膝、肘和掌指關(guān)節(jié)屈曲；小寫癥日常生活不能自理慌張步態(tài)面具臉吞咽困難，流口水

二、次要癥狀次要癥狀是指其他系統(tǒng)損害的臨床表現(xiàn)。有些次要癥狀發(fā)生在主要癥狀之前，有些可成為運動功能障礙的主要原因，這些癥狀對目前的治療反應(yīng)差。1．精神癥狀：許多PD患者中，精神癥狀可以表現(xiàn)為抑郁、焦慮、幻覺、精神??；幻覺常見于老年患者，有癡呆或抑郁的患者，以及有睡眠障礙或病程晚期的患者，疾病早期通常是多夢，精神癥狀不常見，疾病晚期幻覺變成驚恐、偏執(zhí)、多疑和妄想，

2．認(rèn)知功能障礙：

PD的認(rèn)知障礙主要表現(xiàn)為保持注意比較困難和記憶減退；早期患者表現(xiàn)為執(zhí)行能力下降，患者不能計劃、開始和執(zhí)行任務(wù)，癡呆一般是晚期患者的表現(xiàn)；至少有20%的患者出現(xiàn)癡呆，PD癡呆具有皮質(zhì)下癡呆和皮質(zhì)性癡呆的特性，癡呆多見于老年發(fā)病的患者，青年起病的較少出現(xiàn)，有運動徐緩和肌強直癥狀的患者常見認(rèn)知功能下降，有震顫癥狀者較少見；

3．睡眠障礙：震顫或肌強直癥狀使67%的PD患者入睡困難，肌張力障礙癥狀使患者清晨從睡眠中早醒，患者醒后難以再入睡；

88%的患者持續(xù)睡眠困難，睡眠障礙隨疾病的進(jìn)展而加重；

4．植物神經(jīng)功能障礙：

PD患者可有植物神經(jīng)功能障礙的表現(xiàn)；早期可因副交感神經(jīng)調(diào)節(jié)障礙出現(xiàn)心血管反射異常，但臨床通常無癥狀；少數(shù)可有直立性低血壓，于站位或行走時感到無力、頭昏或出現(xiàn)昏厥；

5．語言障礙：約1/2PD患者有語言障礙，表現(xiàn)為說話猶豫不決，重復(fù)語言，語言困難；

PD患者還可出現(xiàn)許多其它癥狀，例如泌尿道癥狀、眼球掃視和跟隨運動異常等；

[診斷

]

確診PD除了應(yīng)有上述典型臨床表現(xiàn)外，還應(yīng)加上病理診斷結(jié)果；但PD患者生前難于獲得其病理資料，目前又無特異敏感的生化指標(biāo)和影像學(xué)改變作為診斷的依據(jù)，所以PD的診斷主要依靠臨床；而臨床上尚無統(tǒng)一的PD診斷標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)提供以下三種診斷標(biāo)準(zhǔn)供參考；Koller1992年提出的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)和排除診斷標(biāo)準(zhǔn)

PD診斷標(biāo)準(zhǔn)PD三個主要運動癥狀中至少有兩個存在一年以上靜止性或姿勢性震顫運動徐緩肌強直左旋多巴治療反應(yīng)（至少1000mg/天，治療1月）改善程度：中~顯著改善時間：1年以上

PD排除診斷標(biāo)準(zhǔn)癥狀突然發(fā)生自發(fā)緩解的病程階梯樣進(jìn)展近年接受精神安定劑治療接觸過已報道能引起帕金森綜合征的藥品或毒素腦炎病史動眼危象核上性下視或側(cè)視麻痹

小腦體征不能解釋的錐體束征下運動神經(jīng)元體征嚴(yán)重自主神經(jīng)衰竭（引起反復(fù)的暈厥）發(fā)病時即有癡呆病程早期就有跌到等姿勢不穩(wěn)腦血管病證據(jù)有失用、皮質(zhì)性感覺缺失、單側(cè)肌張力障礙中國帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)一、帕金森病診斷

