系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療進展與預后

系統(tǒng)性紅斑狼瘡

治療進展與預后

5/27/20241

概述SLE(SystemLupusErythematosus)多因素參與的慢性自身免疫性疾病侵犯全身多個系統(tǒng)患病率約12-70/10萬人，女性占90%SLE病人的死亡風險較一般人群高3-5倍5/27/20242治療進展(一)經典治療糖皮質激素環(huán)磷酰胺（CTX）硫唑嘌呤（AZA）5/27/20243糖皮質激素

治療SLE的基礎、首選用藥能緩解急性期癥狀，但不能阻止或逆轉內臟（尤其腎臟）病變的慢性和持續(xù)性進展

長期應用副作用多，減量易復發(fā)5/27/20244糖皮質激素用法：常規(guī)：1

mg/kg/d，8w后減量，每周減10％減至0.5

mg/kg/d時維持3～6月再減量至5～10mg/d維持三原則：起始足量、緩慢減量、長期維持注意保護下丘腦－垂體－腎上腺軸

5/27/20245環(huán)磷酰胺（CTX）

S期的細胞周期特異性烷化劑，使DNA雙鏈交聯(lián)而破壞DNA結構。對體液免疫的抑制作用較強，能抑制B細胞增殖和抗體生成。可阻止和逆轉病變的發(fā)展，改善遠期預后，減少激素用量。5/27/20246環(huán)磷酰胺（CTX）標準的環(huán)磷酰胺沖擊療法：0.5-1.0g/m2，靜脈滴注，1次/月。多數(shù)病人6～12個月可以緩解病情而進入鞏固治療階段。劑量及沖擊間期強調根據(jù)疾病活動度和個體情況而定。5/27/20247環(huán)磷酰胺（CTX）副作用近期：骨髓抑制、出血性膀胱炎、肝功能損害、脫發(fā)、胃腸道反應遠期：致畸、致癌、性腺抑制（尤其是女性的卵巢功能衰竭）、膀胱纖維化膀胱癌多于總量>12g時發(fā)生出現(xiàn)性腺抑制時的累積劑量約在150mg/kg5/27/20248CTX脈沖治療方案的研究Petri等14例中到重度SLE病人接受50mg/kgCTX連續(xù)4天后繼以5mg/kgG-CSF直到中性白細胞計數(shù)達1×10*9/L連續(xù)2天

治療期間無一例死亡或真菌感染。

醫(yī)生整體評估、SLEDAI和減少強的松劑量均有顯著改善。環(huán)磷酰胺（CTX）5/27/20249環(huán)磷酰胺（CTX）CTX脈沖治療方案的研究

Houssiau等多中心、前瞻性、隨機、對照的臨床試驗

90例SLE伴增殖性腎小球腎炎病人

大劑量IVCTX組（6次每月脈沖和2次每三月脈沖一次；初始劑量0.5g/m2，劑量的增加根據(jù)每14天檢查白細胞計數(shù)的最低點，每次增加250mg，最大量達1.5g/次）

小劑量IVCTX組（6次每兩周脈沖一次的固定劑量500mg）

每個病人均繼以AZA治療

平均隨訪41月

小劑量IVCTX誘導緩解法（累積劑量3g）繼以AZA維持所獲得的臨床效果與大劑量組相似。5/27/202410環(huán)磷酰胺（CTX）Meta分析當前CTX聯(lián)合激素的應用仍是彌漫性增殖性LN保護腎功能的最好選擇。5/27/202411（二）新的免疫抑制/調節(jié)治療霉酚酸酯（Mycophenolatemofetil,MMF）沙利度胺（Thalidomide）LJP394抗CD40L單克隆抗體rituximab脫氫表雄酮(DHEA)

5/27/202412霉酚酸酯（Mycophenolatemofetil,MMF）作用機制：在體內代謝為霉酚酸(MPA)，通過MPA抑制鳥嘌呤核苷酸合成而起作用。MPA選擇性抑制T、B淋巴細胞增殖抑制動脈血管平滑肌增殖下調淋巴細胞表面粘附分子表達

5/27/202413用法：1～1.5gBid,至少3～6月副作用很少，停藥后復發(fā)率高霉酚酸酯（Mycophenolatemofetil,MMF）5/27/202414霉酚酸酯（Mycophenolatemofetil,MMF）歐洲多個研究

MMF治療結果顯示：SLE疾病活動度減輕，SLEDAI評分降低蛋白尿減輕口服糖皮質激素劑量顯著減少5/27/202415Contreras等的研究：

59例LN接受誘導治療后分別予MMF、AZA、CTX維持治療1-3年進行比較住院率、閉經、感染、惡心和嘔吐的發(fā)生率在MMF和AZA組顯著低于CTX組。霉酚酸酯（Mycophenolatemofetil,MMF）5/27/202416沙利度胺抗炎藥物和免疫調節(jié)劑，阻斷TNF-alpha產生

