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2022原發(fā)性肝癌診療指南之肝內(nèi)膽管癌診療中國專家共識(shí)(最全版)
摘要
肝內(nèi)膽管癌(ICC)近年來發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì),亞洲人群發(fā)病
率明顯高于歐美人群,因此,臨床上越來越受到重視。復(fù)雜的疾病特
征和預(yù)后是ICC治療的極大挑戰(zhàn)。為更好地指導(dǎo)ICC診斷與治療和改
善患者生存,中國抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)膽管癌協(xié)作組梳理ICC診
斷與治療相關(guān)證據(jù),結(jié)合臨床實(shí)踐,撰寫《原發(fā)性肝癌診療指南之肝
內(nèi)膽管癌診療中國專家共識(shí)(2022版)》。本共識(shí)內(nèi)容聚焦于ICC的
篩杳與診斷、病理學(xué)診斷及分子分型、多學(xué)科綜合診療、外科治療、
局部治療、系統(tǒng)治療,旨在提高臨床醫(yī)師對(duì)ICC的診斷與治療能力,
使患者最大獲益。
關(guān)鍵詞
肝內(nèi)膽管癌;篩直與診斷;病理學(xué)與分子分型;外科治療;系
統(tǒng)治療;局部治療;專家共識(shí)
肝內(nèi)膽管癌(intrahepaticcholangiocarcinoma,ICC)是原發(fā)
性肝癌的一種類型,其發(fā)病隱匿,進(jìn)展快。ICC發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)行
為、治療方法以及預(yù)后等與肝細(xì)胞癌差異較大。2010年,美國癌癥聯(lián)
合委員會(huì)(AJCC)發(fā)布的第7版TNM分期系統(tǒng)正式將ICC從肝細(xì)胞
癌中單列出來。為更好地指導(dǎo)ICC診斷與治療,改善患者生存,中國
抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)膽管癌協(xié)作組梳理ICC治療相關(guān)證據(jù),結(jié)合
臨床實(shí)踐,制訂《原發(fā)性肝癌診療指南之肝內(nèi)膽管癌診療中國專家共
識(shí)(2022版)》(以下簡(jiǎn)稱共識(shí))。本共識(shí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)參照
《牛津循證醫(yī)學(xué)中心2011版》進(jìn)行分級(jí)。見附錄1。
一、ICC流行病學(xué)與危險(xiǎn)因素
多數(shù)專家認(rèn)為:ICC起源于肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞,在原發(fā)性肝臟惡性
腫瘤中,ICC發(fā)病率僅次于肝細(xì)胞癌,占原發(fā)性肝癌的10%~15%[i]o
ICC發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)呈明顯上升趨勢(shì)[2-3]。亞洲人群膽管癌發(fā)
病率明顯高于歐美人群[4]。我國ICC的年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率從1993—
1997年的0.14/萬人年升高至2008—2012年的0.63/萬人年,平均
每年升高11.1%[5]。
ICC的發(fā)生與多種危險(xiǎn)因素相關(guān),包括高齡、膽管結(jié)石、膽管腺瘤、
膽管乳頭狀瘤病、Caroli病、膽總管囊腫、病毒性肝炎、肝硬化、原
發(fā)性硬化性膽管炎、潰瘍性結(jié)腸炎、化學(xué)毒素、吸煙、肝片吸蟲或華
支睪吸蟲感染等導(dǎo)致膽管上皮損傷、膽汁淤積導(dǎo)致的慢性炎癥等161。
此外,代謝綜合征(包括肥胖癥、糖尿病和非酒精性脂肪肝),過量
飲酒,HBV或HCV感染也與膽道腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)[7]。
針對(duì)我國ICC患者的基因測(cè)序結(jié)果顯示:體細(xì)胞突變特征與肝炎、
肝纖維化和肝硬化等因素相關(guān)。目前發(fā)現(xiàn)ICC具有25個(gè)顯著突變的基
因,包括8個(gè)潛在的驅(qū)動(dòng)基因(TP53、KRAS、IDH1、PTEN、ARID1A、
EPPK1、ECE2和FYN)[8]。我國ICC患者中,38.2%TP53突變,
且多數(shù)為HBsAg陽性。發(fā)生TP53突變的ICC患者中,25%TP53突
變發(fā)生在密碼子249(R249S),該突變是黃曲霉毒素誘發(fā)突變的明
顯特征。這表明黃曲霉毒素暴露可能在我國ICC致病機(jī)制中發(fā)揮著重
要作用。此外,我國ICC患者中,16.7%可檢測(cè)出KRAS突變,但多
數(shù)為HBsAg陰性。除了TP53和KRAS突變,外顯子組測(cè)序還發(fā)現(xiàn)
SMAD4(占比3.9%)、RB1(占比4.9%)、IDH1(占比4.9%)和
ARID1A(占比6.9%)突變,其他與ICC顯著相關(guān)的突變基因還包括
PTEN、GOLGA6L2,EPHA4、EPPK1、CDH18、ALB、FAM182B,
ECE2、TDRD1、GRIA1、CNTNAP5和FYN⑻。
二、ICC篩查與診斷
(-)臨床表現(xiàn)
ICC早期常無特殊臨床癥狀,可能僅表現(xiàn)為肝功能輕微變化,常作
為孤立的肝內(nèi)腫塊在影像學(xué)檢查中被偶然發(fā)現(xiàn)。隨著病情進(jìn)展,患者
可出現(xiàn)腹部不適、腹痛、乏力、惡心、上腹部腫塊、發(fā)熱、黃疸等,
其中黃疸較為少見[9]。而肝外膽管癌患者常以黃疸為首發(fā)癥狀,影像
學(xué)檢查表現(xiàn)為膽道阻塞或異常。
(二)實(shí)驗(yàn)室檢查
常規(guī)的肝功能檢查可為ICC初步診斷提供參考,若患者發(fā)生膽道梗
阻,肝功能檢杳結(jié)果可提示膽紅素、ALP和GGT升高。患者合并膽管
炎時(shí),肝功能轉(zhuǎn)氨酶譜可顯著升高?;颊呷舭l(fā)生長期膽道阻塞可導(dǎo)致
脂溶性維生素減少、PT延長【1?!俊?/p>
血清標(biāo)志物檢查常用于ICC的診斷,CA19-9和CEA是診斷ICC
最常用的血清標(biāo)志物,雖然其特異性尚不理想,但仍具有輔助診斷與
治療的價(jià)值。有研究結(jié)果顯示:對(duì)于有原發(fā)性硬化性膽管炎(primary
sclerosingcholangitits,PSC)病史的患者,CA19-9>100U/mL
對(duì)診斷ICC的靈敏度和特異度分別為75%和80%,而對(duì)于無PSC病
史患者其靈敏度僅為53%【11】。另1項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示:術(shù)后動(dòng)
態(tài)監(jiān)測(cè)CA19-9對(duì)于評(píng)估腫瘤殘留或復(fù)發(fā),以及預(yù)測(cè)患者預(yù)后具有參
考價(jià)值112"肝細(xì)胞癌和ICC的鑒別診斷比較困難,可考慮檢測(cè)AFP,
尤其是針對(duì)慢性肝病患者,僅AFP升高可提示肝細(xì)胞癌的可能性>ICC。
推薦意見1:CA19-9和CEA是診斷ICC最常用的血清標(biāo)志物,
具有診斷和預(yù)測(cè)療效的價(jià)值。(證據(jù)等級(jí):3,推薦等級(jí):強(qiáng)推薦)。
(三)影像學(xué)檢杳
ICC形態(tài)學(xué)上分類為腫塊型、導(dǎo)管周圍浸潤型和導(dǎo)管內(nèi)生長型,其
中腫塊型占比為85%[11]。超聲、CT、MRI和PET/CT等檢查均是診
