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13三月20240毛煜毒代動(dòng)力學(xué)在新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)中的應(yīng)用Non-clinicalsafetyevaluation急性毒性試驗(yàn)(acutetoxicity)長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)(chronictoxicity)特殊毒性試驗(yàn)(genotoxicity、reproductive、carcinogenicity)其他毒性(Allergic、stimulate、hemolysis)TGN1412試藥人注射新藥后出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)Extrapolation?SpeciesdifferentinADMEattoxicitydoseAbsorptionDistributionMetabolismExcretiontoxicokineticsDoseToxicity一、什么是毒代動(dòng)力學(xué)?(概述)二、毒代動(dòng)力學(xué)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)三、伴隨毒性試驗(yàn)的不同領(lǐng)域的毒代動(dòng)力學(xué)四、TK研究的具體實(shí)例

毒代動(dòng)力學(xué)

一、什么是毒代動(dòng)力學(xué)?(概述)

伴隨(concomitant)毒代動(dòng)力學(xué)Toxicokinetics=Toxikon+kinesis毒代動(dòng)力學(xué)(Toxicokinetics)的定義毒代動(dòng)力學(xué)是藥代動(dòng)力學(xué)在全身暴露評(píng)價(jià)中的延伸,為非臨床毒性研究的一個(gè)組成部分,或?yàn)槟骋惶厥庠O(shè)計(jì)的補(bǔ)充研究。研究結(jié)果可用于闡明毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)及其與臨床安全性的關(guān)系。ICHTopicS3―Toxicokinetics:AGuidanceforAssessingSystemicExposureinToxicologyStudies有關(guān)毒代動(dòng)力學(xué)的指導(dǎo)性文件InternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse我國(guó)SFDA(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心)有關(guān)毒代動(dòng)力學(xué)的指導(dǎo)性文件研究目的描述在動(dòng)物上造成的全身暴露;暴露水平與毒理學(xué)結(jié)果之間的關(guān)系;支持動(dòng)物種屬、給藥方案的選擇;評(píng)價(jià)動(dòng)物結(jié)果與臨床安全性的相關(guān)性藥物系統(tǒng)循環(huán)中的藥物濃度吸收藥物在組織中的分布作用部位的藥物濃度藥物的代謝或排泄分布消除藥理活性臨床療效藥效毒性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究Pharmacokinetics~Toxicokinetics

Differentgoals

PK-ADMEproperties

TK-safetyassessment

Differentdose藥物溶解性:由于毒代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)采用的高給藥劑量所導(dǎo)致的給藥問(wèn)題,更嚴(yán)重的情況:動(dòng)物體液或組織器官產(chǎn)生藥物沉淀所導(dǎo)致的特殊毒性。藥物穩(wěn)定性:高劑量所導(dǎo)致的藥物穩(wěn)定性的改變以及可能的降解等問(wèn)題。藥物吸收:藥物吸收在毒代動(dòng)力學(xué)研究中的高劑量給藥下可能出現(xiàn)藥物在胃腸道的溶解度下降而影響藥物的吸收。首過(guò)效應(yīng)或系統(tǒng)前清除:機(jī)體的系統(tǒng)前清除是酶依賴性的過(guò)程,因此,在高劑量下會(huì)出現(xiàn)飽和。技術(shù)層面上的問(wèn)題:4.血漿蛋白結(jié)合率:藥物與血漿蛋白的結(jié)合是可逆的,且有飽和性,因此,在毒性劑量下,藥物的分布和組織通透性會(huì)受到影響,產(chǎn)生不同于藥代劑量下的血漿濃度-藥效相關(guān)性的情況。代謝:由于代謝是依賴酶的反應(yīng),它與底物的濃度相關(guān)。因此,在毒性劑量下,藥物的體內(nèi)代謝途徑和代謝活性可能發(fā)生改變。腎清除:腎清除既有飽和又有非飽和的作用機(jī)制的參與,且受循環(huán)藥物濃度的影響大,毒性劑量可能影響腎臟清除藥物的能力,特別是僅從腎臟排泄,且有主動(dòng)排泄機(jī)制的藥物。TK須遵循GLP原則在開(kāi)展毒代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)應(yīng)遵循以下原則:遵照GLP的要求開(kāi)展毒代動(dòng)力學(xué)研究所用的分析方法可靠實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)合理應(yīng)結(jié)合毒理學(xué)和藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果對(duì)毒代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析和評(píng)價(jià),同時(shí)應(yīng)注意具體問(wèn)題具體分析毒代動(dòng)力學(xué)研究規(guī)范★實(shí)驗(yàn)要求在GLP規(guī)范下進(jìn)行受試物給藥樣品樣品處理LC-MS/MS分析二、毒代動(dòng)力學(xué)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)

