傳染病防治：人禽流感

傳染病防治：人禽流感內(nèi)容提要人禽流感是由禽甲型流感病毒某些亞型中的一些毒株引起的急性呼吸道傳染性疾病。不同亞型的禽流感病毒感染人類后可引起不同的臨床癥狀。感染H9N2亞型的患者通常僅有輕微的上呼吸道感染癥狀，部分患者甚至沒有任何癥狀；感染H7N7亞型的患者主要表現(xiàn)為結(jié)膜炎；H5N1型禽流感對人傳染性強，感染本病的患者病情重，病死率高，稱之為高致病性禽流感。重癥患者一般均為H5N1亞型病毒感染，患者呈急性起病，早期表現(xiàn)類似普通型流感，后期可出現(xiàn)多臟器功能衰竭。除了對癥支持治療外，應(yīng)盡早給予抗病毒治療。人禽流感的預(yù)后與感染的病毒亞型有關(guān)，H5N1者預(yù)后較差。人禽流感是由禽甲型流感病毒某些亞型中的一些毒株引起的急性呼吸道傳染性疾病。目前認(rèn)為感染人的禽流感病毒亞型為H5N1，H9N2，H7N7，H7N2，H7N3等。其中H5N1型病毒對人傳染性強，感染本病的患者病情重，病死率高，稱之為高致病性禽流感，感染此型病毒的患者易成重癥病例。一、病原學(xué)禽流感病毒屬正粘病毒科甲型流感病毒屬。禽甲型流感病毒呈多形性，其中球形直徑80～120nm，有囊膜?；蚪M為分節(jié)段單股負(fù)鏈RNA。依據(jù)其外膜血凝素（H）和神經(jīng)氨酸酶（N）蛋白抗原性的不同，目前可分為16個H亞型（H1～H16）和9個N亞型（N1～N9）。禽甲型流感病毒除感染禽外，還可感染人、豬、馬、水貂和海洋哺乳動物。到目前為止，已證實感染人的禽流感病毒亞型為H5N1、H9N2、H7N7、H7N2、H7N3等，其中感染H5N1的患者病情重，病死率高。禽流感病毒對乙醚、氯仿、丙酮等有機溶劑均敏感。常用消毒劑容易將其滅活，如氧化劑、稀酸、鹵素化合物（漂白粉和碘劑）等都能迅速破壞其活性。禽流感病毒對熱比較敏感，但對低溫抵抗力較強，65℃加熱30分鐘或煮沸（100℃）2分鐘以上可滅活。病毒在較低溫度糞便中可存活1周，在4℃水中可存活1個月，對酸性環(huán)境有一定抵抗力，在pH4.0的條件下也具有一定的存活能力。在有甘油存在的情況下可保持活力1年以上。裸露的病毒在直射陽光下40～48小時即可滅活，如果用紫外線直接照射，可迅速破壞其活性。禽流感病毒基因組約13Kb，為8個長短不盡相同的負(fù)鏈單鏈RNA節(jié)段，共編碼11種蛋白。其中RNA節(jié)段1和2最大，約2340bp；片段8最小，約890bp。毒變異包括抗原轉(zhuǎn)移和抗原漂移。二、流行病學(xué)截至2009年12月30日世界各國向WHO報告的人H5N1禽流感病例數(shù)見表1。2009年，越南和印度尼西亞仍是人感染H5N1禽流感疫情最為嚴(yán)重的國家，不同國家禽流感病死率不同，埃及是2009年人禽流感病死率最高的國家。表1截至2009年12月30日世界各國向WHO報告的人H5N1禽流感病例數(shù)國家2009年病例數(shù)2009年死亡病例數(shù)2003-2009年總的病例數(shù)2003-2009年總的死亡病例數(shù)阿塞拜疆0085孟加拉國0010柬埔寨1097中國743825吉布提0010埃及3949027印度尼西亞2019161134伊拉克0032老撾0022緬甸0010尼日利亞0011巴基斯坦0031泰國002517越南5511257合計7232467282注：總數(shù)包括死亡病例數(shù)。WHO只報告實驗室確診病例數(shù)。（一）傳染源主要為患禽流感或攜帶禽流感病毒的雞、鴨、鵝等禽類。野禽在禽流感的自然傳播中扮演了重要角色。目前尚無人與人之間傳播的確切證據(jù)。（二）傳播途徑經(jīng)呼吸道傳播，也可通過密切接觸感染的家禽分泌物和排泄物、受病毒污染的物品和水等被感染，直接接觸病毒毒株也可被感染。（三）易感人群一般認(rèn)為，人類對禽流感病毒并不易感。