斷ICC的影像學(xué)檢查手段。雖然ICC的影像學(xué)檢查表現(xiàn)有一定的特征
性,但還需與不典型肝細(xì)胞癌、混合型肝癌及轉(zhuǎn)移瘤等惡性腫瘤相鑒
別。臨床上可根據(jù)不同目的選擇不同的影像學(xué)檢查方法,多種檢查方
法相結(jié)合可提高ICC診斷的準(zhǔn)確性。
1.用于ICC篩查和定性診斷的影像學(xué)檢查方法:超聲檢查便捷、
無創(chuàng),是臨床上常用的肝臟影像學(xué)檢查方法之一。ICC行常規(guī)灰階超
聲檢查時(shí)圖像表現(xiàn)沒有統(tǒng)一性,當(dāng)發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)腫塊伴周圍膽管擴(kuò)張、腫
塊內(nèi)部合并結(jié)石或擴(kuò)張的膽管內(nèi)見實(shí)性腫塊時(shí)需考慮ICC可能性,但
該結(jié)果常無臨床特異性[13]。ICC行彩色多普勒超聲檢查多表現(xiàn)為乏
血供。實(shí)時(shí)超聲造影檢查可連續(xù)動(dòng)態(tài)觀測(cè)病灶血供狀態(tài),可用于肝臟
病灶的定性診斷。增強(qiáng)動(dòng)脈期病灶邊緣顯著強(qiáng)化、早期廓清(對(duì)比劑
注射后W60s)和顯著廓清(對(duì)比劑注射后W120s幾乎沒有強(qiáng)化)是
ICC在超聲造影檢查中的典型影像學(xué)表現(xiàn)[14]。超聲造影檢查在ICC
診斷中的準(zhǔn)確性受操作者因素影響較大,但用于判斷ICC大小、范圍、
子灶及肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的能力明顯優(yōu)于常規(guī)超聲檢查[15-16]0因此,超聲造
影檢查可用于動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT或多參數(shù)MRI檢查前的初步診斷,或作為
不能實(shí)施上述2項(xiàng)檢查時(shí)的替代性檢查[17]。
CT和MRI檢杳是目前診斷ICC主要的影像學(xué)檢查方法。ICC在動(dòng)
態(tài)增強(qiáng)CT和MR檢查中具有典型的特殊征象,包括增強(qiáng)動(dòng)脈期病灶
周邊強(qiáng)化,門靜脈期周邊廓清及延遲期中央延遲強(qiáng)化【18]。由于病灶
周邊的腫瘤細(xì)胞彌散明顯受限,而中央的纖維間質(zhì)彌散受限較少,上
述征象被稱為彌散加權(quán)圖像上的靶征,是體積較小腫塊型ICC的典型
影像學(xué)表現(xiàn)[19]。肝包膜回縮、鄰近膽管擴(kuò)張、子結(jié)節(jié)和(或)衛(wèi)星
結(jié)節(jié)是診斷ICC的輔助征象HO]。不同病理學(xué)分型的ICC,其影像學(xué)
表現(xiàn)也存在差異,小膽管型ICC在增強(qiáng)CT檢查中常表現(xiàn)為動(dòng)脈期環(huán)
形強(qiáng)化,而大膽管型ICC則表現(xiàn)為動(dòng)脈期無強(qiáng)化。雖然CT檢杳在顯
示肝內(nèi)膽管結(jié)石相關(guān)的ICC方面較MRI檢查更直觀,但是MRI檢查
具有良好的軟組織分辨率和多方位多參數(shù)成像等優(yōu)勢(shì),對(duì)ICC的診斷
準(zhǔn)確性總體優(yōu)于CT檢查[17]。
MRCP檢查可直觀顯示ICC位置,既可與肝外膽管腫瘤鑒別,也可
通過分析腫瘤與膽管系統(tǒng)的解剖關(guān)系指導(dǎo)設(shè)計(jì)手術(shù)方案。1項(xiàng)薈萃分
析結(jié)果顯示:動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI(dynamiccontrast-enhancedMRI,
DCE-MRI海查診斷ICC的特異度高達(dá)93%,但靈敏度相對(duì)較低〔21
除常規(guī)鋁對(duì)比劑外,DCE-MRI檢杳可使用肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑如錢貝
葡胺和鋁塞酸二鈉,能夠提供更多的影像學(xué)信息和提高小ICC及衛(wèi)星
灶的檢出率[19]。含纖維基質(zhì)較多的ICC在使用肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑
時(shí),在肝膽特異期可表現(xiàn)為中央云霧狀高信號(hào),出現(xiàn)此征象時(shí)DCE-
MRI檢查診斷ICC的靈敏度為87%[22]。
PET/CT檢查診斷ICC靈敏度達(dá)90%對(duì)腫塊型ICC有較高檢出率,
診斷ICC復(fù)發(fā)的靈敏度和特異度均明顯高于CT檢查123-24]o高昂的
檢查費(fèi)用和較低的空間分辨率限制了PET/CT檢查的臨床應(yīng)用。
因此,常規(guī)灰階超聲、超聲造影、CT、MRI、PET/CT檢查均可用
于ICC的診斷,且DCE-MRI檢查具有明顯優(yōu)勢(shì);此外,用于ICC診
斷的影像學(xué)檢查方法可以考慮遵循以下順序:常規(guī)灰階超聲檢查一超
聲造影檢查一動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT或MRI檢查。
推薦意見2:(1)常規(guī)灰階超聲、超聲造影、CT、MRLPET/CT
檢查均是診斷ICC有效的輔助檢查手段,目DCE-MRI檢查具有明顯
優(yōu)勢(shì)。(證據(jù)等級(jí):3,推薦等級(jí):強(qiáng)推薦)
(2用于ICC定性診斷的影像學(xué)檢查方法可以考慮遵循以下順序:
常規(guī)灰階超聲檢查-超聲造影檢查->動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT或MRI檢查。(證
據(jù)等級(jí):3,推薦等級(jí):中等程度推薦)
2.用于ICC分期和預(yù)后評(píng)價(jià)的影像學(xué)檢查方法:準(zhǔn)確分期不僅可
以預(yù)測(cè)ICC預(yù)后,還可以評(píng)估降期治療后根治性切除的可能性。ICC
的臨床分期可參考AJCC發(fā)布的第7版TNM分期系統(tǒng)。見附錄20
CT和(或)MRI檢查可提供病灶大小、數(shù)目、血管侵犯、區(qū)域淋
巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移等信息,因此,常被用于評(píng)估ICC的分期125]O
有研究結(jié)果顯示:增強(qiáng)動(dòng)脈期無強(qiáng)化的ICC,其預(yù)后顯著差于增強(qiáng)動(dòng)
脈期明顯強(qiáng)化或邊緣環(huán)形強(qiáng)化的ICC[26]。反應(yīng)腫瘤-基質(zhì)比的動(dòng)脈期
增強(qiáng)率或平衡期增強(qiáng)率可預(yù)測(cè)ICC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[27]。止匕外,MRI檢
查中的部分征象可預(yù)測(cè)ICC的微血管侵犯[28]。Kim等129]的研究結(jié)
果顯示:包膜穿透和肝靜脈閉塞是腫塊型ICC患者術(shù)后預(yù)后較差的獨(dú)
立預(yù)測(cè)因素。
18氟-氟代脫氧葡萄糖PET檢查能夠評(píng)估腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和
遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,可用于ICC的分期和手術(shù)選擇【3?!?。Lin等131]的研究結(jié)
果顯示:與CT或MRI檢查比較,PET/CT檢查對(duì)ICC進(jìn)行分期的準(zhǔn)
