慢性心衰藥物治療新進(jìn)展-2015

慢性心力衰竭藥物治(Zhi)療進(jìn)展1第一頁，共四十一頁。

內(nèi)(Nei)容

慢性心衰藥物治療“金三角”理念2.慢性心衰治療中β受體阻滯劑的管理3.新型藥物在心衰治療中的應(yīng)用第二頁，共四十一頁。慢性心衰分類診(Zhen)斷標(biāo)準(zhǔn)射血分?jǐn)?shù)降低心衰(HF-REF)收縮性心衰典型心衰癥狀典型心衰體征LVEF<40%射血分?jǐn)?shù)保存心衰(HF-PEF)舒張性心衰

典型心衰癥狀典型心衰體征LVEF正?；蜉p度降低左心室未擴(kuò)大有相關(guān)結(jié)構(gòu)性心臟病第三頁，共四十一頁。慢性心衰患者推薦檢查(Cha)項目12導(dǎo)聯(lián)心電圖胸部X線超聲心動圖心臟核磁共振成像核素心室造影及核素心肌灌注顯像全血細(xì)胞計數(shù)血液生化檢測甲狀腺功能BNP、

NT-proBNPMR-proANP新指南建議用中間區(qū)域心房利鈉肽前體（MR-proANP）第四頁，共四十一頁。心力衰竭的輔助檢(Jian)查---6分鐘步行試驗評價心臟的儲備功能、評價心衰治療的療效要求患者在平直走廊盡可能快走，測定6分鐘步行距離：<150m為重度心衰150-425m為中度心衰426-550m為輕度心衰用于評定患者的運(yùn)動耐量簡單易行、安全方便5第五頁，共四十一頁。2014年指南推薦：可攺善預(yù)后的藥(Yao)物

適用于所有慢性收縮性心衰心功能Ⅱ-Ⅳ級患者

1.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)(Ⅰ，A)2.β受體阻滯劑（Ⅰ，A）金三角3.醛固酮拮抗劑(Ⅰ，A)4.血管緊張素受體拮抗劑(ARB)(Ⅰ，A)5.伊伐布雷定

用耒降低因心衰再住院率(Ⅱa，B)

替代用于不能耐受β阻滯劑患者(Ⅱb，C)第六頁，共四十一頁。2014年(Nian)指南給予ARB的定位

----獲益證據(jù)稍欠藥物

7ARB對EF≤40％(NYHAII-IV級)且因咳嗽不能耐受ACEI患者，推薦應(yīng)用ARB(應(yīng)接受β-阻滯劑和MRA)以降低心衰住院和早亡危險IAARB對EF≤40％(NYHAI-IV級)、盡管用了ACEI和β-阻滯劑仍持續(xù)存在癥狀、不能耐受MRA患者，推薦用以降低心衰住院危險IAARB不是首先推薦的藥物，用來替代ACEI第七頁，共四十一頁。醛固酮拮抗劑是繼β受體阻滯劑后又一個獲得證實能顯著降低心臟性猝死率及心衰死亡率，該藥與ACEI長期聯(lián)合治療療效與安全性均較好.在有癥狀收縮性心衰患者中，MRA已替代血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB），成為三種關(guān)(Guan)鍵神經(jīng)激素受體阻滯劑之一。新指南推薦應(yīng)用醛固酮拮抗劑第八頁，共四十一頁。醛固酮受體拮抗劑（MRA）適應(yīng)(Ying)證擴(kuò)展建議經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和β受體阻滯劑充分治療后仍有癥狀(NYHAClassII-IV)

心衰患者以及射血分?jǐn)?shù)≤35％患者，應(yīng)用

MRA如安體舒通或依普利酮以降低心衰住院和過早死亡風(fēng)險（IA）。第九頁，共四十一頁。心衰標(biāo)準(zhǔn)治(Zhi)療的“金三角”慨念應(yīng)“盡早”和“廣泛”應(yīng)用醛固酮拮抗劑盡早-是指在“黃金搭檔”后不論其療效，可立即加用廣泛-是指只要沒有禁忌癥（估計eGFR≤30ml/min和血鉀

