藥物毒理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座

一、肝臟損傷生理學(xué)

與形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)藥物毒理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第1頁(yè)（一）肝臟血液循環(huán)門靜脈肝動(dòng)脈小葉間靜脈小葉間動(dòng)脈血竇肝靜脈下腔靜脈營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)O2藥物毒理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第2頁(yè)（二）肝臟功效1）消化與吸收功效2）代謝功效3）去除功效4）解毒與排泄功效藥物毒理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第3頁(yè)表5-1肝臟主要功效及功效障礙后果肝功效種類例子功效損害后果營(yíng)養(yǎng)穩(wěn)態(tài)葡萄糖合成與儲(chǔ)存膽固醇攝取低血糖、意識(shí)含糊高膽固醇血癥顆粒濾過腸道細(xì)菌產(chǎn)物，如內(nèi)毒素內(nèi)毒素血癥蛋白質(zhì)合成凝血因子白蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白出血低蛋白血癥、腹水脂肪肝生物轉(zhuǎn)化與解毒膽紅素和氨類固醇激素外源性化學(xué)物黃疸、高血氨肝昏迷男性第二性征喪失藥品代謝減低膽汁形成與排泄膽汁酸依賴性食物脂質(zhì)和維生素?cái)z取膽紅素與膽固醇金屬如銅、錳外源化學(xué)物脂肪瀉、營(yíng)養(yǎng)不良、維生素缺乏黃疸、高膽固醇血癥金屬誘發(fā)神經(jīng)毒性藥品去除遲緩藥物毒理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第4頁(yè)肝細(xì)胞膽小管Hering管肝管小葉間膽管總肝管總膽管（三）膽汁形成藥物毒理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第5頁(yè)肝小葉三區(qū)（圖5-3）小葉中心區(qū)：毒性化學(xué)物主要靶位帶中區(qū)門周區(qū)肝腺泡三帶（圖5-3）1帶：與血液入口相鄰（≈門周區(qū)）2帶

3帶：與中央靜脈相鄰（≈小葉中心區(qū)）（四）肝臟組織結(jié)構(gòu)藥物毒理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第6頁(yè)圖5-1肝小葉模式圖

藥物毒理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第7頁(yè)圖5-2肝小葉微細(xì)結(jié)構(gòu)藥物毒理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第8頁(yè)123門周區(qū)帶中區(qū)小葉中心區(qū)肝小葉三區(qū)肝腺泡三帶門管區(qū)中央靜脈圖5-3肝小葉和肝腺泡簡(jiǎn)圖藥物毒理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第9頁(yè)腺泡分帶現(xiàn)象1）肝細(xì)胞各組分水平沿腺泡分帶呈濃度梯度分布肝細(xì)胞中氧濃度：1帶>2帶>3帶；膽鹽濃度：1帶>2帶>3帶藥物毒理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第10頁(yè)2）肝細(xì)胞蛋白質(zhì)水平沿腺泡分帶呈異質(zhì)性分布。1帶谷胱甘肽含量高，該區(qū)主要作用是脂肪酸氧化、糖原異生以及膽汁分泌；3帶細(xì)胞色素P450蛋白含量高，該區(qū)含有很強(qiáng)脫氧化作用，是肝中毒主要靶位。藥物毒理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第11頁(yè)肝內(nèi)細(xì)胞肝細(xì)胞：毒性化學(xué)物主要靶點(diǎn)內(nèi)皮細(xì)胞

庫(kù)普弗細(xì)胞（Kupffercell）Ito細(xì)胞（星形細(xì)胞）藥物毒理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第12頁(yè)圖5-4肝血竇細(xì)胞簡(jiǎn)圖藥物毒理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第13頁(yè)二、肝損傷類型藥物毒理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第14頁(yè)表5-2藥品引發(fā)肝損傷類型肝損傷類型經(jīng)典藥品或毒物肝細(xì)胞死亡對(duì)乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、乙醇脂肪肝四氯化碳、乙醇、丙戊酸鈉膽汁淤積氯丙嗪、環(huán)孢素A、乙醇膽道損傷阿莫西林、二苯氨基甲烷肝硬化乙醇、雙芐基異喹啉類生物堿、維生素A血管損傷雙芐基異喹啉類生物堿腫瘤雄激素、黃曲霉素藥物毒理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第15頁(yè)（一）肝細(xì)胞死亡（hepatocellulardeath）死亡模式1）凋亡（apoptosis）2）壞死藥物毒理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第16頁(yè)凋亡概念：機(jī)體用于去除不再需要或不再有正常功效細(xì)胞正常生理過程。形態(tài)學(xué)標(biāo)志（與“壞死細(xì)胞”區(qū)分）：細(xì)胞萎縮、核染色質(zhì)密集、質(zhì)膜保持完整、形成凋亡小體及無炎癥反應(yīng)。藥物毒理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第17頁(yè)壞死形態(tài)學(xué)標(biāo)志：細(xì)胞腫脹、核解離、質(zhì)膜碎裂及炎癥細(xì)胞遷入。血清酶測(cè)定

藥物毒理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第18頁(yè)壞死模式：1）灶狀2）帶狀1帶少