確性更高。PET/CT聯(lián)合動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT和(或)MRI檢查不僅能夠提高
ICC的診斷準(zhǔn)確率,還可以彌補(bǔ)各項(xiàng)技術(shù)在診斷區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)
處轉(zhuǎn)移方面的不足。用于ICC分期和預(yù)后評(píng)價(jià)的影像學(xué)檢查手段可以
選擇CT和(或)MRI或PET/CT檢查,且PET/CT檢查對(duì)ICC進(jìn)行分
期較CT和(或)MRI檢杳準(zhǔn)確性更高。
3.用于ICC療效評(píng)價(jià)的影像學(xué)檢杳方法:影像學(xué)檢查方法可對(duì)不
可切除ICC經(jīng)系統(tǒng)或新輔助化療后腫塊的大小及強(qiáng)化范圍等變化進(jìn)行
療效評(píng)價(jià)[32]。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT檢查和多模態(tài)MRI檢查具有很高的圖像
分辨率和肝癌病灶檢測(cè)能力尤其是MRI檢查對(duì)小肝癌的檢出率更高,
因此,優(yōu)先推薦MRI檢查作為肝癌藥物治療后的療效評(píng)估方法[33]。
在評(píng)價(jià)同一個(gè)病灶時(shí),基線和后續(xù)檢查最好使用相同的影像學(xué)檢查方
法以減少系統(tǒng)誤差。PET/CT或PET/MR檢查因費(fèi)用高昂難以作為常
規(guī)肝癌影像學(xué)療效評(píng)估方法,但其作為代謝功能成像方法,在評(píng)價(jià)非
細(xì)胞毒性藥物治療效果中仍可發(fā)揮很好的作用。
此外,超聲造影、CT和(或)MRI、PET/CT檢查不僅可用于ICC
手術(shù)切除后的定期隨訪,還可用于對(duì)非手術(shù)治療的療效進(jìn)行預(yù)測(cè)和評(píng)
價(jià)。治療前增強(qiáng)MRI檢查中的部分影像學(xué)特征可預(yù)測(cè)晚期ICC經(jīng)系統(tǒng)
治療后的療效,而MRI檢查ADC值也可用于ICC行TACE治療后的
療效評(píng)價(jià),此外,PET/CT檢查中的氟代脫氧葡萄糖攝取值變化可有效
評(píng)估局部治療的療效134-36]o
4.用于ICC可切除性評(píng)估的影像學(xué)檢查方法:判斷腫瘤技術(shù)上可
切除性的主要決定因素包括(1)腫瘤在膽道內(nèi)的擴(kuò)散程度。MRCP檢
查可無創(chuàng)評(píng)估膽道的先天變異以及膽道受累情況。對(duì)于靠近肝門區(qū)的
膽管癌,導(dǎo)致肝內(nèi)膽道擴(kuò)張時(shí),增強(qiáng)CT掃描檢杳后三維重建能夠直觀
顯示膽道梗阻平面和腫瘤侵犯膽道的范圍。少部分患者還可通過ERCP
或膽道鏡檢查進(jìn)一步了解腫瘤和膽道的關(guān)系。MRCP檢查在膽道惡性
疾病的診斷方面優(yōu)于CT和超聲檢查,在評(píng)價(jià)腫瘤膽道累及范圍方面比
ERCP更有效[37-38]。(2)肝實(shí)質(zhì)受侵犯范圍。增強(qiáng)MRI檢查在顯
示腫瘤和腫瘤周圍肝實(shí)質(zhì)侵犯方面優(yōu)于增強(qiáng)CT檢查[39]。(3)血管
侵犯評(píng)估。CT和MRI檢查在評(píng)估腫瘤血管侵犯方面均有重要價(jià)值,
MRI檢查評(píng)估血管侵犯的準(zhǔn)確率為67%~73%,CT檢查由于空間分辨
率較高,顯示血管侵犯的準(zhǔn)確率290%14。-41]。(4)轉(zhuǎn)移性病灶評(píng)估。
肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑可提高增強(qiáng)MRI檢查顯示肝內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶的靈敏
度[42]。CT和MRI檢查均可評(píng)估腫瘤淋巴結(jié)及肝外轉(zhuǎn)移,20%~30%
的ICC患者行PET/CT檢查能夠發(fā)現(xiàn)其他影像學(xué)檢查未找到的淋巴結(jié)
轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,從而影響腫瘤可切除性評(píng)估【43]。(5)剩余肝臟體
積評(píng)估。CT檢查是目前臨床上評(píng)估肝切除術(shù)前總肝容量和剩余肝臟體
積的常用方法,具有良好的可行性和準(zhǔn)確性9I。因此,CT、MRI(MRCP)
或PET/CT檢查均是指導(dǎo)ICC可切除性較好的影像學(xué)檢查手段,其中
CT檢查評(píng)估可切除性的準(zhǔn)確性高于MRI檢查,可用于手術(shù)規(guī)劃。
推薦意見3:(1)用于ICC分期和預(yù)后評(píng)價(jià)的影像學(xué)檢查手段可
選擇CT和(或)MRI或PET檢查(證據(jù)等級(jí):2,推薦等級(jí):中等
程度推薦);PET/CT檢查對(duì)ICC分期較CT和(或)MRI檢查準(zhǔn)確
性更高。(證據(jù)等級(jí):3,推薦等級(jí):中等程度推薦)
(2)用于ICC療效評(píng)價(jià)的影像學(xué)檢查手段可選擇超聲造影、CT
和(或)MRI或PET/CT檢查,但優(yōu)先推薦MRI檢直。(證據(jù)等級(jí):
3,推薦等級(jí):強(qiáng)推薦)
(3)用于ICC可切除性評(píng)估的影像學(xué)檢查方法可選擇CT、MRI
(MRCP)或PET/CT檢查(證據(jù)等級(jí):3,推薦等級(jí):中等程度推薦);
CT檢查評(píng)估ICC可切除性的準(zhǔn)確性高于MRI檢查。(證據(jù)等級(jí):3,
推薦等級(jí):中等程度推薦)
5.用于ICC穿刺活組織病理學(xué)檢查或局部治療的影像學(xué)引導(dǎo)手段:
對(duì)于無法行手術(shù)治療的患者,在接受全身化療、放療或治療性臨床試
驗(yàn)前建議獲得病理學(xué)診斷,因此,需行穿刺活組織病理學(xué)檢查。超聲
或CT檢查是目前最常用的ICC穿刺活組織病理學(xué)檢查或局部治療的
影像學(xué)引導(dǎo)手段,且能夠獲得與手術(shù)樣本較一致的病理學(xué)檢查結(jié)果
145-46]。超聲或CT檢杳引導(dǎo)各有優(yōu)缺點(diǎn),臨床上可根據(jù)實(shí)際情況選
擇。此外,MRI檢查也可作為ICC穿刺活組織病理學(xué)檢查、RFA、微
波消融等治療的影像學(xué)引導(dǎo)手段,但由于價(jià)格昂貴及機(jī)動(dòng)性差等缺點(diǎn)
限制了其在臨床上的應(yīng)用[47-49]。
推薦意見4:對(duì)于無法行手術(shù)治療的患者,在接受全身化療、放療
或治療性臨床試驗(yàn)前建議獲得病理學(xué)診斷。ICC穿刺活組織病理學(xué)檢
查或局部治療的影像學(xué)引導(dǎo)手段可選擇超聲或CT檢查。(證據(jù)等級(jí):
3,推薦等級(jí):強(qiáng)推薦)
三、ICC的病理學(xué)診斷及分子分型
(-)病理學(xué)標(biāo)本類型
1.活組織病理學(xué)檢查標(biāo)本:包括引流膽汁脫落細(xì)胞,膽道鏡活組
織病理學(xué)檢查組織,細(xì)針穿刺、體外超聲或CT檢查引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺活
組織病理學(xué)檢查組織〔5。)。(1)具有典型ICC影像學(xué)特征的肝占位
性病變,符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者,且計(jì)劃行手術(shù)切除或肝移植的患