盡管任何年齡均可被感染，但在已發(fā)現(xiàn)的H5N1感染病例中，13歲以下兒童所占比例較高，病情較重。（四）高危人群從事家禽養(yǎng)殖業(yè)者及其同地居住的家屬、在發(fā)病前1周內(nèi)到過家禽飼養(yǎng)、銷售及宰殺等場所者、接觸禽流感病毒感染材料的實驗室工作人員、與禽流感患者有密切接觸的人員為高危人群。H5N1人禽流感具有以下流行特征：家庭內(nèi)傳播，聚集性發(fā)??；跨海越洋，遠(yuǎn)距離傳播；與動物疫情相伴，傳播途徑復(fù)雜；城市近郊及鄉(xiāng)村疫情比城市嚴(yán)重；多于冬春季節(jié)發(fā)?。粌和?、青壯年發(fā)病者多，病死率高；存在隱性感染，具有高度的職業(yè)相關(guān)性。三、發(fā)病機制和病理學(xué)禽流感病毒與宿主細(xì)胞上的受體結(jié)合后進入細(xì)胞。能與人流感病毒結(jié)合的受體是α-2,6-糖苷唾液酸，而禽流感病毒的受體是α-2,3-糖苷唾液酸。禽類呼吸道中有大量的α-2,3-糖苷唾液酸，而人上呼吸道缺乏該唾液酸，但人的心臟血管內(nèi)皮、脾內(nèi)的T細(xì)胞、腦神經(jīng)元、腎血管內(nèi)皮、肝枯否細(xì)胞等均含α-2,3-糖苷唾液酸。豬上呼吸道含有二種唾液酸，豬因此可以同時感染二種病毒，并作為“混合器”導(dǎo)致二種病毒的基因重組。A型流感病毒H5N1亞型、H9N2亞型和H7N7亞型通過HA優(yōu)先與禽消化道和呼吸道細(xì)胞表面的α-2,3-唾液酸受體結(jié)合，也可與人和豬消化道、呼吸道細(xì)胞表面的α-2,6-唾液酸受體結(jié)合。A型禽流感病毒同時與兩種唾液酸受體結(jié)合，通過中間宿主和豬實現(xiàn)禽類與人類之間的跨種傳播。細(xì)胞感染了禽流感病毒后，巨噬細(xì)胞趨化因子增多，中性粒細(xì)胞被活化，并被介導(dǎo)進入病變組織，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)?；颊哐屑?xì)胞因子濃度顯著增高，部分患者可導(dǎo)致反應(yīng)性的嗜血細(xì)胞綜合征，使病情加重、惡化。禽流感病毒侵犯人后，肺內(nèi)病變有滲出期、增生期及纖維化期等不同階段。初期的滲出造成影像學(xué)上的“白肺”，此后由于上述細(xì)胞因子的持續(xù)存在及病毒的作用，肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞的損傷進一步加重，使纖維蛋白原滲出增多并凝聚成纖維素，形成肺透明膜，引起難以糾正的低氧血癥。肉眼可見雙肺充血水腫，切面暗紅色較硬，呈囊性、灶性和出血性實變。鏡下見支氣管或肺泡上皮壞死脫落，肺泡腔內(nèi)見單核細(xì)胞、紅細(xì)胞及纖維素滲出，肺泡壁及小氣道表面廣泛透明膜形成，部分肺泡陷閉。肺泡間隔毛細(xì)血管充血，淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞浸潤。中晚期支氣管、細(xì)支氣管及肺泡上皮增生，支氣管上皮可鱗化，非典型肺上皮細(xì)胞和纖毛上皮細(xì)胞散在分布在肺泡間隔和支氣管壁。后期肺泡內(nèi)的滲出物機化，間質(zhì)纖維化，可見肺不張。四、臨床表現(xiàn)根據(jù)對H5N1亞型感染病例的調(diào)查結(jié)果，潛伏期一般為1～7天，通常為2-4天。不同亞型的禽流感病毒感染人類后可引起不同的臨床癥狀。感染H9N2亞型的患者通常僅有輕微的上呼吸道感染癥狀，部分患者甚至沒有任何癥狀；感染H7N7亞型的患者主要表現(xiàn)為結(jié)膜炎，全身和呼吸道癥狀相對少見；重癥患者一般均為H5N1亞型病毒感染。研究認(rèn)為高熱、呼吸系統(tǒng)癥狀、淋巴細(xì)胞減少和高病死率是H5N1型禽流感的主要特征?；颊叱始毙云鸩?，早期表現(xiàn)類似普通型流感。主要為發(fā)熱，體溫大多持續(xù)在39℃以上，可伴有流涕、鼻塞、咳嗽、咽痛、頭痛、肌肉酸痛和全身不適。