被忽視的丁型肝炎

被忽視的丁型肝炎丁型肝炎病毒(hepatitisDvirus,HDV)原稱δ因子，是1977年意大利Rizzetto等[1]在乙型肝炎患者的肝活檢中，用免疫熒光法首先檢測到。1986年Wang等[2]克隆了HDV的基因組并對其序列進行了測定分析。展成慢性丁型肝炎，是人類病毒性肝炎中進展最快且最為嚴重的疾病[3]。但目前，全球尚無丁型肝炎確切的流行率數(shù)據(jù)，3次薈萃分析[3-6]表明，全球白包被[7]。不編碼病毒的復制酶和外膜蛋白，只編碼1個小的非酶蛋白HDAg。在感染者體內有3種HDVRNA,一是1700bp病毒體的基因組RNA,二是肝內同樣大小的正極放讀框?？够蚪MRNA含有1個約100個核苷酸結構域，具有核酶作用，于特異但其生活史的所有其他功能(包括病毒包裝、感染、傳播和宿主免疫抑制等)均acids)三角病毒科(familyofKolmioviridae)丁型肝炎病毒屬。其科名源自芬蘭語kolmio(三角),是參考了希臘字母“△”。同源性>90%(HDV-1型>84%)為同一基因亞型[12]。HDV可分為8個基因型：基因1型分布最廣，主要在歐洲和北美洲；基因3型僅存在于亞馬遜盆地，與暴發(fā)性丁型肝炎發(fā)病有關[13]。基因5型分布于非洲，病情較輕，對干擾素治療的應答優(yōu)于基因1型[7]?；?型見于蒙古。基因6、7、8型分布于非洲[7]。我國主要為基因1型和2型[14]。萬例至7200萬例均有報道[3-6]。按現(xiàn)有全球報告的HBsAg攜帶者的抗-HD陽性率，可分為高度、中度、低度流行和無數(shù)據(jù)等4類地區(qū)[7]。高收入國家于20世紀90年代初實施普遍乙型肝炎疫苗接種，抗-HD流行穩(wěn)定在8%~10%,但這些國家的移民HBsAg攜帶者的抗-HD陽性率較高[12]。Roggenbach等[15]收集了我國11個省市自治區(qū)的3065例HBsAg攜帶者的血清，內蒙古自治區(qū)和新疆維吾爾自治區(qū)抗-HD陽性率較高，分別為13.9%和3.9%,其余9個省市未檢出抗-HD陽性者。我們對來自全國10個省市自治區(qū)0.28%(2/708)、1.00%(2/200)和0.88%(2/226),其余地區(qū)未檢出，總的抗-HD陽性率為0.70%(22/3131)[14]。因此，我國屬于抗-HD低度流行地區(qū)[14-15]。人感染HDV主要有2種類型，即聯(lián)合感染或重疊感染[16-18]。前者指患HBV復制可能被抑制[20]。急性HDV感染患者血清中，只能短時間(約2周)檢測到HDAg,在急性期顯著高于單獨HBV感染[22-28]。慢性HBV/HDV發(fā)生肝胞癌的風險與下列因素有關：與人免疫缺陷病毒和/或9]、年齡大[30]、男性[30]、出生地[17]、肝臟病變嚴重程度[27]、谷氨酰轉肽酶升高、擬膽堿酯酶下降、糖尿病、肥胖和嗜酒[17]等。也有報告與HDV基因1或3型感染[31]、持續(xù)高HDV病毒血癥[23]、HBV復制高和HBV基因型[30]有關。篩查流程見圖1。陽性陽性陰性陽性陰性或陽性陰性陰性陽性陰性或陽性陽性陽性陽性陽性陽性陽性陽性陰性陰性陰性陽性陽性陽性陽性陰性陽性陰性或陽性陰性陰性陽性陰性或陽性陽性陽性陽性陽性陽性陽性陰性陰性陰性陽性陽性陽性圖1丁型肝炎篩查流程現(xiàn)行抗HBV藥物(拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替諾福韋酯和富馬酸丙酚替諾福韋)對控制HDV感染無效，這些藥物可抑制HBV復制，但不干預HBsAg完整病毒顆粒形成所必需的[13]。正在研發(fā)的以功能性(臨床)治愈為目標的新的抗HBV藥物，可使HBsAg消失和HBVDNA檢測不到，有可目前治療慢性丁型肝炎的抗病毒藥物是聚乙二醇干擾素a(polyethylene3項研究共計1078例慢性丁型肝炎患者，Peg-IFN-a停藥24周后病毒學應答率(血清HDVRNA檢測不到)為31%。2020年7月歐洲藥品管理局有條件批準HDV進入肝細胞抑制劑—布爾韋肽(Bulevirtide,BLV)治療慢性丁型肝炎[36]。對BLVⅡ期和Ⅲ期臨床試驗的有效性、安全性、耐藥和組織學改善等進行綜合分析表明，治療48周，肝內HDVRNA顯著下降，炎癥和纖維化改善；治療24周后未發(fā)現(xiàn)原始無應答(HDVR床結局的影響等[17]。策略見文獻[17]。病毒組裝抑制劑(法呢?；D移酶抑制劑)洛納法尼(lonafarnib,LNF);(3)聚乙二醇干擾素-λ(polyethyleneglycolinterferon-λ,Peg-IFN-λ)丁型肝炎大抗原(largehepatitisDantigen,L-HDAg,214個氨基酸)和丁型肝炎小抗原(smallhepatitisDantigen,S-HDAg,195個氨基酸)相互作用來影響HDV的復制周期[39-40]。核酸多聚物REP2139-Ca的Ⅱ期臨床試驗表明，對12例慢性丁型肝炎患者用NAPREP2139-Ca單藥治療15周，然后加Peg-IFN-a治療15周，再用Peg-IFN-a單藥治療33周，7例患者的HDVRNA檢測不到，其中4例患者HBsAg消失[41]。隨訪3.5年，上述結果仍維持不變[42]。擾HDV組裝[43]。某項研究表明，13例慢性丁型肝炎患者用LNF50mg/d聯(lián)合利托納韋100mg/d治療24周，其中5例患者HDVRNA檢測不到。Peg-IFN-λ180μg/周的治療26例慢性丁型肝炎患者，其中11例患者的HDVRPeg-IFN-λ:屬于Ⅲ型干擾素，通過與Peg-IFNa相同的Jak-STAT通特定類型的細胞表面，因此，其不良反應較輕[44]。LIMT-1Ⅱ期臨床試驗表明，33例慢性丁型肝炎患者用Pe-IFN-λ治療48周，停藥后隨訪至24周時，接受Pe-IFN-λ180μg/周治療的14例患者中，36%(5/14)檢測不到HDVRNA;接受Peg-IFN-λ120μg/周治療的19例患者中，16%(3/19)檢測不到HDVRNA。