3帶（小葉中心區(qū)）

多對(duì)乙酰氨基酚特異性地?fù)p傷3帶肝細(xì)胞3）全腺泡狀（全小葉狀）藥物毒理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第19頁(yè)（二）脂肪肝（fattyliver）概念脂質(zhì)積聚含量超出總重量5％肝臟特點(diǎn)肝急性中毒常見反應(yīng)；可逆；不引發(fā)肝細(xì)胞壞死藥物毒理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第20頁(yè)分類大泡脂肪變性：如乙醇等微泡脂肪變性：如四環(huán)素、丙戊酸鈉等藥物毒理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第21頁(yè)脂肪變性原因1）脂蛋白合成抑制2）甘油三酯與脂蛋白結(jié)合降低3）極低密度脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)受干擾4）脂質(zhì)氧化損害5）脂肪酸合成增加，如乙醇藥物毒理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第22頁(yè)脂肪變性部位與藥品引發(fā)壞死相同磷脂變性如胺碘酮、對(duì)氯苯丁胺等藥物毒理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第23頁(yè)（三）膽汁淤積（cholestasis）概念：膽汁生成量下降或膽汁中某一溶質(zhì)分泌障礙。生化特征：一些正常情況下在膽汁中濃縮化合物（尤其是膽鹽和膽紅素）血清含量升高。藥物毒理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第24頁(yè)原因：膽管系統(tǒng)完整性受損；膽汁形成與分泌障礙藥品：如氯丙嗪、雌激素、阿米替林、氨芐西林、巴比妥類、卡馬西平等藥物毒理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第25頁(yè)（四）血管損傷肝靜脈閉塞病變：雙芐基異喹啉類生物堿、達(dá)卡巴嗪、口服避孕藥肝紫癜：同化激素藥物毒理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第26頁(yè)（五）肝硬化概念:慢性肝損傷晚期，纖維組織逐步增多，肝臟微循環(huán)變形引發(fā)細(xì)胞缺氧并重建，最終肝臟結(jié)構(gòu)由纖維組織壁包繞互連成為重建肝細(xì)胞結(jié)節(jié)。藥物毒理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第27頁(yè)有害原因：長(zhǎng)久飲酒；含砷藥品和甲氨蝶呤；甲基多巴、呋喃妥因、異煙肼、雙氯芬酸（慢性活動(dòng)性肝炎，如不及時(shí)停藥，也可造成肝硬化）藥物毒理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第28頁(yè)（六）腫瘤有害原因：亞硝酸鹽、合成抗氧化劑、藥酶誘導(dǎo)劑如苯巴比妥等藥物毒理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第29頁(yè)藥品對(duì)肝細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器主要靶點(diǎn)：（1）線粒體（2）質(zhì)膜：質(zhì)膜起泡；如對(duì)乙酰氨基酚（3）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)：如對(duì)乙酰氨基酚（4）細(xì)胞核：如黃曲霉素B、半乳糖胺（5）溶酶體肝損傷相關(guān)機(jī)制藥物毒理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第30頁(yè)肝細(xì)胞死亡可能生化機(jī)制：（1）脂質(zhì)過氧化：如乙醇、四氯化碳、可卡因（2）不可逆地與大分子結(jié)合：如對(duì)乙酰氨基酚、可卡因藥物毒理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第31頁(yè)對(duì)乙酰氨基酚肝毒性機(jī)制（圖5-5）細(xì)胞色素P450將其活化為N-乙酰-對(duì)苯醌（NAPOI），后者可耗竭谷胱甘肽或與肝蛋白結(jié)合，最終造成肝細(xì)胞死亡。藥物毒理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第32頁(yè)圖5-5對(duì)乙酰氨基酚生物活化和肝毒性發(fā)生藥物毒理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第33頁(yè)（3）鈣內(nèi)環(huán)境平衡失調(diào)（4）免疫反應(yīng)（圖5-6）：如氟烷、二氯芬酸；共同特征：重復(fù)接觸毒物（通常是藥品）形成了藥品-蛋白質(zhì)加合物藥物毒理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第34頁(yè)圖5-6免疫介導(dǎo)型肝損傷藥物毒理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第35頁(yè)半乳糖胺對(duì)肝臟毒性機(jī)制已明確，是經(jīng)過耗竭膜蛋白合成必須三磷酸尿苷造成細(xì)胞死亡。藥物毒理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第36頁(yè)三、肝損傷評(píng)價(jià)（一）肝毒性綜合征如阿司匹林（瑞夷綜合征）（二）形態(tài)評(píng)價(jià)肝組織切片藥物毒理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第37頁(yè)（三）血液試驗(yàn)1.血清白蛋白2.凝血酶原時(shí)間3.血清膽紅素4.染料廓清試驗(yàn)5.藥品廓清試驗(yàn)6.血清肝臟酶測(cè)定（表5-2）藥物毒理學(xué)專業(yè)知識(shí)講座第38頁(yè)表5-2肝臟毒性血清酶指標(biāo)酶英文縮寫意義丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT主要存在于肝臟，升高主要反應(yīng)肝細(xì)胞損傷天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST對(duì)肝臟特異性相對(duì)小，升高主要反應(yīng)肝細(xì)胞損傷堿性磷酸激酶AL