者,無需行術(shù)前病灶穿刺活組織病理學(xué)檢查,以減少腫瘤播散風(fēng)險(xiǎn)。
(2)對(duì)于擬行藥物治療或局部治療的患者或缺乏典型肝癌影像學(xué)特征
的肝占位性病變,病灶穿刺活組織病理學(xué)檢杳可獲得明確病理學(xué)診斷,
為指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后提供有價(jià)值的信息【51)。2.外科切除的標(biāo)本:
外科手術(shù)中取得的標(biāo)本,需通過快速冷凍切片組織病理學(xué)檢查診斷鑒
別膽管腺瘤、轉(zhuǎn)移性腺癌與ICC,并報(bào)告膽管切緣有無腫瘤細(xì)胞累及。
ICC大體分型分為腫塊型、管周浸潤型、管內(nèi)生長型和混合型。對(duì)
腫塊型ICC按7點(diǎn)取材法取材,并觀察是否存在微血管侵犯
(microvascularinva-sion,MVI),淋巴結(jié)檢出數(shù)目盡可能>6枚[52
對(duì)管周浸潤型及管內(nèi)生長型ICC需沿病變大膽管剖開,并沿膽管長徑
切取腫瘤及膽管周圍肝組織,需特別注意測(cè)量腫瘤距膽管切緣的最近
距離。需記錄受累膽管的部位,測(cè)量受累膽管的長度,管壁厚度,與
手術(shù)切緣、肝門部或鄰近大血管和膽管之間的距離等。在7點(diǎn)取材法
基礎(chǔ)上,可注重對(duì)受累膽管壁與周圍肝實(shí)質(zhì)交界處以及膽管切緣處取
材,以著重觀察腫瘤對(duì)膽管壁與鄰近肝實(shí)質(zhì)的侵犯情況以及膽管切緣
的受累情況。
(二)病理學(xué)分型
ICC以腺癌常見。第5版《WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類》建議:根據(jù)
腫瘤細(xì)胞形態(tài)、組織結(jié)構(gòu)和免疫表型等特點(diǎn),將ICC分為大膽管型和
小膽管型[5。]。見表1。大膽管型ICC的危險(xiǎn)因素包括原發(fā)性硬化性
膽管炎、肝石癥、肝吸蟲感染。小膽管型ICC的高危因素與肝細(xì)胞癌
類似,包括非膽源性肝硬化、慢性病毒性肝炎。小膽管型ICC術(shù)后預(yù)
后較大膽管型ICC好。
ICC組織學(xué)形態(tài)特點(diǎn)[53-58]0(1)大膽管型ICC:患者血清CEA
和CA19-9水平可升高[58]。腫瘤靠近肝門,由產(chǎn)生豐富黏蛋白的柱
狀腫瘤細(xì)胞構(gòu)成,排列成大腺管或乳頭狀結(jié)構(gòu),伴有明顯的促結(jié)締組
織增生性間質(zhì),常出現(xiàn)神經(jīng)或淋巴管浸潤。腫瘤沿受累膽管擴(kuò)散,浸
潤膽管壁和肝實(shí)質(zhì)。腫瘤大體呈管內(nèi)生長型、管周浸潤型或伴腫塊形
成的生長方式;癌前病變包括膽管上皮內(nèi)瘤變和膽管內(nèi)乳頭狀腫瘤。
腫瘤細(xì)胞可能起源于肝內(nèi)大膽管群的襯覆上皮或其附屬的膽管旁腺;
免疫組織化學(xué)染色除EMA、CK7、CK19陽性,具有分型意義的標(biāo)志
物包括MUC5AC、MUC6、S100P、TFF1、MMP7陽性,而黏液卡
紅或阿爾辛藍(lán)染色??娠@示胞質(zhì)內(nèi)黏液。腫瘤旁還可出現(xiàn)膽管上皮內(nèi)
瘤變或乳頭狀瘤樣增生等癌前病變??傮w形態(tài)和生物學(xué)行為類似于肝
門部膽管癌[59]。(2)小膽管型ICC:小膽管型ICC統(tǒng)指起源于肝
內(nèi)小膽管群襯覆上皮的惡性腫瘤[60]。腫瘤多數(shù)發(fā)生于肝外周,表現(xiàn)
為小管狀或篩狀結(jié)構(gòu),腫瘤細(xì)胞呈立方狀,具有少量嗜酸性或嗜雙色
性細(xì)胞質(zhì),不產(chǎn)生黏蛋白,腫瘤中央多為膠原化、瘢痕樣間質(zhì);腫瘤
成分呈結(jié)節(jié)狀生長,呈推擠性或膨脹性侵犯肝實(shí)質(zhì);癌前病變罕見,
有學(xué)者推測(cè)微小膽管錯(cuò)構(gòu)瘤和膽管腺瘤等膽道病變可能是其癌前病
變【61]。免疫組織化學(xué)染色除EMA、CK7、CK19陽性,還包括CD56
(NCAM)、CRP、N-cadherin陽性,而MUC5AC.MUC6、S100P.
TFF1多數(shù)情況下為陰性[62]。黏液染色為陰性。
ICC的組織學(xué)亞型成分有時(shí)可能混合出現(xiàn),診斷時(shí)建議注明各成分
比例。此外,ICC存在2種相對(duì)少見的變異型:細(xì)膽管癌和伴膽管板
畸形樣,預(yù)后均好于普通小膽管型ICC[6。,63]。在1個(gè)ICC腫瘤結(jié)節(jié)
內(nèi)也會(huì)混合出現(xiàn)>1種的組織學(xué)亞型,且各亞型成分比例、分布不均一,
可相互延續(xù)【53】。
(三)病理學(xué)診斷要點(diǎn)為便于各醫(yī)院間病理學(xué)診斷結(jié)果互認(rèn),保持
病理學(xué)診斷基線數(shù)據(jù)水平一致,避免引起歧義,結(jié)合2019年版《WHO
肝臟和肝內(nèi)膽管腫瘤病理分類》及《肝內(nèi)膽管癌病理診斷專家共識(shí)
(2022版)》,本共識(shí)提出以下ICC病理學(xué)診斷名稱建議:(1)使
用"肝內(nèi)膽管癌(ICC)"的病理學(xué)診斷名稱,不使用"膽管細(xì)胞癌"
等其他診斷名稱。(2)使用"細(xì)膽管癌(CLC)"的病理學(xué)診斷名稱,
不使用"細(xì)膽管細(xì)胞癌"等其他診斷名稱〔64〕。
在ICC的病理學(xué)診斷報(bào)告中,需注意與ICC術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)以
及臨床制訂診斷與治療方案相關(guān)的病理學(xué)特點(diǎn),包括:(1)大體描述。
腫瘤大小、腫瘤浸潤范圍與程度、血管侵犯、神經(jīng)侵犯、手術(shù)切緣、
淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝內(nèi)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況151】。(2)顯微鏡下診斷:腫瘤分
化程度,組織學(xué)形態(tài),病理學(xué)類型,生長方式(腫塊型、管周浸潤型、
管內(nèi)生長型和混合生長型),周圍肝組織慢性病評(píng)估Hi】。MVI是評(píng)
估復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和選擇治療方案的重要參考依據(jù),應(yīng)作為常規(guī)病理學(xué)檢查
指標(biāo)。同時(shí)需關(guān)注神經(jīng)侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等預(yù)后相關(guān)因素。可根據(jù)臨
床和病理學(xué)需要采用報(bào)告模版。見附錄30(3)免疫組織化學(xué)染色:
需合理組合使用免疫組織化學(xué)染色標(biāo)志物譜對(duì)肝細(xì)胞癌、ICC、混合型
肝癌以及轉(zhuǎn)移性肝癌進(jìn)行鑒別診斷[6。,63,65]。肝臟是其他臟器惡性
腫瘤偏好的轉(zhuǎn)移器官之一,在診斷ICC時(shí)需特別注意與來源于其他臟
器惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移性腺癌進(jìn)行鑒別。此外,小膽管型ICC中,NCAM
(CD56)、N-Cadherin.CRP等在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)率較高,且可同
時(shí)發(fā)生BAP1在腫瘤細(xì)胞核中表達(dá)缺失的增加。
分子病理學(xué)檢查在ICC亞型鑒別中具有一定價(jià)值,小膽管型ICC
中IDH基因突變發(fā)生率為4%~25%,而大膽管型ICC中幾乎不發(fā)生