治療難治性SLE的皮膚表現(xiàn)、盤狀狼瘡及亞急性皮膚型紅斑狼瘡

劑量：50-100mg/d

副作用：閉經、外周神經病變

停藥后病情可能復發(fā)

5/27/202417沙利度胺Housman等回顧性研究分析采用小劑量沙利度胺100mg/d（≥1月）治療23例LE的頑固性皮膚損害認為沙利度胺應作為對抗瘧藥抵抗的LE皮膚損害的首要選擇

其確切效果需要前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗來明確

5/27/202418LJP394

由三已烯甘酯的骨架與4個寡核苷酸相連形成的復合物

體外研究表明其可以與B淋巴細胞膜表面的抗dsDNA抗體結合，降低抗dsDNA抗體滴度，減輕蛋白尿，延長生存期。

5/27/202419LJP394Alarcon-Segovia等的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究結果顯示：LJP394可以明顯降低SLE患者的抗dsDNA抗體滴度比安慰劑組延長腎病發(fā)作的時間，減少腎病發(fā)作的次數(shù)和更少需要CTX治療藥物耐受性好5/27/202420抗CD40L單克隆抗體CD40-CD40L相互作用在SLE的自身抗體的產生和組織損傷中起重要作用

動物實驗還發(fā)現(xiàn)抗CD40L單克隆抗體對已經發(fā)生LN的狼瘡鼠可以降低其蛋白尿水平，改善腎組織病變。

5/27/202421抗CD40L單克隆抗體

抗CD40L單克隆抗體的研究Davidson等的結果顯示對SLE患者的治療具有顯著的作用，但數(shù)個患者中出現(xiàn)了原因不明的血栓栓塞

Boumpas等BG9588（人源性抗CD40L抗體）的研究由于病人發(fā)生的栓塞事件（2例心肌梗死）而提早結束。結果分析BG9588短期治療增殖性LN病人可減少anti-dsDNA抗體，增加C3濃度和減少血尿。

5/27/202422rituximab

一種小鼠-人嵌合的抗CD20單克隆抗體導致B細胞溶解，并能抑制B細胞增殖，誘導B細胞凋亡。常見的不良反應與輸注有關。

5/27/202423rituximabLeandro等的研究：6例活動性對標準治療抵抗的SLE女性病人在2周期間，每個病人接受兩次500mg

rituximab輸注，兩次750mgCTX輸注和大劑量口服糖皮質激素隨訪6月

5例臨床改善，其中4例有血紅蛋白水平增高和ESR下降5/27/202424脫氫表雄酮(DHEA)Chang等的研究：120例成人女性輕、中度SLE患者DHEA200mg/d治療24周

顯示DHEA有助于減少狼瘡復發(fā)的次數(shù)及改善病情活動度耐受性好5/27/202425脫氫表雄酮(DHEA)

Petri等DHEA臨床雙盲、隨機、對照試驗191例激素依賴的女性SLE病人口服200mg/d普拉睪酮(DHEA)治療7-9月可減少強的松的劑量到≤7.5

mg/d一段時間而病情穩(wěn)定或疾病活動度減輕。

5/27/202426（三）免疫球蛋白治療（IVIG）

作用機制：Fc受體阻斷

阻斷補體結合和阻止膜攻擊復合物(MAC)的形成

抑制致病細胞因子

增高FcRn阻斷介導的IgG分解代謝

通過抗獨特型抗體的免疫調節(jié)，導致自身抗體產生的減少

5/27/202427（三）免疫球蛋白治療（IVIG）IVIG的藥代動力學具個體差異。

平均半衰期是21－24天免疫作用維持3－4周一般劑量是400mg/kg/d4－5天，1次/月

5/27/202428（三）免疫球蛋白治療（IVIG）在SLE中，IVIG的價值并未明確。在SLE相關性血小板減少癥，IVIG快速但短暫的增高血小板計數(shù)。IVIG應限于對口服強的松治療抵抗，伴危及生命并發(fā)癥或需要外科手術（尤其是脾切除術）的病人。5/27/202429（三）免疫球蛋白治療（IVIG）一個14例增殖性LN病人的隨機試驗IVIGvs脈沖CTX維持治療兩組的療效結果相似5/27/202430（三）免疫球蛋白治療（IVIG）一例SLE不孕病人病例報告4次胚胎移植失敗這次胚胎移植前72小時接受了一次IVIG(250mg/kg)，妊娠試驗陽性。之后每3周接受IVIG直到孕34周產下一健康男嬰5/27/202431（三）免疫球蛋白治療（IVIG）副作用：輕度和自限性血管舒縮的癥狀包括臉紅、頭痛、血壓改變、心悸、肌痛和惡心