1.分析方法★藥物濃度測(cè)定方法的技術(shù)要求與藥代動(dòng)力學(xué)研究相同(專屬性好靈敏度高)MethodvalidationRobustandreliablemethodReproducibilityAccuracySpecificitySensitivitySpecificitySensitivityAccuracySpecificitySensitivityReproducibilityAccuracySensitivityReproducibilityAccuracySpecificitySensitivityReproducibilityAccuracy氣相色譜法(不常用,用于揮發(fā)性好、耐熱的化合物檢測(cè))高效液相色譜法(連接紫外或熒光檢測(cè)器,具有經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)單的特點(diǎn),但專屬性較差)液相-單級(jí)質(zhì)譜聯(lián)用檢測(cè)液相-串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用檢測(cè)(靈敏度高,特異性好,能同時(shí)獲得可靠的定性定量結(jié)果)毛細(xì)管電泳法(適用于蛋白質(zhì)等的定量分析)毒代生物樣品的分析方法毒代動(dòng)力學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)一樣,要求建立靈敏度高、特異性好的血藥濃度測(cè)定方法,測(cè)定方法的建立和確證應(yīng)按照藥代動(dòng)力學(xué)有關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行。方法學(xué)驗(yàn)證穩(wěn)定性(stability)考察了解待測(cè)藥物和內(nèi)標(biāo)物在不同pH、光照、溶劑、溫度條件下穩(wěn)定性。生物樣品中藥物的穩(wěn)定性包括室溫、冷藏(2~8℃)、凍融、冷凍(-20~-70℃)、進(jìn)樣盤中放置的考察,可參考藥代動(dòng)力學(xué)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。靈敏度:最低定量下限(LLOQ)

應(yīng)滿足日內(nèi)準(zhǔn)確度和精密度<20%。根據(jù)藥物體內(nèi)藥物濃度確定,一般為3~5個(gè)半衰期或峰濃度的1/10~1/20。生物樣品基質(zhì)干擾(matrixeffect)的考察

應(yīng)考察生物樣品基質(zhì)對(duì)待測(cè)物檢測(cè)的干擾程度。如全血、血漿或血清等常用生物樣品的內(nèi)源性干擾。選擇性(selectivity)的考察內(nèi)源性物質(zhì)、藥物的代謝物、可能的合并用藥及中藥中其他組分不干擾分析。提供對(duì)照品、空白生物樣品、空白生物樣品加對(duì)照品及用藥后的生物樣品色譜圖。A空白血漿樣品B空白血漿樣品中加入內(nèi)標(biāo)化合物C空白血漿樣品中添加標(biāo)準(zhǔn)品D毒代血漿樣品標(biāo)準(zhǔn)曲線(standardcurve)及線性關(guān)系

應(yīng)分別制備藥物在不同生物樣品(如血漿、全血、尿、組織勻漿)中的標(biāo)準(zhǔn)曲線。每條標(biāo)準(zhǔn)曲線一般需6~7個(gè)濃度點(diǎn),每個(gè)濃度點(diǎn)2~3個(gè)平行樣。線性范圍應(yīng)覆蓋整個(gè)生物樣品的濃度范圍,濃度超過(guò)最高檢測(cè)上限(ULOQ)的樣品應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)南♂?。?biāo)準(zhǔn)曲線的相關(guān)系數(shù)應(yīng)大于0.99。y=0.0076+0.0109X,r=0.9999,n=7(duplicateforeachpoint),weighingfactor:1/xLC-02concentrationinplasma,ng/mLPeakarearatio方法精密度與準(zhǔn)確度