部分患者可有惡心、腹痛、腹瀉、稀水樣便等消化道癥狀。重癥患者可出現(xiàn)高熱不退，病情發(fā)展迅速，幾乎所有患者都有臨床表現(xiàn)明顯的肺炎，可出現(xiàn)急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、肺出血、胸腔積液、全血細(xì)胞減少、多臟器功能衰竭、休克及瑞氏（Reye）綜合征等多種并發(fā)癥?？衫^發(fā)細(xì)菌感染，發(fā)生敗血癥。重癥患者可有肺部實變體征等。五、輔助檢查（一）影像學(xué)檢查H5N1亞型病毒感染者可出現(xiàn)肺部浸潤。胸部影像學(xué)檢查可表現(xiàn)為肺內(nèi)片狀影。重癥患者肺內(nèi)病變進展迅速，呈大片狀毛玻璃樣影及肺實變影像，病變后期為雙肺彌漫性實變影，可合并胸腔積液。（二）實驗室檢查1.血常規(guī)檢查的主要變化為外周血白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的數(shù)量減少，部分重癥患者還可出現(xiàn)血小板降低。大多數(shù)外周血T淋巴細(xì)胞CD3+、CD4+和CD8+亞群、CD4+淋巴細(xì)胞/CD8+淋巴細(xì)胞比值均減低，尤以CD4+亞群減低明顯。2.部分重型發(fā)病初期即出現(xiàn)大量蛋白尿，還可出現(xiàn)尿比重降低、多尿，尿中還可見紅細(xì)胞、管型等。部分重癥患者腎功能檢查異常。60%～70%的病例多在病程的第2～3周出現(xiàn)肝功能異常。大多出現(xiàn)心肌酶譜的異常增高。血氣分析常提示低氧血癥。3.病毒抗原及基因檢測取患者呼吸道標(biāo)本采用免疫熒光法（或酶聯(lián)免疫法）檢測甲型流感病毒核蛋白抗原（NP）或基質(zhì)蛋白（M1）、禽流感病毒H亞型抗原。還可用RT-PCR法檢測禽流感病毒亞型特異性H抗原基因。4.病毒分離從患者呼吸道標(biāo)本中（如鼻咽分泌物、口腔含漱液、氣管吸出物或呼吸道上皮細(xì)胞）分離禽流感病毒。5.血清學(xué)檢查發(fā)病初期和恢復(fù)期雙份血清禽流感病毒亞型毒株抗體滴度4倍或以上升高，有助于回顧性診斷。六、診斷與鑒別診斷（一）診斷根據(jù)流行病學(xué)接觸史、臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結(jié)果，可作出人禽流感的診斷。1.流行病學(xué)接觸史①發(fā)病前1周內(nèi)曾到過疫點；②有病死禽接觸史；③與被感染的禽或其分泌物、排泄物等有密切接觸；④與禽流感患者有密切接觸；⑤實驗室從事有關(guān)禽流感病毒研究。2.診斷標(biāo)準(zhǔn)①醫(yī)學(xué)觀察病例有流行病學(xué)接觸史，1周內(nèi)出現(xiàn)流感樣臨床表現(xiàn)者。對于被診斷為醫(yī)學(xué)觀察病例者，醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當(dāng)及時報告當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制機構(gòu)，并對其進行7天醫(yī)學(xué)觀察。②疑似病例有流行病學(xué)接觸史和臨床表現(xiàn)，呼吸道分泌物或相關(guān)組織標(biāo)本甲型流感病毒M1或NP抗原檢測陽性或編碼它們的核酸檢測陽性者。③臨床診斷病例被診斷為疑似病例，但無法進一步取得臨床檢驗標(biāo)本或?qū)嶒炇覚z查證據(jù)，而與其有共同接觸史的人被診斷為確診病例，并能夠排除其他診斷者。④確診病例有流行病學(xué)接觸史和臨床表現(xiàn)，從患者呼吸道分泌物標(biāo)本或相關(guān)組織標(biāo)本中分離出特定病毒，或采用其他方法，禽流感病毒亞型特異抗原或核酸檢查陽性，或發(fā)病初期和恢復(fù)期雙份血清禽流感病毒亞型毒株抗體滴度4倍或以上升高者。