IDH基因突變[66-68]o大膽管型ICC以KRAS基因突變較為常見,突
變率為14%~43%[57]。因此,分子病理學(xué)檢查不僅具有鑒別診斷意
義,還有助于了解腫瘤細(xì)胞攜帶藥物靶點(diǎn)的情況。
(四)分子分型
膽管癌分子靶向治療和免疫治療進(jìn)展迅速,給膽管癌分子和免疫靶
點(diǎn)精準(zhǔn)檢測(cè)提出更高要求。ICC治療相關(guān)靶點(diǎn)、藥物和分子病理學(xué)檢
測(cè)方法見表20
表2肝內(nèi)膽管癌治療把點(diǎn)基因、靶向藥物及靶點(diǎn)基因檢測(cè)方法⑻
Table2TlK-raiwutictargetgcno.targeteddrugsun<llargt*lg?*nrilelrcliimnicllxwlsforintiahcpalicvholangiocarciiioinu
靶點(diǎn)基因靶向藥物病理學(xué)類型檢測(cè)方法
FGFR2/閃融合Pemigalinibt佩米普尼)小膽管型熒光原位雜交,二代測(cè)序
壯因突變l\<zidruih(殳伏尼布)小膽管型二代測(cè)序.Sangrr測(cè)序
'THN/2/3廟內(nèi)融合Lirolrreiinibl拉羅檸尼)所〃類型熒光原位雜交.二代測(cè)序,免疫組織化學(xué)柒色
BRAF底因突變DabrafenibC達(dá)拉尼)所“類型二代曲1序.Sangrr測(cè)序
PIK3CA一因突變\lpdk?。ò⑴嗬荆┧蓄愋投鷾y(cè)\f.Sangir測(cè)1f
C-MET期因擴(kuò)增Trum.liuih(曲莢矯尼)未知熒光原位雜交
HER2基因擴(kuò)增Trasluxumah(曲妥珠單克隆抗體)大膽管刑熒光原位雜交,二代測(cè)序
程序性死亡蛋門-1而去達(dá)Durvalunmb(歐伐利尤單克降抗體)所有類整免疫絹織化學(xué)柒色
細(xì)胞饞性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4島&達(dá)Ipilimnmab(伊木單克隆抗體)所有類型免疫組織化學(xué)染色
微E星/度不穩(wěn)定/錯(cuò)配修定1?門缺失IhirvtdumaM度伐利尤單■克降抗體)所有類理二代測(cè)1j-.Sanger測(cè)序.免挖組織化學(xué)染色
FGFR2基因變異在ICC中的發(fā)生率為11%~45%,與東方人群比
較,西方人群中FGFR2基因變異發(fā)生率更高[67]。FGFR2基因主要
變異形式包括突變、融合和擴(kuò)增,而靶向FGFR2基因變異的治療主要
針對(duì)FGFR2基因融合患者有效。FGFR2基因第1~17外顯子均可與伴
侶基因發(fā)生融合,且伴侶基因多樣。熒光原位雜交檢測(cè)周期短、費(fèi)用
低,缺點(diǎn)為只能判斷FGFR2基因是否發(fā)生斷裂,不能明確斷點(diǎn)、融合
方式以及融合伴侶基因等信息,因此,有條件建議進(jìn)一步行二代測(cè)序
(nextgenerationsequence,NGS)檢測(cè)。
IDH1/2基因突變是膽管癌的熱點(diǎn)突變基因,突變集中發(fā)生在IDH1
的pR132位點(diǎn)和IDH2的pR172位點(diǎn)。因?yàn)镮DH1/2基因突變相對(duì)
集中,應(yīng)用Sanger測(cè)序即可基本滿足檢測(cè)需求,而NGS以更廣的覆
蓋度,更高的靈敏度以及可發(fā)現(xiàn)未知突變位點(diǎn)成為更優(yōu)選擇。
中國膽管癌中發(fā)生BRAF基因V600E位點(diǎn)突變約占所有患者的3%,
《膽道惡性腫瘤診療指南2021》推薦達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼為二線治
療方案,BRAF基因突變的檢測(cè)方法包括直接測(cè)序法和實(shí)時(shí)PCR法等
[69〕。
膽管癌中NTRK基因融合的發(fā)生率<1%,目前沒有作為常規(guī)篩杳
靶點(diǎn)。針對(duì)NTRK1/2/3基因融合,熒光原位雜交檢測(cè)可作為初篩手段
[70]。
ICC其他基因變異,包括ROS1融合、BRCA1/2突變、PIK3CA基
因突變、RET基因融合、C-MET基因擴(kuò)增、HER2基因擴(kuò)增/突變,雖
然上述靶點(diǎn)在其他惡性腫瘤中均有獲批上市的靶向藥物,但在膽管癌
中,這些藥物均處于臨床試驗(yàn)階段尚不能被應(yīng)用。由于上述基因變異
在膽管癌中比較罕見,多項(xiàng)臨床研究正在進(jìn)行中。
近年來,針對(duì)PD-1或細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic
T-lymphocyteassociatedprotein4,CTLA-4)檢查點(diǎn)的免疫檢查
點(diǎn)抑制劑治療具有一定潛力,其療效持久且免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率
低。但針對(duì)ICC的免疫治療尚處于臨床試驗(yàn)階段,可有選擇性地開展
對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)的免疫組織化學(xué)染色和分子病理學(xué)檢測(cè)[71]。
整合基因組、轉(zhuǎn)錄組檢查特征,ICC可歸為2種類型:增生型和炎
癥型。炎癥型和大膽管型ICC相關(guān),如COX2高表達(dá)、GNAS突變、
KRAS突變;而IDH1/2和BRAF突變以及FGFR2基因融合只發(fā)生在
小膽管型等【]建立以蛋白基因組為核心的分子分
ICC0Dong72ICC
型,包括炎癥型(S1)、間質(zhì)型(S2)、代謝型(S3)和分化型,4
個(gè)亞型在基因組、免疫微環(huán)境、治療策略、臨床預(yù)后等方面具有獨(dú)特
的特征,有望指導(dǎo)臨床的個(gè)體化診療。
在ICC病理學(xué)診斷報(bào)告中應(yīng)特別注重對(duì)影響ICC術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移
等病理學(xué)危險(xiǎn)因素的描述,其中包括腫瘤的大體類型、膽管切緣和(或)
手術(shù)切緣受累情況、組織亞型、分化程度、生長方式、MVI分級(jí)、TNM
分期以及肝病背景情況等主要信息,并酌情選做相關(guān)標(biāo)志物的免疫組
織化學(xué)染色和分子靶點(diǎn)檢測(cè);可采用統(tǒng)一和規(guī)范的病理學(xué)診斷報(bào)告格
式(無論是表單式或文字式),有助于提高病理學(xué)診斷的一致性和均
質(zhì)化。
推薦意見5:(1)建議對(duì)腫塊型ICC按7點(diǎn)取材法取材,并觀察
是否存在MVI;淋巴結(jié)檢出數(shù)目盡可能>6枚。對(duì)管周浸潤型及管內(nèi)
生長型ICC需沿病變大膽管剖開,并沿膽管長徑切取腫瘤及膽管周圍
肝組織,需特別注意測(cè)量腫瘤距膽管切緣的最近距離。(證據(jù)等級(jí):3,
推薦等級(jí):強(qiáng)推薦)
(2)建議ICC的組織學(xué)分型盡量分出大膽管型以及小膽管型,以
形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ),必要時(shí)可參考的免疫組織化學(xué)染色指標(biāo)包括EMA、
CK7、CK19陽性和MUC5ACS100P陽性(大月旦管型ICC),CRP、
N-cadherin陽性(小膽管型ICC).(證據(jù)等級(jí):3,推薦等級(jí):中
等程度推薦)(3)有檢測(cè)條件的醫(yī)院,可根據(jù)治療需要對(duì)相關(guān)靶點(diǎn)進(jìn)
行分子檢測(cè),推薦靶點(diǎn)包括FGFR2、IDH1/2.HER2、BRAF、KRAS