精密度包括日內(nèi)精密度和日間精密度,一般要求應(yīng)選取工作曲線低、中、高三個(gè)濃度進(jìn)行考察,每個(gè)濃度需4~5個(gè)平行樣。日內(nèi)和日間的精密度應(yīng)滿足相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)誤(relativestandarddeviation,RSD%)<15%,在LLOQ濃度點(diǎn)附近應(yīng)滿足RSD%<20%.準(zhǔn)確度一般用相對(duì)回收率(recovery,%)表示,選取低、中、高三個(gè)濃度點(diǎn)進(jìn)行考察,每個(gè)濃度需4~5個(gè)平行樣。日內(nèi)和日間的準(zhǔn)確度應(yīng)滿足<15%,在LLOQ濃度點(diǎn)附近應(yīng)滿足<20%.樣品稀釋倍數(shù)(dilutionfactor)的準(zhǔn)確度考察超出標(biāo)準(zhǔn)曲線濃度范圍的生物樣品須經(jīng)稀釋后重新進(jìn)樣分析。樣品稀釋的倍數(shù)需經(jīng)過(guò)驗(yàn)證后方能應(yīng)用。進(jìn)樣殘留(carryover)的考察

在分析完標(biāo)準(zhǔn)曲線最高檢測(cè)上限(ULOQ)樣品后立即設(shè)定運(yùn)行一個(gè)空白樣品來(lái)考察方法的進(jìn)樣殘留。進(jìn)樣殘留應(yīng)盡可能小。2、TK研究的參數(shù)藥時(shí)曲線下面積AUC(areaunderconcentration-timecurve)

-吸收程度,暴露Cmax(血藥達(dá)峰濃度)Tmax(達(dá)峰時(shí)間)

-吸收速度,暴露t1/2(血漿消除半衰期)吸收速度不同-毒性不同血藥濃度最小中毒濃度(MTL)最小有效濃度(MEL)時(shí)間其他參數(shù)F:BioavailabilityCss:Cl:Vd:

時(shí)間血藥濃度AUC非靜脈

AUC靜脈

毒代動(dòng)力學(xué)研究的評(píng)價(jià)蓄積:化學(xué)物或/和代謝產(chǎn)物在體內(nèi)進(jìn)行性增加。蓄積受給藥時(shí)間間隔和該化學(xué)物半衰期的影響。線性動(dòng)力學(xué)(linearpharmacokinetics):藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和消除速率常數(shù)呈現(xiàn)為劑量或濃度非依賴性,表現(xiàn)為血藥濃度或血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與劑量呈正比。非線性動(dòng)力學(xué)(linearpharmacokinetics):由于藥物代謝和腎排泄所涉及的酶和載體具有可飽和性,藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和消除速率常數(shù)呈現(xiàn)為劑量或濃度依賴性,此時(shí)藥物的消除呈現(xiàn)非一級(jí)過(guò)程,藥物半衰期、清除率等不為常數(shù),AUC、Cmax等不與劑量成正比變化。3、動(dòng)物◎避免單獨(dú)的毒代研究◎動(dòng)物種屬的選擇Casestudy-動(dòng)物選擇不當(dāng)56種屬代謝差異的考慮CompoundDM1M2(active)Enzyme1Enzyme2毒代動(dòng)力學(xué)研究中藥物代謝產(chǎn)物的測(cè)定當(dāng)藥物為前藥,體內(nèi)產(chǎn)生藥效的是其代謝產(chǎn)物。當(dāng)藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成具有藥效或毒性的代謝產(chǎn)物。當(dāng)藥物在體內(nèi)被廣泛代謝,在血漿或組織中只能通過(guò)測(cè)定其代謝產(chǎn)物來(lái)反映給藥后體內(nèi)的暴露水平。4、給藥劑量的設(shè)計(jì)低劑量:無(wú)毒性反應(yīng)劑量,應(yīng)超過(guò)藥效學(xué)劑量下的暴露量。中劑量:低劑量暴露的合適倍數(shù)和高劑量暴露的合適分?jǐn)?shù)。高劑量:主要通過(guò)毒性反應(yīng)來(lái)判斷,如吸收飽和則不再增加劑量。Dose(毒性劑量)-Exposure(劑量暴露)關(guān)系Lackofdose-AUCproportionality-劑量設(shè)計(jì)Transporters對(duì)藥物ADME的影響uptakeexcretioneffluxexcretionreabsorptionabsorption肝腎胃腸道5、給藥方案★Antiviralagent:

3equallydividedose(tid)1dose(qd)1-monthstudyinmonkey三、伴隨毒性試驗(yàn)的不同領(lǐng)域的毒代動(dòng)力學(xué)主要毒性試驗(yàn)內(nèi)容急性毒性試驗(yàn)