1.運動減少：隨意運動在始動時緩慢，疾病進(jìn)展后，重復(fù)性動作的運動速度及幅度均降低。2.至少符合下述一項：⑴肌肉僵直；⑵靜止性震顫4-6Hz；⑶姿勢不穩(wěn)（非原發(fā)性視覺，前庭功能，腦功能及本體感受功能障礙造成）3.還需要至少符合下列各項條件中3個或3個以上⑴單側(cè)起病，⑵靜止性震顫，⑶逐漸進(jìn)展，⑷發(fā)病后多為持續(xù)性的不對稱性受累，⑸對左旋多巴的治療反應(yīng)非常好，⑹左旋多巴導(dǎo)致的嚴(yán)重的異動癥，⑺左旋多巴的治療效果持續(xù)5年或5年以上，⑻臨床病程10年或10年以上二、排除非帕金森病的診斷1.帕金森疊加綜合征⑴有動眼危象，⑵病情持續(xù)性緩解，或發(fā)展迅速，⑶發(fā)病3年后，仍是嚴(yán)格的單側(cè)受累，⑷核上性麻痹，⑸小腦征，⑹早期即有嚴(yán)重的自主神經(jīng)受累，⑺早期即有嚴(yán)重的癡呆，伴有記憶力，語言和執(zhí)行障礙，⑻錐體束征陽性，⑼用大劑量左旋多巴治療無效（除外吸收障礙），⑽早期出現(xiàn)摔倒，⑾軀體僵直重于肢體僵直,2.繼發(fā)帕金森癥⑴反復(fù)的腦卒中發(fā)作史，伴帕金森特征的階梯狀進(jìn)展，⑵反復(fù)的腦損傷史，⑶確切的腦炎病史，⑷在癥狀出現(xiàn)時，應(yīng)用精神抑制藥物，⑸1個以上的親屬患病，⑹CT掃描可見顱內(nèi)腫瘤或交通性腦積水，⑺接受過MPTP（一種阿片類鎮(zhèn)痛劑的衍生物，對黑質(zhì)細(xì)胞有特異性毒性）可能的特發(fā)性帕金森病

標(biāo)準(zhǔn)A2/4,(二條中必須有一條是運動減少或靜止性震顫)

標(biāo)準(zhǔn)B不符合&標(biāo)準(zhǔn)C符合很可能的特發(fā)性帕金森病標(biāo)準(zhǔn)A3/4,(三條中必須有一條是運動減少或靜止性震顫)標(biāo)準(zhǔn)B不符合&標(biāo)準(zhǔn)C符合肯定的特發(fā)性帕金森病符合帕金森病組織病理學(xué)所見

病理證實PD患者臨床體征的敏感性和特異性-------------------------------------------------------------------------------------------------診斷標(biāo)準(zhǔn)敏感性特異性------------------------------------------------------------------------------------------------有二個主要癥狀：震顫、肌強直或運動遲緩0.990.08無PD不典型表現(xiàn)0.970.38LD治療有明顯反應(yīng)0.790.33單側(cè)起病0.770.57震顫0.760.50單側(cè)起病和無不典型表現(xiàn)0.750.75全部癥狀：震顫、肌強直和運動遲緩0.650.71不對稱體征0.590.67有突出的震顫0.140.96-------------------------------------------------------------------------------------------------

治療作出帕金森病的診斷，就必須決定是否開始治療和使用何種藥物治療，藥物治療的目的是重建神經(jīng)介質(zhì)功能間的平衡，盡可能長時間的控制患者的癥狀和體征，并減少副作用整個治療過程中都必須考慮運用目前的藥物怎樣才能更好地控制癥狀，通常藥物治療可有4~6年的癥狀良好控制期，疾病的早期藥物選擇、使用劑量、藥物服用時間、用藥先后都可能影響長期預(yù)后，目前早期采用的治療方案，基本上還沒有可靠的長期臨床試驗的結(jié)果能對治療選擇提供參考，

一、癥狀性治療

1.早期治療

2.晚期治療

1.左旋多巴：使用LD治療起到了替代DA神經(jīng)介質(zhì)的作用；目前，LD治療PD運動癥狀仍然最有效，使用方便、價格便利、起效快、副作用較少；LD治療后，PD的主要癥狀和體征會迅速的改善，運動遲緩和肌強直對治療的反應(yīng)最好，姿勢障礙對治療一般無反應(yīng)，震顫對治療的反應(yīng)雖難以預(yù)料，但是仍然是最有效的；LD替代性治療不僅可改善患者的生活質(zhì)量，而且可延長患者的預(yù)期壽命；

用LD治療應(yīng)從小劑量開始，以100mg每日2~3次，餐前半小時服用，逐漸增量，劑量增加到最適水平必須通過一個緩慢耐心地調(diào)節(jié)過程來確定；成人維持量1000mg~6000mg/d；LD的副作用有厭食、惡心、嘔吐，嚴(yán)重者有低血壓、心律失常、各種不自主運動（如舞蹈樣動作，手足徐動癥等）；單獨使用LD治療可頻繁地出現(xiàn)副作用，這種副作用是可逆的，暫時減量就可控制；