血細胞數(shù)無明顯改變(僅1例患者有輕度下降),但24%(8/33)患者因高膽紅素血癥而停止治療[45],是否為Peg-IFN-λ不良反應尚需長期隨訪研[1]RizzettoM,Caneseonofnewantigen-antibodysystem(delta/anhepatitisBvirusinliverandinserumofHBsAgcarriers[J].Gut77,18(12):997-1003.DOI:10.1136/gut.18.12.997.323(6088):508-514.DOI:10.1038/323508a0.[3]AlfaiateD,ClementS,GomesD,etal.ChronichepatitisDandhepatocellularcarcinoma:Asystematicreviewandmeta-analysisofobservationalstudies[J].JHep[4]ChenHY,ShenDT,JiDZ,etal.Prevmeta-analysis[J].Gut,2019,68(3):512-521.DOI:10.1136/gutjn1-iseaseProgression,andClinicalOutcomeofHepatitisection[J].JInfectDis,2020,221(10):1s/jiz633.[6]StockdaleAJ,KreuelsB,HenrionMYeofhepatitisDvirusinfection:Systematicreviewandmeta-analysis[J].JHepatol,2020,73(3):523-532.DOI:10.1016/j.jhep.2020.04.0ed,2023,389(1):58-70.DOI:10.1056/NEJMra2212151.[8]FloresR,OwensRA,TaylorJ.Pathogenesisby12(6):648.DOI:10.33obiolImmunol,2006,307(1):67-89.DOI:10.1007/3-540-29802-9_4.peculiarpathogenandnoveltreatmentoptions[J].NatRevldwidedistributionofthedeltaalstrains[J].Hepatology,2017,66(6):1826-1841.DOI:10.1002/hep.D[J].JHepatol,2021,74(5):1200-1211.DOI:10.1016/j.jhep.2021.01.[14]劉玉梅，白洪霞，馬亞紅，等.4種丁型肝炎病毒IgG抗體檢測試劑的評價[J].中國病毒病雜志，2022,12(3):170-174.DOI:10.16505/j.2095-g-PositivePatientsinChinaOccursinHots376-2387.DOI:10.1001/jama.2023.23242.[17]EASLClinicalPracticeGuidelinesonJHepatol,2023,79(2):433-460.DOI:10.1016/j.jhep.2023.05.001.Viruses,2022,14(8):1749.DOI:10.3390/v14081749.[19]CareddaF,AntinoriS,rentcarriersofhepatitisBsurfaceutehepatitisBprogressivetochronicity[J].Gastroenterology,1983,85(3):669-673.[21]ButiM,EstebanR,JardiR,etal.Serologicaldiagnosisoedeltahepatitis[J].JMedVirol,1986,18(1):81-85.DOI:10.1002/s[J].ChinMedJ(Engl),2022,135([23]RomeoR,DelNinnoE,RumiM,rseofhepatitisDeltainfection:ariskfactorforcirrhosisandhepatocellularcarcinoma[J].Gastroenterology,2009,136(5):1629-1638.[25]ButiM,HomsM,Rodriguez-FriasF,etal.Clinicaloutco[26]FattovichG,BoscaroS,NoventaF,etal.InfluenceofhepdeltavirusinfectiononprogressiontocirrhosistypeB[J].JInfectDis,1987,155(5):931-935.DOI:10.1093/infd[27]SaraccoG,RosinaF,Brunet[28]JiJ,SundquistK,SundquistJ.Apopulation-basedstudyofhep[J].JNat1CancerInst,2012,104(10):790-792.DOI:10.1093/j[29]BéguelinC,MoradpouratedmortalityinHIV/HBV-coinfectedpatients[J].JHepatol,2017,6iremiaonLiver-RelatedOutcomes[J].Hepatology,2020,72(4):1177-[31]CocoB,OliveriF,MainaAM,ewsurrogatemarkerofliverfibrosisinfluencedbymajorchangesransaminases[J].JViralHepat,2007,14(5):360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