≥5mmol/L），所有Ⅱ~Ⅳ級心衰患者（EF≤35%）均可用

不需要等待-ACEI和β受體阻滯劑達(dá)到目標(biāo)劑量或最大耐受量在治療早期就形成了這3種藥物合用和并駕齊驅(qū)的局面，形成了一個“金三角”。第十頁，共四十一頁。2014中國心衰指南

更新(Xin)了慢性心衰藥物治療步驟

第一步利尿劑（只要有液體滯留）第二步ACEI或β阻滯劑笫三步ACEI+β阻滯劑(黃金搭檔)第四步：醛固酮拮抗劑如螺內(nèi)酯金三角：ACEI＋β阻滯劑＋醛固酮拮抗劑第十一頁，共四十一頁。

2014年新指南推薦：可攺善癥(Zheng)狀的藥物

推薦于所有慢性收縮性心衰心功能Ⅱ-Ⅳ級患者利尿劑(Ⅰ,C)：對慢性心衰病死率和發(fā)病率的影響,并未作過臨床研究，但可以減輕氣促和水腫，推薦用于有心衰癥狀和體征，尤其伴顯著液體滯留的患者

2.

地高辛

(Ⅱa，B)第十二頁，共四十一頁。

內(nèi)(Nei)容

慢性心衰藥物治療“金三角”理念2.慢性心衰治療中β受體阻滯劑的管理3.新型藥物在心衰治療中的應(yīng)用第十三頁，共四十一頁。β受體阻滯劑降低慢性心衰全因死亡率尤其心臟性猝死率作用不可缺且不可替代。伴糖尿病、慢性阻肺病，老年患(Huan)者均可應(yīng)用，既往有哮喘發(fā)作史患(Huan)者，仍應(yīng)嘗試。新指南積極推薦應(yīng)用β受體阻滯劑，要求達(dá)到目標(biāo)劑量或最大耐受劑量，是擁有大量研究證據(jù)支持且合理，不容動搖。

在心衰治療中β受體阻滯劑管理14第十四頁，共四十一頁。β受體阻滯劑(Ji)顯著降低心衰患者的死亡率納入3991名慢性充血性心衰患者(平均年齡40~80歲，NYHA分級II、III或

IV，LVEF＜40%)，其中1990名隨機(jī)接受美托洛爾12.5&25mg/d治療，2001名患者隨機(jī)接受安慰劑治療，美托洛爾目標(biāo)劑量為200mg/d并在8周內(nèi)滴定，平均隨訪1年，主要終點(diǎn)為全因死亡率P=0.0062P=0.00003P=0.0002P=0.0023MERIT-HFStudyGroup.Lancet.1999;353:2001-7.第十五頁，共四十一頁。2014ESC：β受體阻滯(Zhi)劑劑量增加可降低

老年左心室收縮功能不全患者的死亡率納入556名左心室收縮功能不全患者(平均年齡81.9歲，平均左室射血分?jǐn)?shù)28%)，其中143名病人不使用BB，268名病人使用低劑量(小于50%目標(biāo)劑量)的BB，145名病人使用高劑量(大于50%目標(biāo)劑量)的BB高劑量BB組死亡率低于低劑量BB組和不使用BB組死亡率(%)BB劑量每增加10%，死亡率降低10~21%；心房或房顫的死亡率降低3~11%A.M.Romero.Importanceofbeta-blockertherapyoptimizationinelderlypatientswithleftventricularsystolicdysfunction.Abstract:P8332014ESCGuidelinesondiagnosisandmanagementofhypertrophiccardiomyopathy.TheEuropeanSocietyofCardiology2014第十六頁，共四十一頁。KollochJ.etal.EurHeartJ.2008;29:1327-34心率加快預(yù)示心血管事件風(fēng)(Feng)險增加靜息心率每增加5bpm，不良終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險增加6%>95~≤1005020104030

060

0

3.5

4.0

4.53.0

2.5

2.01.5

1.0

0.5不良終點(diǎn)事件發(fā)生率(%)估計的風(fēng)險率終點(diǎn)事件（%）(全因死亡、非致死性心梗、或非致死性卒中)風(fēng)險率隨訪時的平均心率(bpm)≤50>50~≤55>55~≤60>60~≤65>65~≤70>80~≤85>85~≤90>70~≤75>75~≤80>90~≤95>100INVEST研究:n=22，576第十七頁，共四十一頁。心血管病防治新靶標(biāo)(Biao)：心率控制！控制血壓控制血糖