罕見的并發(fā)癥報道是由于粘滯度過高引起的心血管和栓塞事件、溶血、無菌性腦膜炎和急性腎衰竭在腎炎中應用IVIG的一個主要考慮是引起免疫復合物介導的腎功能惡化或急性腎衰竭的風險；之前有腎受損或糖尿病的老年病人發(fā)展這種并發(fā)癥的風險可能更高。

5/27/202432（四）血漿置換(plasmapheresis)

可能機制

去除致病性循環(huán)因子：血漿蛋白、抗體和免疫復合物

增強免疫調節(jié)和改善網狀內皮系統(tǒng)功能

可能影響T細胞亞群

5/27/202433（四）血漿置換(plasmapheresis)

1992年LNCSG多中心隨機對照試驗86例III、IV、V型LN病人隨機分配到標準治療組（口服強的松和CTX）或血漿置換組（標準治療＋血漿置換）。血漿置換每周進行3次，4周療程；標準化藥物治療。平均隨訪136周。在生存率、腎衰竭、腎和腎外惡化的數(shù)目、尿蛋白排泄率的降低方面兩組間無統(tǒng)計學意義的差異。延長隨訪至277周時結果無改變。

5/27/202434（四）血漿置換(plasmapheresis)同步化血漿置換伴大劑量脈沖CTX治療在血漿置換后觀察到有抗體的水平增高，經常伴隨著臨床的復發(fā)（抗體反彈），引出該治療方案。原理：血漿置換直接去除自身抗體，允許細胞克隆快速增殖，而CTX的輸注阻止克隆擴增和隨后的免疫反應。

5/27/202435（四）血漿置換(plasmapheresis)

同步化治療的2個隨機對照試驗

Braun-Moscovici等的18例臨床隨機對照研究I組接受6個療程的脈沖CTX+強的松治療II組在這些CTX療程的每一次前予3天血漿置換24月時臨床轉歸組間比較無差異5/27/202436（四）血漿置換(plasmapheresis)Danieli等28例連續(xù)增殖性LN病人隨機對照研究I組病人予同步治療（血漿置換50ml/kg，繼以間歇性脈沖CTX750mg/m2，每月一次連續(xù)6月）II組，僅予間歇性脈沖CTX（劑量相同）平均隨訪4年在6個月的治療期結束時，I組病人獲完全緩解率與II組比較具統(tǒng)計學意義（I組75%vsII組31%，P<0.02）長期隨訪中，兩組的比例相似（41%vs50%,P＝ns.）

5/27/202437（四）血漿置換(plasmapheresis)

血漿置換已應用于SLE的其他致命的并發(fā)癥，可能對控制疾病活動有一定價值。

Meta分析顯示，在傳統(tǒng)治療上額外加上血漿置換對生存率無改善。5/27/202438（四）血漿置換(plasmapheresis)

血漿置換通常是安全和耐受性好

負面事件可發(fā)生在10-20%的病人

設備相關并發(fā)癥：溶血、血液過熱和錯誤輸入抗凝藥和/或替代液體

操作相關并發(fā)癥：一過性高血壓、過敏反應、檸檬酸鹽誘導的低鈣血癥、體液失衡、出血、血栓形成

5/27/202439(五)免疫吸附(immunoadsorption)

是由血漿置換發(fā)展來的另一種血液凈化技術，通過吸附原理去除循環(huán)中的致病物質，從而達到治療目的

更具選擇性

數(shù)個病例報告：激素和免疫吸附的聯(lián)合治療對于不適用傳統(tǒng)治療方法的SLE病人是有效和安全的。

缺乏隨機對照試驗的情況下，臨床醫(yī)生必須衡量風險、益處和費用。

5/27/202440（六）干細胞移植

SLE病人的造血干細胞移植（HSCT）首次在1997年報道

全球有超過500例自身移植治療不同的自身免疫異常

移植相關死亡率（TRM）2-17%

5/27/202441（六）干細胞移植

Traynor等的研究15例嚴重SLE病人，對IVCTX抵抗，在HSCT后平均隨訪36月（12-66月）。所有病人均獲得臨床逐漸但顯著的改善，12例病人的SLEDAI評分下降到≤5。補體和anti-dsDNA抗體正常，而所有病人的末期器官功能顯著改善。其中12例病人，移植后觀察超過1年，10例停用免疫抑制藥物，而僅2例有活動性狼瘡的復發(fā)。

5/27/202442（六）干細胞移植

歐洲骨髓移植協(xié)作組(EBMT/EULAR)的研究HSCT的53例SLE病人的初步結果顯示緩解（定義為SLEDAI為3和激素減量至10mg/d）盡管約一半緩解的病人后來有一定程度的復發(fā)，這些復發(fā)通常