和證據(jù)等級(jí):推薦等級(jí):中等程度推薦)
PD-L1O(3,
(4)在ICC病理學(xué)診斷報(bào)告中,應(yīng)特別注重對(duì)影響ICC術(shù)后復(fù)發(fā)
和轉(zhuǎn)移等病理學(xué)危險(xiǎn)因素的描述,其中包括腫瘤的大體類型、膽管切
緣和(或)手術(shù)切緣受累情況、組織亞型、分化程度、生長方式、MVI
分級(jí)、TNM分期以及肝病背景情況等主要信息,并酌情選做相關(guān)標(biāo)志
物的免疫組織化學(xué)染色和分子靶點(diǎn)檢測(cè);可采用統(tǒng)一和規(guī)范的病理學(xué)
診斷報(bào)告格式(無論是表單式或文字式),有助于提高病理學(xué)診斷的
一致性和均質(zhì)化。病理學(xué)診斷報(bào)告格式見附錄3。
四、ICC的多學(xué)科綜合診療(multidisciplinarydiagnosisand
treatment,MDT)
多數(shù)ICC患者就診時(shí)已處于中晚期,失去根治性手術(shù)機(jī)會(huì),導(dǎo)致患
者預(yù)后不佳[73]。除腫瘤因素外,肝炎和肝硬化程度、肝功能代償情
況和門靜脈高壓等因素也限制肝癌臨床治療方法的選擇。近年來,隨
著技術(shù)的不斷進(jìn)步,ICC治療手段形成以手術(shù)為主的綜合治療模式,
包括手術(shù)切除(根治性和姑息性切除),肝移植,消融治療(射頻、
微波、無水乙醇),介入治療,放療,分子靶向/免疫,化療等治療手
段。ICCMDT的關(guān)鍵即優(yōu)化組合多種治療手段,并充分體現(xiàn)MDT優(yōu)
勢(shì)。
推薦意見6:(l)ICC診斷與治療需采取MDT模式。
(2)建議ICCMDT至少由肝膽外科、腫瘤內(nèi)科、病理科、介入
治療科、移植科、放療科、消化內(nèi)科及放射影像科醫(yī)師組成,在特定
醫(yī)療機(jī)構(gòu)中為患者提供一致的診斷、治療和管理建議。
五、ICC的外科治療
根治性手術(shù)切除是目前可能治愈ICC的唯一方式,患者5年生存率
約為30%,術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達(dá)60%~70%[74]。
(-)手術(shù)方式的選擇
ICC的手術(shù)方式選擇應(yīng)以根治性切除腫瘤(Ro切除)和保留足夠功
能性剩余肝臟體積為原則111。Ro切除定義為:完整切除術(shù)前和術(shù)中
可發(fā)現(xiàn)的全部腫瘤病灶,且經(jīng)組織病理學(xué)檢查證實(shí)腫瘤切緣為陰性;
若有腫瘤直接侵犯的器官或組織,在合并切除后也需經(jīng)組織病理學(xué)檢
查證實(shí)切緣為陰性;腫瘤無肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和大血管侵犯[”。
解剖性肝切除術(shù)和非解剖性肝切除術(shù)均為治療ICC可供選擇的手
術(shù)方式。1項(xiàng)納入702例ICC患者的傾向性評(píng)分匹配研究結(jié)果顯示:
解剖性肝切除術(shù)和非解剖性肝切除術(shù)患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較,差
異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;與非解剖性肝切除術(shù)比較,解剖性肝切除術(shù)患者5
年總生存率和5年無病生存率更有優(yōu)勢(shì);分層分析結(jié)果顯示:臨床分
期IB期和II期ICC患者行解剖性肝切除術(shù)的生存獲益優(yōu)于行非解剖
性肝切除術(shù),但對(duì)于臨床分期為IA期、伴血管侵犯的II期、ID期(穿
透腹膜、局部肝外侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)的ICC患者,行解剖性肝切除
術(shù)和行非解剖性肝切除術(shù)的生存獲益比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[75]。
因此,在保證手術(shù)安全性和Ro切除基礎(chǔ)上,對(duì)IB期和無血管侵犯口
期ICC行解剖性肝切除術(shù)有助于改善患者預(yù)后。但在術(shù)前和術(shù)中評(píng)估
腫瘤及解剖位置、肝臟體積和肝臟功能等情況不適合行解剖性肝切除
術(shù)時(shí),非解剖性肝切除術(shù)也是常用治療手段。
對(duì)于腫瘤體積較大、多發(fā)病灶的ICC患者,經(jīng)嚴(yán)格評(píng)估后行大范圍
肝切除術(shù)安全、可行。與腫瘤體積較小、單發(fā)病灶行常規(guī)肝切除術(shù)的
患者比較,行大范圍肝切除術(shù)患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和住院期間病死
率無顯著增加[76]。但有研究者認(rèn)為:行大范圍肝切除術(shù)不能顯著改
善ICC患者預(yù)后,同時(shí)會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。1項(xiàng)納入1023例
ICC患者的多中心傾向性評(píng)分匹配研究結(jié)果顯示:行大范圍肝切除術(shù)
患者和行小范圍肝切除術(shù)患者生存獲益比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義177L
除肝臟切除范圍,足夠的腫瘤距肝臟切緣寬度對(duì)于改善ICC患者生存
預(yù)后更為重要,建議根治性ICC切除術(shù)的切緣寬度25mm[77]。與上
述研究結(jié)果相似,相關(guān)研究也支持在肝臟功能及剩余肝臟體積等條件
允許情況下,根治性ICC切除術(shù)的切緣寬度210mm更能改善患者生
存預(yù)后[781。腹腔鏡探查有助于發(fā)現(xiàn)ICC是否合并淋巴結(jié)、腹膜、網(wǎng)
膜等腹腔臟器組織轉(zhuǎn)移,從而進(jìn)行準(zhǔn)確分期和可切除性判斷。但目前
研究結(jié)果顯示:腹腔鏡和開腹手術(shù)對(duì)ICC患者術(shù)后無復(fù)發(fā)生存時(shí)間和
總生存時(shí)間的改善比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義179-81]。
ICC根治性切除術(shù)后5年復(fù)發(fā)率達(dá)50%~79%,有研究結(jié)果顯示:
術(shù)后W24個(gè)月復(fù)發(fā)的患者中,83%為肝內(nèi)復(fù)發(fā),>24個(gè)月復(fù)發(fā)的患者
中,61%為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1】。Si等182]的研究結(jié)果顯示:復(fù)發(fā)性ICC行
R。切除術(shù)后中位生存時(shí)間為45.1個(gè)月,1、3、5年總生存率分別為
97.2%,67.0%,41.9%,均高于選擇非手術(shù)治療的患者。在充分術(shù)前
評(píng)估基礎(chǔ)上,肝切除術(shù)可作為復(fù)發(fā)性ICC的主要治療方法,但也僅有
少數(shù)患者可接受手術(shù)治療。對(duì)于失去手術(shù)適應(yīng)證的復(fù)發(fā)性ICC患者,
采取系統(tǒng)性治療(化療、靶向治療和免疫治療等),區(qū)域性治療(TACE、
經(jīng)動(dòng)脈放射栓塞、肝動(dòng)脈灌注等)和局部治療(消融和放療)為主的
MDT是目前主要治療手段SI。
推薦意見7:(1)對(duì)IB期和無血管侵犯的n期ICC,建議經(jīng)嚴(yán)
格評(píng)估后首選解剖性肝切除術(shù)。(證據(jù)等級(jí):3,推薦等級(jí):強(qiáng)推薦)