調(diào)節(jié)血脂心率管理控制心率第十八頁，共四十一頁。中國(Guo)人群心衰管理不規(guī)范納入117個地區(qū)（11個省、3個直轄市和3個自治區(qū)）的2066所基層醫(yī)院，總結(jié)基層醫(yī)院慢性心力衰竭治療用藥的情況▄靶劑量

▄未使用靶劑量2012年中國心血管病報告.第十九頁，共四十一頁。β阻滯劑在心血管疾病使用率遠(yuǎn)低(Di)于國外國內(nèi)：42家醫(yī)院共10714例心衰患者1國外：76個中心共8966例冠心病患者22.KotsevaKetal.EurJCardiovascPrevRehabil.2009Apr;16(2)121-37.1中華心血管病雜志,2002.01.28;30(1):24-27第二十頁，共四十一頁。我國社區(qū)冠心病患者的β受體阻滯劑使用率低于中低收入國家平均(Jun)水平Y(jié)usufS,etal.Lancet.2011;378:1231-1233.中國屬于中低收入國家第二十一頁，共四十一頁。推薦足量足效使用β受體(Ti)阻滯劑指南觀點(diǎn)：1、強(qiáng)調(diào)受體阻滯劑治療心衰要達(dá)到目標(biāo)劑量或最大可耐受劑量；2、以靜息心率降至55~60/min的劑量為目標(biāo)劑量或最大可耐受劑量2014年中國心衰診斷和治療指南中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會,等.中國心衰診斷和治療指南2014.中華心血管病雜志,2014,42(2):98-122.所有慢性HF-REF，病情相對穩(wěn)定，以及結(jié)構(gòu)性心臟病且LVEF≤40%者，均必須且終身使用，除非有禁忌癥或不能耐受(1A)第二十二頁，共四十一頁。

實踐與指南的(De)差距

β受體阻滯劑在中國患者中使用現(xiàn)狀

使用率低獲益減少使用時間滯后劑量低未達(dá)標(biāo)第二十三頁，共四十一頁。鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)(Nei)科24比索洛爾0.60.81.000200400600800p<0.0001危險下降=34%入選后時間(日)生存率安慰劑CIBISII1危險下降=34%MonthsofFollow-Up5102000321p=0.0062Mortality(%)美托洛爾

CR/XL安慰劑MERIT-HF36912151815MonthsofFollow-Up0.60.71.00.50321p=0.001危險下降=35%Survival安慰劑

卡維地洛COPERNICUS2691215180.90.81.CIBISIIInvestigators.Lancet1999;353:9–13;2.PackerMetal.NEnglJMed2001;344:1651–1658

3.MERIT-HFStudyGroup.Lancet1999;353:2001–2009β受體阻滯劑

用于CHF：全因死亡率第二十四頁，共四十一頁。AmabileG,EurHeartJ1987;8(SupplM):65.比索洛(Luo)爾（康忻）48小時有效控制心率第二十五頁，共四十一頁。比索洛(Luo)爾（康忻）改善冠心病患者長期預(yù)后比索洛爾降低冠心病患者心臟事件（死亡、心梗、不穩(wěn)定心絞痛入院）發(fā)生率11%VonArnimTh,etal.JACC,1996;28:20-24第二十六頁，共四十一頁。

內(nèi)(Nei)容

慢性心衰藥物治療金三角理念2.慢性心衰治療中β受體阻滯劑的管理3.新型藥物在心衰治療中的應(yīng)用第二十七頁，共四十一頁。一、伊伐布雷定片(Pian)（可蘭特）

全球首個選擇性、特異性If通道阻滯劑細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)關(guān)閉抑制f通道可蘭特

單純減慢心率Na+K+竇房結(jié)細(xì)胞可蘭特

降低竇房結(jié)4期

動作電位自發(fā)除極曲線的斜率BucchiA,etal.JGenPhysiol.2002Jul;120(1):1-13.ThollonC,etal.BrJPharmacol.1994May;112(1):37-42開放第二十八頁，共四十一頁。伊(Yi)伐布雷定（ivabradine）