長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)遺傳毒性試驗(yàn)生殖毒性試驗(yàn)致癌試驗(yàn)組織分布試驗(yàn)不同領(lǐng)域毒代動(dòng)力學(xué)(1)急性毒性試驗(yàn)毒性研究早期進(jìn)行由暴露速度和暴露程度預(yù)測(cè)毒性提供長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的依據(jù)劑型不同領(lǐng)域毒代動(dòng)力學(xué)(2)長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇符合藥效要求多劑量設(shè)計(jì)毒性研究與毒代研究同步設(shè)計(jì)并實(shí)施第一天暴露量與最后一次暴露量的比較穩(wěn)態(tài)濃度與AUC長(zhǎng)期給藥后AUC的變化-降低010203040AUC540200劑量(mg/kg)第1天010203040AUC540200劑量(mg/kg)第1天第30天長(zhǎng)期給藥后AUC的變化-降低010203040AUC540200劑量(mg/kg)第1天第30天第90天InductionofCYPenzymeTransporters長(zhǎng)期給藥后AUC的變化-降低長(zhǎng)期給藥后AUC的變化-升高Longhalf-lifeInhibitionofCYPTransporter不同領(lǐng)域毒代動(dòng)力學(xué)(3)組織分布實(shí)驗(yàn)(ICH原則)單劑量分布實(shí)驗(yàn)為臨床前藥物安全評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)多劑量分布實(shí)驗(yàn)必要■器官組織蓄積■穩(wěn)態(tài)濃度高■靶器官毒性明顯或特異分布■開(kāi)發(fā)靶向釋放藥物exampleBumetanide(高效利尿藥)20mg/kg(rat):ineffective

0.015mg/kg(human):producingdiuresis

3%ofdrugexcretedinurineforrat,66%inurineforhuman

不同領(lǐng)域毒代動(dòng)力學(xué)(5)遺傳毒性的毒代研究遺傳毒性陰性的藥物測(cè)定組織濃度測(cè)定骨髓濃度測(cè)定血藥濃度不同領(lǐng)域毒代動(dòng)力學(xué)(6)生殖毒性中的毒代研究注意動(dòng)物在妊娠期和授乳期與正常動(dòng)物的差異重點(diǎn)研究胚胎毒性和對(duì)子代的影響采集母體、胎子和新生子,測(cè)定濃度和暴露量不同領(lǐng)域毒代動(dòng)力學(xué)(7)致癌實(shí)驗(yàn)中的毒代研究用藥3個(gè)月的藥物必須進(jìn)行致癌實(shí)驗(yàn)(JAPAN)用藥6個(gè)月的藥物必須進(jìn)行致癌實(shí)驗(yàn)(USA,EEC,ICH)不同領(lǐng)域毒代動(dòng)力學(xué)(9)生物技術(shù)藥物的毒代研究一般化學(xué)藥物的毒代研究程序不適用與生物技術(shù)藥物免疫的介入影響藥代和毒代過(guò)程動(dòng)物選擇應(yīng)考慮免疫的介入放射性標(biāo)記物對(duì)結(jié)果的誤導(dǎo)ExposureandDosageratiosRatDogReproductiveToxicologyNOAEL(mg/kg/day)100mg/kg/day50mg/kg/day30mg/kg/dayExposureratio(AUCanimals/AUChumans)*1.11.50.3Dosageratio*(mg/m2)4.16.81.2Dosageratio*(mg/kg)2012.57.5*Humandoseof200mg;AUC10.2g?h/mL劑量比值A(chǔ)UC比值MTD人/LD10小鼠MTD人/LD10小鼠

阿扎胞苷6.01.1阿霉素5.00.8安丫啶0.81.3塞替派0.41.0順鉑2.21.3氟達(dá)拉賓0.10.1雙氫阿扎胞苷0.20.3exampleAntipsoriaticagentTwoformulations:0.1%,1%cream10-foldmarginofsafety0.1%cream:141ngeq.hr/ml33%absorption1%cream:838ngeq.hr/ml19%absorption0.1%cream,5g/day四、TK的應(yīng)用實(shí)例種屬間異速增長(zhǎng)尺度律

SpeciesAllometricScaling具體實(shí)例Almosttoogoodtobetruemouse-to-elephant曲線MaxKleiber(1932)."Bodysizeandmetabolism"].Hilgardia