(2)對(duì)于腫瘤體積較大、多發(fā)病灶、合并大血管侵犯的ICC,有
條件的醫(yī)學(xué)中心可經(jīng)MDT討論后實(shí)施新輔助/轉(zhuǎn)化治療,或經(jīng)嚴(yán)格評(píng)
估后行大范圍肝切除術(shù)或聯(lián)合血管切除重建的肝切除術(shù),爭(zhēng)取根治性
切除機(jī)會(huì)。(證據(jù)等級(jí):3,推薦等級(jí):中等程度推薦)
(3)經(jīng)嚴(yán)格手術(shù)安全性評(píng)估后,建議根治性ICC切除術(shù)的切緣寬
度210mm。(證據(jù)等級(jí):3,推薦等級(jí):強(qiáng)推薦)
(二)淋巴結(jié)清掃
淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是根治術(shù)后預(yù)后不良的最重要因素之一【83】。影像學(xué)檢
查診斷ICC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移準(zhǔn)確度有限,CT、MRI、PET/CT檢查診斷ICC
區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確度和靈敏度分別為62.2%,68.9%,86.7%和
40.0%、47.5%,80.0%,目前淋巴結(jié)清掃仍是評(píng)估ICC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的
金標(biāo)準(zhǔn)[84]。關(guān)于ICC的淋巴結(jié)清掃范圍,多數(shù)指南建議常規(guī)行肝門
部淋巴結(jié)清掃,對(duì)于擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃范圍目前仍有爭(zhēng)議。美國國立綜
合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南建議對(duì)可切除ICC常規(guī)行肝門部淋巴結(jié)清
掃[9]。美國肝胰膽協(xié)會(huì)(AHPBA)專家共識(shí)建議常規(guī)清掃肝十二指
腸韌帶內(nèi)淋巴結(jié)和肝動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)185】。中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)
專家共識(shí)建議的區(qū)域淋巴結(jié)清掃范圍包括肝十二指腸韌帶、肝動(dòng)脈和
胰頭周圍[52]?!陡蝺?nèi)膽管癌外科治療中國專家共識(shí)(2020版)》建
議:原發(fā)于肝左葉的腫瘤清掃肝十二指腸韌帶、小網(wǎng)膜至胃小彎和賁
門附近淋巴結(jié);原發(fā)于肝右葉的腫瘤清掃肝十二指腸韌帶、門腔間隙
和胰腺后方淋巴結(jié)[1]。有研究結(jié)果顯示:腫瘤長徑43cm和>3cm
的ICC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,建議常規(guī)行淋巴
結(jié)清掃[86]。對(duì)于淋巴結(jié)清掃數(shù)目,AJCC第8版指南建議清掃26枚
淋巴結(jié)以明確分期[87]。1項(xiàng)國際多中心研究結(jié)果顯示:淋巴結(jié)清掃
數(shù)目26枚、清掃范圍>12組淋巴結(jié)可增加陽性淋巴結(jié)檢出率,從而更
好地指導(dǎo)預(yù)后1881。
此外,不同部位ICC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移途徑存在差異,因此,淋巴結(jié)清
掃范圍也應(yīng)調(diào)整。建議對(duì)于近肝門部ICC常規(guī)行胃小彎淋巴結(jié)清掃,
而對(duì)于左肝外周型ICC選擇性地行胃底周圍淋巴結(jié)清掃18力。
近年來,國內(nèi)外研究結(jié)果顯示:ICC患者行淋巴結(jié)清掃的占比逐年
升高,但仍然有大量未行淋巴結(jié)清掃的患者屬于淋巴結(jié)分期Nx狀態(tài)
[9。]。提高對(duì)ICC淋巴結(jié)清掃重要性的認(rèn)識(shí)和較準(zhǔn)確的臨床診斷是提
升ICC淋巴結(jié)清掃占比的關(guān)鍵。術(shù)中腫瘤組織和淋巴結(jié)組織的快速冷
凍切片組織病理學(xué)檢查有助于ICC明確診斷和淋巴結(jié)狀態(tài)確認(rèn)。
推薦意見8:(1)對(duì)于明確診斷(包括術(shù)中病理學(xué)診斷明確)為
ICC的患者,建議常規(guī)行淋巴結(jié)清掃。(證據(jù)等級(jí):3,推薦等級(jí):強(qiáng)
推薦)
(2)淋巴結(jié)清掃范圍基于腫瘤部位,起源于肝左葉者清掃范圍包
括肝十二指腸韌帶、小網(wǎng)膜至胃小彎和貴門附近淋巴結(jié),起源于肝右
葉者清掃范圍包括肝十二指腸韌帶、門腔間隙和胰腺后方淋巴結(jié)。(證
據(jù)等級(jí):3,推薦等級(jí):中等程度推薦)
(3)對(duì)ICC診斷困難者建議術(shù)中經(jīng)快速冷凍切片組織病理學(xué)檢直
以降低Nx的概率。(證據(jù)等級(jí):3,推薦等級(jí):強(qiáng)推薦)
(三)肝移植
ICC患者行肝移植后復(fù)發(fā)率較高,總生存率較低,因此,肝移植治
療ICC目前仍存在爭(zhēng)議I91-92]0由于較差的總生存情況和較高的復(fù)發(fā)
率,ICC曾被認(rèn)為是肝移植的禁忌證。近期有研究結(jié)果顯示:肝移植
可能是極早期、腫瘤體積較小(單個(gè)病灶長徑W2cm)、高分化且單
發(fā)、局限于肝臟ICC的合理治療選擇術(shù)后5年生存率可達(dá)50%~70%,
而血管侵犯、移植前局部治療應(yīng)答不完全則與移植后腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān),
新輔助治療或輔助治療聯(lián)合肝移植有可能改善患者生存【93-95]。目前
開展的ICC肝移植研究包括不可切除ICC的肝移植(TESLA研究),
穩(wěn)定型晚期ICC肝移植,但尚無研究結(jié)果發(fā)布。肝移植治療ICC尚需
更多臨床證據(jù)明確不同治療方案的效果,通過腫瘤生物學(xué)分析可確定
合適的治療群體。目前關(guān)于ICC尚無明確的肝移植標(biāo)準(zhǔn),多個(gè)肝移植
中心正在進(jìn)行臨床研究及相關(guān)研究。
(四)圍手術(shù)期治療和降期后切除
1.新輔助治療:包括新輔助化療、放療和局部治療。
(1)新輔助化療
目前缺乏in期RCT證明ICC的新輔助化療獲益,其對(duì)ICC預(yù)后是
否有益,證據(jù)尚不充分。
(2)新輔助放療
目前的研究多為小樣本量、回顧性研究【96-98]01篇納入11項(xiàng)(462
例)針對(duì)局部晚期不可切除ICC新輔助研究的系統(tǒng)綜述顯示:外照射
治療臨床獲益率為86%,經(jīng)動(dòng)脈放療栓塞臨床獲益率為92%[9汩。
(3)局部治療
Le等【99]的系統(tǒng)綜述顯示:肝動(dòng)脈化療栓塞、肝動(dòng)脈放療栓塞、
肝動(dòng)脈灌注化療的臨床獲益率分別為73%、92%、90%o1項(xiàng)前瞻性
研究探索肝動(dòng)脈灌注氟尿喀咤聯(lián)合GEMOX全身化療治療38例不可
切除ICC患者,結(jié)果顯示:客觀緩解率為58%,4例患者實(shí)現(xiàn)腫瘤降
期11。。1。另1項(xiàng)前瞻性研究探索放療栓塞聯(lián)合系統(tǒng)化療一線治療41
例局部晚期ICC患者,結(jié)果顯示:客觀緩解率為39%,9例患者實(shí)現(xiàn)