伊伐布雷定竇性心律、EF≤35％、用最大耐受量β-阻滯劑、ACEI（或ARB）和MRA治療，心率仍≥70bpm，且癥狀持續(xù)存在(NYHAII-IV級)患者，考慮應(yīng)用以降低心衰住院危險

IIaB

伊伐布雷定對竇性心律、EF≤35％、心率≥70bpm，不能耐受β-阻滯劑患者，可考慮使用以降低心衰住院危險IIbC可蘭特

2015年4月29日獲得CFDA審批慢性心衰適應(yīng)癥第二十九頁，共四十一頁。伊伐布雷定目標(biāo)患者——慢(Man)性心衰患者竇性心律且心率≥70bpm；慢性心衰患者EF≤35％NYHAⅡ-Ⅳ級與標(biāo)準(zhǔn)治療（金三角）包括最大耐受量β受體阻滯劑聯(lián)合用藥，或用于禁忌或不能耐受β受體阻滯劑治療時。

第三十頁，共四十一頁?？商m特

改善(Shan)心衰預(yù)后獲得國內(nèi)外指南一致推薦McMurrayJJ,etal.EurHeartJ.2012Jul;33(14):1787-847.中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會.中華心血管病雜志.2014;42(2):98-122可蘭特

鹽酸伊伐布雷定片2014中國心力衰竭診斷和治療指南2012ESC急性和慢性心力衰竭診治指南醛固酮受體拮抗劑ACEIs/ARBsβ-受體阻滯劑第三十一頁，共四十一頁。二、

新型利水藥(Yao)-蘇麥卡（托伐普坦）托伐普坦是選擇性血管加壓素V2受體拮抗 劑，能阻斷血管加壓素（AVP）與分布在腎 單位遠(yuǎn)端的V2受體的結(jié)合，使水排泄增加。 加（水利尿作用），并且對電解質(zhì)的排泄沒 有影響。32第三十二頁，共四十一頁。X血管加壓(Ya)素V2受體拮抗劑

作用于集合管托伐普坦和主要利尿藥作用機(jī)制H2OH2O腎小球近曲小管遠(yuǎn)曲小管腎盂

髓質(zhì)集合管

皮質(zhì)集合管髓袢升支粗段襻利尿藥作用髓袢升支Na+2Cl-K+Na+Cl-Na+Na+髓袢H+K+

噻嗪類利尿藥

作用于遠(yuǎn)曲小管醛固酮抗醛固酮藥

(保鉀利尿藥）

作用于集合管腎小管血管加壓素托伐普坦H2OV2受體水通道蛋白2

H2O腎盂第三十三頁，共四十一頁。排鈉利尿劑和排水劑區(qū)(Qu)別排水劑

排鈉利尿劑細(xì)胞內(nèi)容量細(xì)胞外容量Circulation推薦：

托伐普坦用于治療心衰容量超負(fù)荷伴低鈉血癥的住院患者（B類推薦）第三十四頁，共四十一頁。EVEREST所有(You)患者Day1Day7/Discharge0EVEREST

Na+<135亞組Day1Day7/Discharge?0.8P<0.001P<0.001N=4043N=3998P<0.001P=0.0193N=460N=463?0.8?0.8?0.7ChangeFromBaseline

inBodyWeight(kg)-4-3-2-10-4-3-2-1TolvaptanPlaceboaEVERESTTrials—secondaryendpointsubgroup.

KonstamMAetal,EVERESTInvestigators.JAMA.2007;297(12):1319-1331.對于心衰和低鈉患者托伐普坦有強(qiáng)大排水功能（體重減輕）第三十五頁，共四十一頁。

改(Gai)善低鈉血癥

不容易導(dǎo)致低鉀血癥

不容易導(dǎo)致RAA系統(tǒng)亢進(jìn)

不容易使GFR、腎血流低下

不容易影響血壓、脈搏

有證據(jù)顯示對急性心衰的短期效果和長期效果托伐普坦處理心衰充血越早越好！