流行病學(xué)史不詳?shù)那闆r下，根據(jù)臨床表現(xiàn)、輔助檢查和實驗室檢查結(jié)果，特別是從患者呼吸道分泌物或相關(guān)組織標(biāo)本中分離出特定病毒，或采用其他方法，禽流感病毒亞型特異抗原或核酸檢查陽性，或發(fā)病初期和恢復(fù)期雙份血清禽流感病毒亞型毒株抗體滴度4倍或以上升高，可以診斷確診病例。（二）鑒別診斷臨床上應(yīng)注意與流感、普通感冒、細(xì)菌性肺炎、傳染性非典型肺炎（SARS）、傳染性單核細(xì)胞增多癥、巨細(xì)胞病毒感染、衣原體肺炎、支原體肺炎、軍團菌病、肺炎型流行性出血熱等疾病進行鑒別診斷。鑒別診斷主要依靠病原學(xué)檢查。七、治療（一）對疑似病例、臨床診斷病例和確診病例應(yīng)進行隔離治療。（二）對癥治療可應(yīng)用解熱藥、緩解鼻黏膜充血藥、止咳祛痰藥等。兒童忌用阿司匹林或含阿司匹林以及其他水楊酸制劑的藥物，避免引起瑞氏綜合征。（三）抗病毒治療應(yīng)在發(fā)病48小時內(nèi)使用抗流感病毒藥物。1.神經(jīng)氨酸酶抑制劑奧司他韋（Oseltamivir，達(dá)菲）為新型抗流感病毒藥物，對禽流感病毒H5N1和H9N2有抑制作用，一般成人劑量每日150mg，分兩次服用。1-12歲兒童劑量根據(jù)體重計算每次給藥劑量，每日兩次。15kg以內(nèi)的兒童每次給藥30mg，16-23kg每次給藥45mg，24kg-40kg每次給藥60mg，或40kg以上及13歲以上兒童劑量同成人。2.離子通道M2阻滯劑金剛烷胺（Amantadine）和金剛乙胺（Rimantadine）可抑制禽流感病毒株的復(fù)制，早期應(yīng)用可能有助于阻止病情發(fā)展，減輕病情，改善預(yù)后，但某些毒株可能對金剛烷胺和金剛乙胺有耐藥性，應(yīng)用中應(yīng)根據(jù)具體情況選擇。金剛烷胺和金剛乙胺成人劑量每日100～200mg，兒童每日5mg/kg，分2次口服，療程5天。腎功能受損者酌減劑量。治療過程中應(yīng)注意中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道副作用。老年患者及孕婦應(yīng)慎用，哺乳期婦女、新生兒和1歲以內(nèi)的嬰兒禁用。金剛乙胺的毒副作用相對較輕。（四）重癥患者的治療除抗病毒治療外，主要是綜合、對癥和支持治療，包括：吸氧與呼吸機的使用，氣道管理，必要的翻身、拍背、吸痰等護理；糖皮質(zhì)激素的合理使用；處理呼吸機相關(guān)肺炎；多臟器功能衰竭處理；胃腸營養(yǎng)和深靜脈營養(yǎng)供應(yīng)；維持水電解質(zhì)平衡；還有中醫(yī)中藥等。（五）出院標(biāo)準(zhǔn)1.13歲（含13歲）以上人員，原則上同時具備下列條件，并持續(xù)7天以上：①體溫正常。②臨床癥狀消失。③胸部X線影像檢查顯示病灶明顯吸收。2.12歲（含12歲）以下兒童，應(yīng)同時具備上述條件，并持續(xù)7天以上。如自發(fā)病至出院不足21天的，應(yīng)住院滿21天后方可出院。八、預(yù)后人禽流感的預(yù)后與感染的病毒亞型有關(guān)。感染H9N2、H7N7、H7N2、H7N3者大多預(yù)后良好，H7N7型流感病死率約為1.1%。而感染H5N1者預(yù)后較差，根據(jù)目前資料，H5N1型流感病死率約為59.8%，根據(jù)現(xiàn)有的臨床資料分析，年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、T淋巴細(xì)胞亞群變化、肺部病變面積、動脈血氣、并發(fā)癥、不同治療措施、入院治療時間早晚以及病毒亞型等均是影響其預(yù)后的因素。九、預(yù)防減少與禽類接觸，尤其是與病、死禽類的接觸。因職業(yè)關(guān)系必