腫瘤降期后手術(shù)治療
推薦意見9:新輔助治療對(duì)ICC預(yù)后是否有益證據(jù)尚不充分。吉西
他濱聯(lián)合順笆、經(jīng)肝動(dòng)脈的區(qū)域性治療或兩者聯(lián)合可使部分ICC獲得
腫瘤降期。(證據(jù)等級(jí):3,推薦等級(jí):中等程度推薦)
2.輔助治療:包括輔助化療、放療。
(1)輔助化療
輔助化療的作用尚不明確。由于膽道惡性腫瘤的發(fā)病率較低,對(duì)這
類患者進(jìn)行輔助化療或放化療的療效和安全性評(píng)價(jià)多為小樣本量、回
顧性研究。見附錄4。
支持膽道惡性腫瘤切除術(shù)患者輔助化療的數(shù)據(jù)主要來自BILCAP
HI期研究【1。2】。該研究對(duì)447例接受根治性切除的膽管癌或膽囊癌患
者隨機(jī)接受卡培他濱輔助治療或觀察治療,結(jié)果顯示:卡培他濱組患
者中位生存時(shí)間為51.1個(gè)月,觀察組為36.4個(gè)月(P=0.028)。1
項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示:?jiǎn)渭冚o助放療、輔助化療或輔助放化療均可顯
著改善膽管癌患者術(shù)后總生存情況,其中淋巴結(jié)陽性和Ri切除患者獲
益最多〔1。31項(xiàng)回顧性研究佐證了上述研究結(jié)果,來自1009例ICC
樣本的分析結(jié)果顯示:只接受手術(shù)的患者總生存時(shí)間為16.2個(gè)月,而
接受術(shù)后輔助治療的患者總生存時(shí)間為22.6個(gè)月,兩者比較,差異有
統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(戶<0.001)IM。
其他輔助化療方案包括S-1單藥、吉西他濱單藥或聯(lián)合順粕或卡培
他濱,卡培他濱單藥或聯(lián)合順伯或奧沙利伯,5-氟尿喀咤單藥或聯(lián)合
順粕或奧沙利伯。HI期開放標(biāo)簽的RCTPRODIGE納入196例Ro和
Ri切除膽道惡性腫瘤患者(44.3%為ICC),隨機(jī)接受GEMOX方案
作為輔助治療或僅行手術(shù)治療,中位隨訪46.5個(gè)月后,Ro和Ri切除
患者無復(fù)發(fā)生存時(shí)間、總生存時(shí)間比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[i°5]。
2022年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸道腫瘤研討會(huì)(ASCO-GI)報(bào)道1項(xiàng)
S-1單藥作為膽道腫瘤術(shù)后輔助化療方案的HI期開放標(biāo)簽RCT結(jié)果顯
示:(JCOG1202):與術(shù)后觀察組比較,術(shù)后S-1輔助化療組患者
無復(fù)發(fā)生存時(shí)間、總生存時(shí)間顯著改善,S-1輔助化療組3年無復(fù)發(fā)
生存率、總生存率分別為62.4%,71.1%,術(shù)后觀察組上述指標(biāo)分別
為50.9%、67.6%[106]。
推薦意見10:卡培他濱可用于ICC根治性切除術(shù)后輔助化療。(證
據(jù)等級(jí):2,推薦等級(jí):強(qiáng)推薦)
(2)輔助放療
目前缺乏大樣本量RCT證據(jù)支持。美國國家癌癥研究所監(jiān)測(cè)、流
行病學(xué)和最終結(jié)果(SEER)數(shù)據(jù)庫分析1973—2003年3839例ICC
患者的數(shù)據(jù)結(jié)果顯示:與未接受治療的患者比較,行手術(shù)聯(lián)合輔助放
療患者的總生存獲益最大(HR=04U),其次為僅行手術(shù)治療的患者
(HR=b49),經(jīng)傾向性評(píng)分匹配后,與僅行手術(shù)治療的患者比較,
行手術(shù)聯(lián)合輔助放療患者的總生存仍然顯著獲益(HR=0.82)[1。7]。
另1項(xiàng)納入20個(gè)膽道腫瘤術(shù)后輔助研究,共6712例膽道腫瘤患者
的薈萃分析結(jié)果顯示:與輔助放療比較,輔助放化療能夠使患者的生
存獲益顯著提高,淋巴結(jié)陽性和Ri切除患者是行輔助治療患者中生成
獲益最大的群體1103]。
推薦意見11:(1)輔助放療目前尚缺乏數(shù)據(jù)支持,是否行術(shù)后放
療需進(jìn)行證據(jù)等級(jí):推薦等級(jí):中等程度推薦)
RCTO(3,
(2)對(duì)于淋巴結(jié)陽性的ICC患者,術(shù)后輔助放化療可能帶來生存
獲益。(證據(jù)等級(jí):3,推薦等級(jí):中等程度推薦)
3.ICC的降期后切除
ICC患者需經(jīng)嚴(yán)格選擇后才可考慮直接行手術(shù)治療。在條件允許情
況下,建議ICC患者在接受外科治療前均行全身PET/CT檢杳或者接
受診斷性腹腔鏡探查,有助于評(píng)估是否存在轉(zhuǎn)移和(或)局部病灶。
腹腔鏡探查及術(shù)中超聲檢查可排除腹膜擴(kuò)散、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)或肝內(nèi)多灶
擴(kuò)散。診斷性腹腔鏡探查可發(fā)現(xiàn)27%~36%無法切除的腹膜或肝內(nèi)轉(zhuǎn)
移[85]。
對(duì)于剩余肝臟體積的要求,ICC患者與其他需行肝切除術(shù)患者沒有
區(qū)別。針對(duì)行肝癌肝切除術(shù)患者,門靜脈栓塞或結(jié)扎可有效增加剩余
肝臟體積,2種方式Ro切除率及主要并發(fā)癥發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)
學(xué)意義[1。8-1。9]。經(jīng)門靜脈栓塞或結(jié)扎4周后可使健康肝臟體積增加
40%[no-112]o對(duì)于剩余肝臟體積不足的患者,可通過聯(lián)合肝臟分隔
和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)(associatingliverpartitionand
portalveinligationforstagedhepatectomy,ALPPS)增加剩余
肝臟體積,與經(jīng)門靜脈栓塞比較,ALPPS可更快增加剩余肝臟體積,
其圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)病率已從10年前的60%下降至<30%,患者90d
內(nèi)病死率也從40%降低至7%[113]。ALPPS可能引起腫瘤腹膜播散,
需謹(jǐn)慎應(yīng)用。
降期后切除能否為ICC患者帶來生存獲益尚無RCT證據(jù)。目前有
病例報(bào)道、單中心研究和回顧性數(shù)據(jù)均提示降期治療的益處1114-118]。
Kato等(H4-U5]的研究結(jié)果顯示:局部晚期或不可切除膽道腫瘤患者
接受Gem-Cis方案治療后,26%~36%的患者能達(dá)到降期并接受手術(shù)
切除。1項(xiàng)納入186例局部晚期ICC患者的大型單中心研究結(jié)果顯示:
53%接受術(shù)前化療的患者獲得降期切除機(jī)會(huì)[116]。1項(xiàng)納入18個(gè)研
究1880例患者的薈萃分析結(jié)果顯示:與未行降期手術(shù)的患者比較,
行降期手術(shù)患者的中位生存時(shí)間顯著延長[117]。另1項(xiàng)納入132例
患者的系統(tǒng)性回顧研究結(jié)果顯示:20.5%的患者達(dá)到降期標(biāo)準(zhǔn)1mi。
上述證據(jù)支持對(duì)于局部晚期ICC,進(jìn)行系統(tǒng)治療并爭(zhēng)取降期切除可為
患者實(shí)現(xiàn)長期生存。目
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