N-雜環(huán)分子的立體發(fā)散性合成策略研究

正文氮雜雙環(huán)[4.3.1]癸烷骨架廣泛存在于各類天然產(chǎn)物以及生物活性分子中(Figure1)。目前，已經(jīng)成功設(shè)計(jì)出多種構(gòu)建氮雜雙環(huán)[4.3.1]癸烷分子的合成轉(zhuǎn)化策略。然而，對(duì)于1,4-二氮雜雙環(huán)[4.3.1]癸烷分子的構(gòu)建，仍有待進(jìn)一步研究。這里，受到近年來(lái)對(duì)于

[5+2]環(huán)加成反應(yīng)方法學(xué)

(Scheme1a)[5]、分子內(nèi)[5+2]環(huán)加成反應(yīng)方法學(xué)

(Scheme1b)、選擇咪唑啉作為1,5-偶極子等價(jià)物參與的合成轉(zhuǎn)化方法學(xué)相關(guān)研究報(bào)道的啟發(fā)，清華大學(xué)團(tuán)隊(duì)成功設(shè)計(jì)出一種全新的通過(guò)催化劑控制的咪唑啉衍生物與聯(lián)烯衍生物之間的[5+2]環(huán)加成反應(yīng)方法學(xué)

(Scheme1c)。首先，作者采用聯(lián)烯衍生物1a與咪唑啉衍生物2a作為模型底物，進(jìn)行相關(guān)反應(yīng)條件的優(yōu)化篩選

(Table1)。進(jìn)而確定最佳的反應(yīng)條件為：采用Ph3PAuCl作為催化劑，NaBArF作為添加劑，DCE作為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)溫度為60

oC，最終獲得90%收率的高哌嗪產(chǎn)物3a。同時(shí)，作者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，采用FeCl3·6H2O作為催化劑，1,4-二氧六環(huán)作為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)溫度為60

oC，則最終獲得94%收率的1,4-二氮雜二環(huán)[4.3.1]癸烷產(chǎn)物5a

(>20:1

dr)。在上述的最佳反應(yīng)條件下，作者分別對(duì)于通過(guò)上述兩種催化劑控制的[5+2]環(huán)加成策略中相關(guān)底物的應(yīng)用范圍進(jìn)行深入研究(Scheme2-3)。之后，該小組進(jìn)一步對(duì)于其他聯(lián)烯底物的應(yīng)用范圍進(jìn)行深入研究

(Scheme4)。該小組發(fā)現(xiàn)，聯(lián)烯酸酯1a′與無(wú)電子效應(yīng)偏倚的聯(lián)烯1b′均無(wú)法參與上述的環(huán)化過(guò)程，僅有烷氧基聯(lián)烯底物1c′，能夠順利完成上述的環(huán)化過(guò)程。同時(shí)，作者選擇六氫嘧啶底物6a，對(duì)于通過(guò)催化劑控制的[6+2]環(huán)加成反應(yīng)過(guò)程進(jìn)行進(jìn)一步研究，并分別獲得相應(yīng)的1,5-diazocane產(chǎn)物7a

(收率為36%)與1,5-二氮雜二環(huán)[5.3.1]癸烷產(chǎn)物8a

(收率為9%，dr

>20:1)

(Scheme5)。接下來(lái)，作者通過(guò)一系列相關(guān)的控制實(shí)驗(yàn)

(Scheme6)研究表明，水對(duì)于分子間[5+2]環(huán)加成步驟無(wú)顯著影響，然而，對(duì)于分子內(nèi)Friedel-Crafts環(huán)化步驟的進(jìn)行卻十分關(guān)鍵。同時(shí)，該小組通過(guò)氘代實(shí)驗(yàn)

(Scheme6c-6e)的相關(guān)研究進(jìn)一步表明，水作為質(zhì)子梭(protonshuttle)，能夠有效地促進(jìn)Friedel-Crafts環(huán)化步驟中[1,3]-氫遷移過(guò)程的順利進(jìn)行?；谏鲜龅膶?shí)驗(yàn)研究以及前期相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道，作者提出如下合理的反應(yīng)機(jī)理(Scheme7)。之后，該小組通過(guò)如下的一系列研究進(jìn)一步表明，這一全新的立體發(fā)散性反應(yīng)策略具有潛在的合成應(yīng)用價(jià)值

(Scheme8)?？偨Y(jié)清華大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)成功設(shè)計(jì)出一種全新的通過(guò)催化劑控制的咪唑啉衍生物與聯(lián)烯衍生物之間的[5+2]環(huán)加成反應(yīng)方法學(xué)，進(jìn)而成功完成一系列