6:315–351.1、TK支持臨床I期劑量選擇具體實(shí)例Anti-viralcompound:AZT5mg/kg/day:8~10%increaseofRBC,AUC:6μg.hr/ml→tox-endpointEquations:AUC(monkey)=F(m)×D(m)/CL(m)

AUC(human)=F(h)×D(h)/CL(h)AllometryapproachActualexposureinhuman

Dose(huamn)=5mg/kg×[0.3L/hr/kg/0.9L/hr/kg]=1.7mg/kg/day2.Sophocarpine(SC)的Beagle犬毒代動(dòng)力學(xué)研究LC-MS/MS法定量分析SC(內(nèi)標(biāo)法)具體實(shí)例LC-MS/MS色譜圖標(biāo)準(zhǔn)品空白犬血漿空白犬血漿添加標(biāo)準(zhǔn)品毒代血漿樣品血漿樣品前處理-不同提取溶劑提取效率的比較Liquid-liquidextraction具體實(shí)例基質(zhì)效應(yīng)的考察92.8%94.4%84.8%87.9%1.考察了不同提取溶劑對(duì)基質(zhì)效應(yīng)的影響。2.考察了內(nèi)標(biāo)化合物對(duì)待測(cè)化合物受基質(zhì)影響的隨動(dòng)性。具體實(shí)例稀釋倍數(shù)的考察準(zhǔn)確性和精密度的考察具體實(shí)例SC毒代研究-90天長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)犬體內(nèi)暴露情況具體實(shí)例SC毒代研究-90天長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)毒代參數(shù)1.采血時(shí)間點(diǎn)的頻度足以評(píng)價(jià)SC在犬體內(nèi)的暴露水平。2.雌雄無(wú)明顯差別。在考察的劑量范圍內(nèi)呈現(xiàn)線性藥動(dòng)學(xué)特征。提示無(wú)明顯的藥物消除的飽和或藥物代謝酶的誘導(dǎo)和抑制現(xiàn)象出現(xiàn)。具體實(shí)例3.ToxicokineticsappilicationinthedevelopmentofPNU-101017ToxicokineticsinDrugDevelopment:AnOverviewofToxicokinetic

ApplicationintheDevelopmentofPNU-101017,anAnxiolyticDrug

Candidate具體實(shí)例severalquestionswereaskedWhatisthemechanismofdeath?IsthetoxicityofPNU-101017mediatedbythedrugeffectsonthecentralnervoussystem?Willthetargetorganexposure,suchasbrain,bemorerelevanttothetoxicitythanthesystemiccirculation?Willthespeciesdifferencesinproteinbindingleadtothedifferenceinlethalserumconcentrationsbetweendogsandrats?Istheremarkedspeciesdifferenceinsensitivitytothetoxiceffectsinadditiontospeciesdifferencesinexposure?ComparisonofPNU-101017serumconcentration-timeprofilesinthedogfollowing40mg/kg/dayoraladministration(●)andcontinuousivinfusionatarateof360mg/min/kg(21mg/h/kg)(■)ofPNU-101017.

Dog:死亡時(shí)血藥濃度7-11μgPNU-101017serumconcentrations-timeprofiles(left)orCSFconcentration-timeprofiles(right)inthedog(●)andmonkey(□)followingacontinuousintravenousinfusion(n=3).Dogswereinfusedat360mg/min/kgfor2to3hoursandmonkeyswereinfusedat310mg/mlfor4hoursfollowedby410mg/min/kgfor5hserumCSFPNU-101017Serum,BrainandCSFConcentrationsatLethalityintheDogandMonkeyfollowingContinuousIntravenousInfusionofPNU-101017*

RelationshipofPNU-101017CSF/SerumconcentrationsratioversustimeinBeagledogs(●)andCynomolgusmonkeys(□)followingcontinuousintravenousinfusion(n=3).

RelationshipofClinicalSignsandPNU-101017ConcentrationsinSerumandinCSF

SteepdoseresponseSerumconcentration-timeprofilesofPNU-101017(□)andPNU-172256(●)inthedog(n=4)followingintravenousinfusionofaPNU-101017solutionat360mg/min/kgfor4hwithsupportiverespirationviaaventilatorusingpureoxygen.

Bloodsampleswerecollectedupto72haftertheinitiationofinfusion.

ComparisonofPharmacokineticsofPNU-101017inmdr1a(-/-)-andmdr1a(+/+)Mice*

BloodBrainBarrierCONCLUSIONSThetoxiceffectsofPNU-101017developedrapidly,showin

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