(1)美多巴（Madopar）是LD與芐絲肼按4：1的混合制劑，LD200mg芐絲肼50mg或LD100mg芐絲肼25mg；疾病早期階段的一般用量是每次62.5mg，日3次，維持劑量每天美多巴1~4片；美多巴對癥狀和體征起效慢，一般在治療開始后兩周出現(xiàn)明顯的作用，最佳的效果需要在幾周以后才能達(dá)到；(2)帕金寧（Sinemet，信尼麥）是LD與卡比多巴按10：1或4：1的混合制劑，LD100mg卡比多巴10mg、LD250mg卡比多巴25mg或LD100mg卡比多巴25mg；開始治療可給予LD100mg/卡比多巴10mg，日3次；逐漸加量，每隔數(shù)日每日增加1片，每日最大劑量不要超過LD250mg/卡比多巴25mg，3~4片；副作用與LD相比，其外周副作用（胃腸道和心血管）發(fā)生的次數(shù)明顯減少，程度較輕。但中樞的副作用（不自主運動，精神障礙）和長期用藥后發(fā)生的并發(fā)癥仍可出現(xiàn)；

普拉克索(pramipexole)：是非麥角類D2、D1受體激動劑，與D3受體有非常高的親合性，每日最大劑量尚未確定,每日劑量分3次口服；

單藥治療可改善新診斷PD患者的日常生活和運動功能；

輔助治療晚期PD患者，可減少LD劑量25%，減輕臨床波動。在改善PD運動評分中與溴隱亭比較，其對晚期PD和有癥狀波動患者更有效；對PD患者的情感和癥狀也有效，并可減少LD每日劑量約25%。此外，普拉克索可清除H2O2和增加神經(jīng)營養(yǎng)因子的活性而具有神經(jīng)保護(hù)作用；

其它激動劑

阿樸嗎啡（Apomorphine）：阿樸嗎啡是D2受體激動劑，為一種穩(wěn)定的水溶性制劑，可靜脈、皮下、鼻腔內(nèi)和舌下使用；一種有效的抗PD藥物，能減少難治性關(guān)期的次數(shù)和嚴(yán)重程度；阿樸嗎啡皮下注射后，一般5~15分鐘起效，持續(xù)約60分鐘；阿樸嗎啡用量1mg~3mg/次，皮下注射2~6次/d?？砷g斷的或持續(xù)的皮下注射，采取何種皮下注射方法主要取決于為控制關(guān)期每天所需注射的次數(shù)；3.抗膽堿能藥物：可通過阻斷紋狀體毒蕈堿類膽堿能神經(jīng)元的作用達(dá)到治療目的，抗膽堿能藥物治療對震顫有效，但對肌強直效果差，對運動遲緩無效；主要用于治療震顫較突出的病例，震顫可對于某一種抗膽堿能藥物有效，而對于另一種無效，所以PD患者對一種抗膽堿能藥物效果不好時可換另一種試用；抗膽堿能藥物的效果有限，對震顫的療效不會超過LD，常作為LD的輔助用藥，或用在癥狀較輕的患者，常用的藥物有以下幾種：5．MAO-B抑制劑：臨床上常用的司來吉蘭（selegiline）是一種選擇性不可逆MAO-B的抑制劑，10mg/d，可阻止DA的降解，增加DA的蓄積，延長DA的作用時間，減少LD的用量；司來吉蘭是通過選擇性抑制MAO-B，來增加腦DA的水平；司來吉蘭宜早晨服用，以免引起夜間失眠；

（二）、晚期治療

LD制劑在治療的最初幾年效果很好，患者常有一種從該病中解脫出來的感覺，這種良好的初期效果往往被稱之為“治療密月期”；但這種治療并不能阻止疾病的進(jìn)展，無論是用LD、美多巴或帕金寧治療，在治療5~10年后，隨著疾病的進(jìn)展，大多數(shù)患者可出現(xiàn)LD誘導(dǎo)的副作用：運動障礙癥狀波動精神障礙30%~80%的患者會發(fā)生癥狀波動；約50%~75%的患者出現(xiàn)運動障礙；目前，產(chǎn)生這些并發(fā)癥的機制還不清楚；許多晚期患者變得對血中LD濃度的微小變化更為敏感，致使標(biāo)準(zhǔn)LD制劑