小劑量阿片受體拮抗藥專家講座

小劑量阿片受體拮抗藥

藥理學(xué)作用

小劑量阿片受體拮抗藥第1頁近年來，臨床和臨床前期研究證實，伍用極低劑量阿片受體拮抗劑顯著增加了嗎啡及阿片類相關(guān)藥品鎮(zhèn)痛效能,降低了其耐受性和依賴性，小劑量阿片受體拮抗藥第2頁阿片類藥品可緩解很多情況下造成疼痛，然而因為其副作用使臨床應(yīng)用受限，所以醫(yī)生也不原用此種“高風(fēng)險”藥品，這么就嚴(yán)重限制了阿片類藥品臨床應(yīng)用，小劑量阿片受體拮抗藥第3頁1.阿片受體2.臨床前期試驗：2.1離體：2.2在體3.臨床方面資料小劑量阿片受體拮抗藥第4頁1．阿片受體：阿片受體屬于G蛋白耦聯(lián)受體超家族,是一類位于膜內(nèi)側(cè)耦聯(lián)蛋白.G蛋白由

、

、

三個亞基組成，其中

亞基決定了G蛋白特異性，所以據(jù)

亞基將G蛋白從功效上分為四組：GS、Gi、Gg、G12。小劑量阿片受體拮抗藥第5頁2．臨床前期試驗證實極小劑量阿片受體拮抗劑經(jīng)過選擇性地抑制阿片受體興奮性，增加了阿片類藥品鎮(zhèn)痛效應(yīng)，降低了其耐受性和依賴性小劑量阿片受體拮抗藥第6頁2．1離體試驗：

Crain等經(jīng)過分離傷害型背角神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元（DRG），研究阿片類藥品對DGR電生理效果發(fā)覺，抑制Gi/G0耦聯(lián)阿片受體顯示了其抑制效應(yīng)；相反GS蛋白介導(dǎo)了興奮效應(yīng)。小劑量阿片受體拮抗藥第7頁經(jīng)過對離體DRG研究發(fā)覺，納洛酮、納曲酮、埃托啡等在極低劑量時均顯示了對阿片受體興奮性含有選擇性拮抗作用，在極低濃度時（pM）時，均選擇性地抑制嗎啡或其它阿片受體激動劑興奮效應(yīng)。小劑量阿片受體拮抗藥第8頁納洛酮、納曲酮被臨床廣泛用于阿片類藥品過量逆轉(zhuǎn)，經(jīng)過電生理對DGR研究發(fā)覺，DGR興奮效應(yīng)是阿片受體GS偶聯(lián)蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶（AC）/CAMP/蛋白激酶A（PKA）介導(dǎo)傳導(dǎo)系統(tǒng)從而降低了由Gi/G0偶聯(lián)蛋白而致抑制作用。小劑量阿片受體拮抗藥第9頁

經(jīng)過克隆阿片受體轉(zhuǎn)染細(xì)胞株試驗證實，抑制型Gi/G0耦聯(lián)蛋白與興奮型GS蛋白能夠伴隨一個特殊糖脂—GM1神經(jīng)節(jié)苷脂生理濃改變而快速相互轉(zhuǎn)變，GM1調(diào)整阿片受體可塑性解釋了阿片類藥品鎮(zhèn)痛、耐受性和依賴性細(xì)胞機(jī)制。小劑量阿片受體拮抗藥第10頁離體試驗還證實，長久微摩爾濃度嗎啡暴露于DRG神經(jīng)元時，其耐受性和依賴性細(xì)胞信號可由長久適用興奮性阿片受體選擇性拮抗劑而預(yù)防，如pM濃度納曲酮、選擇性結(jié)合于神經(jīng)細(xì)胞膜GM1神經(jīng)節(jié)苷脂霍亂毒素B。小劑量阿片受體拮抗藥第11頁假如長久將DRG神經(jīng)元暴露于阿片類藥品激動劑時將出現(xiàn)阿片受體GS蛋白興奮性逐步敏感，而Gi/G0偶聯(lián)阿片受體及許多其它G-蛋白偶聯(lián)受體則逐步脫敏感，這也是阿片類藥品耐受性機(jī)制所在。小劑量阿片受體拮抗藥第12頁2．2在體試驗

經(jīng)過小鼠，應(yīng)用納曲酮（10～100ng/kg）可顯著增加嗎啡（1～3mg/kg）抗傷害性，而且長久應(yīng)用嗎啡（30～50mg/kg）加納曲酮（10ng/kg）顯著降低了嗎啡耐受性和依賴性。小劑量阿片受體拮抗藥第13頁相關(guān)動物試驗證實小劑量納洛酮還可阻滯

受體介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)痛覺過敏而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果，也可增加內(nèi)源性阿片肽釋放而產(chǎn)生其效應(yīng)。小鼠鞘內(nèi)嗎啡伍用小劑量納洛酮或納美酚（1ng/kg）也可增加嗎啡抗傷害性。

小劑量阿片受體拮抗藥第14頁3．臨床方面資料：

3．1小劑量納洛酮鎮(zhèn)痛效果小劑量阿片受體拮抗藥第15頁

第一個系統(tǒng)臨床研究是由等實施。1997年Gan等人應(yīng)用60例子宮切除病人進(jìn)行研究，發(fā)覺納洛（0.25ug/kg/h）顯著降低了術(shù)后24小時病人PCA嗎啡消耗量，且顯著降低嗎啡副作用如惡心、嘔吐、搔癢等（從55～80%降低到20～45%）。小劑量阿片受體拮抗藥第16頁3．2

小劑量納曲酮

納曲酮作用時間長（24小時），而且口服無顯著毒副作用，可用多年（1mg/kg/天），它可用于阿片類藥品及酒精成癮者長久維持治療。經(jīng)過80位健康志愿者熱敏感刺激分析，小劑量納曲酮增加可待因鎮(zhèn)痛效果達(dá)2倍之多。小劑量阿片受體拮抗藥第17頁3．2

小劑量納美酚

納美酚比納曲酮作用時間更長，而且口服生物利用度為40%（納曲酮僅為5～10%）。納美酚較納曲酮在增加嗎啡鎮(zhèn)痛效果及降低依賴性和耐受性方面作用更強，且應(yīng)用極低劑量納美酚已進(jìn)入臨床研究。

小劑量阿片受體拮抗藥第18頁總之，臨床和臨床前期試驗均證實了納洛酮、納曲酮、納美酚對GS蛋白耦聯(lián)阿片受體興奮效應(yīng)有選擇性抑制作用，增加了大劑量嗎啡鎮(zhèn)痛效能，而且無造成呼吸抑制增加征象，但仍需嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，以防止出現(xiàn)因為小劑量拮抗藥造成戒斷癥狀。小劑量阿片受體拮抗藥第19頁

所以，小劑量阿片受體拮抗劑—納洛酮