注射用美洛西林鈉、注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉、注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉（4-1）說明書修訂要求

————國家藥監(jiān)局關(guān)于修訂含美洛西林鈉注射劑說明書的公告（2024年第124號(hào)）根據(jù)藥品不良反應(yīng)評(píng)估結(jié)果，為進(jìn)一步保障公眾用藥安全，國家藥監(jiān)局決定對(duì)含美洛西林鈉注射劑（注射用美洛西林鈉、注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉、注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉（4:1））說明書內(nèi)容進(jìn)行統(tǒng)一修訂?，F(xiàn)將有關(guān)事項(xiàng)公告如下：

一、所有上述藥品的上市許可持有人均應(yīng)當(dāng)依據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》等有關(guān)規(guī)定，按照附件要求修訂說明書，于2024年12月29日前報(bào)省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門備案。

修訂內(nèi)容涉及藥品標(biāo)簽的，應(yīng)當(dāng)一并進(jìn)行修訂；說明書及標(biāo)簽其他內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與原批準(zhǔn)內(nèi)容一致。在備案之日起生產(chǎn)的藥品，不得繼續(xù)使用原藥品說明書。藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)在備案后9個(gè)月內(nèi)對(duì)已出廠的藥品說明書及標(biāo)簽予以更換或以其他形式將說明書更新信息告知患者。

二、藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)新增不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制開展深入研究，采取有效措施做好藥品使用和安全性問題的宣傳培訓(xùn)，指導(dǎo)醫(yī)師、藥師合理用藥。

三、臨床醫(yī)師、藥師應(yīng)當(dāng)仔細(xì)閱讀上述藥品說明書的修訂內(nèi)容，在選擇用藥時(shí)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)新修訂說明書進(jìn)行充分的獲益/風(fēng)險(xiǎn)分析。

四、患者用藥前應(yīng)當(dāng)仔細(xì)閱讀藥品說明書，使用處方藥的，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥。

五、省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)督促行政區(qū)域內(nèi)上述藥品的上市許可持有人按要求做好相應(yīng)說明書修訂和標(biāo)簽、說明書更換及說明書更新信息的告知工作，對(duì)違法違規(guī)行為依法嚴(yán)厲查處。

特此公告。

附件：注射用美洛西林鈉、注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉、注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉（4:1）說明書修訂要求

國家藥監(jiān)局2024年9月29日\o"國家藥品監(jiān)督管理局2024年第124號(hào)公告附件.docx"國家藥品監(jiān)督管理局2024年第124號(hào)公告附件.docx附件注射用美洛西林鈉、注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉、注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉（4:1）說明書修訂要求一、【不良反應(yīng)】項(xiàng)下修訂為以下內(nèi)容：1.胃腸道反應(yīng)：偶有腹瀉、惡心、嘔吐等。腹瀉通常在治療期間或不再繼續(xù)用藥時(shí)即可消失，出現(xiàn)嚴(yán)重和持續(xù)腹瀉時(shí)，應(yīng)考慮到出現(xiàn)潛在致命的抗生素誘發(fā)偽膜小腸結(jié)腸炎的可能性，這時(shí)必須立即停用本品并采取相應(yīng)的治療（如口服萬古霉素250mg，每日4次），禁用減少蠕動(dòng)藥物。罕見消化不良、食欲不振、腹脹。此外還可能出現(xiàn)腹痛、口干、黑毛舌等。2.過敏反應(yīng)：偶有過敏反應(yīng)，通常為皮膚反應(yīng)（例如皮疹、瘙癢）。個(gè)別病例出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，如中毒性表皮壞死綜合征、史蒂文斯-約翰遜綜合征。此外，還可能出現(xiàn)多形性紅斑、剝脫性皮炎。出現(xiàn)蕁麻疹時(shí)（青霉素過敏即發(fā)蕁麻疹反應(yīng)）必須停用本藥。也不能繼續(xù)用其它青霉素類抗菌藥治療。嚴(yán)重其他罕見過敏反應(yīng)有嗜酸紅細(xì)胞增多、藥物熱、急性間質(zhì)性腎炎及脈管炎。此外還可能出現(xiàn)喉水腫、血管神經(jīng)性水腫、血清病樣反應(yīng)、溶血性貧血。個(gè)別病例出現(xiàn)致命的過敏性休克，常用的急救措施包括立即靜脈注射腎上腺素、靜脈注射擴(kuò)容代用品及靜注高劑量皮質(zhì)類固醇（成人用量相當(dāng)于250～1000mg氫化潑尼松）等。3.血液系統(tǒng)反應(yīng)：用高劑量本品時(shí)罕見血小板功能紊亂，如出血時(shí)間延長、紫癜或黏膜出血，通常僅見于嚴(yán)重腎功能損害患者中。若臨床上發(fā)生出血，且出血的其他原因不明時(shí)，必須停用本品。個(gè)別患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏癥、貧血、血小板減少癥。長期用藥應(yīng)監(jiān)測血象。4.神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：高劑量靜注青霉素類藥物，因腦脊液中藥物濃度過高，可能出現(xiàn)激惹、肌肉痙攣及驚厥等。腎功能損傷患者若不調(diào)整劑量，由于大腦疾病增加了藥物進(jìn)入腦脊液，可增加驚厥發(fā)生率。此外還可能出現(xiàn)味覺刺激、頭暈、頭痛、感覺減退、震顫、局部麻木、嗜睡、暈厥等。5.全身性和給藥部位反應(yīng)：偶見注射部位疼痛，罕見血栓性靜脈炎。還可能出現(xiàn)胸部不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、腫脹、乏力、注射部位皮疹、瘙癢等。6.各類檢查異常：轉(zhuǎn)氨酶（AST，ALT）一過性升高或堿性磷酸酶升高、低鉀血癥、膽紅素升高、肌酐升高、非蛋白氮升高及Coombs試驗(yàn)陽性等。7.其他反應(yīng)：關(guān)節(jié)疼痛、肌痛、呼吸困難、心悸、潮紅、血壓升高、血壓降低、眼部周圍水腫、視覺損害、耳鳴、眩暈、抽動(dòng)、煩躁不安、肝功能異常、血尿等。8.長期或重復(fù)使用可導(dǎo)致耐藥細(xì)菌或條件性致病真菌的共生或二次感染。9.使用青霉素治療梅毒或其他螺旋體感染的患者可能會(huì)發(fā)生赫氏反應(yīng)（Jarisch-Herxheimerreaction）。二、【注意事項(xiàng)】項(xiàng)下應(yīng)包含以下內(nèi)容：1.用藥前須做青霉素皮膚試驗(yàn)，陽性者禁用。2.交叉過敏反應(yīng)：對(duì)一種青霉素類抗生素過敏者可能對(duì)其他青霉素類抗生素也過敏，也可能對(duì)青霉胺或頭孢菌素類過敏。3.接受美洛西林鈉治療的患者有發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，包括過敏性休克，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。過敏反應(yīng)更容易發(fā)生在具有青霉素類藥物過敏史和/或?qū)Χ喾N過敏原有過敏史的患者中，有明顯過敏和/或哮喘病史的患者（有哮喘、濕疹、枯草熱、蕁麻疹等過敏性疾病史者）應(yīng)慎用。一旦出現(xiàn)呼吸困難、血壓下降、意識(shí)喪失等癥狀，應(yīng)立即停藥，并采取適當(dāng)?shù)木o急救治措施包括給予腎上腺素。4.本品不宜與其他藥品配伍使用，與其他藥品序貫使用時(shí)應(yīng)更換輸液器。注射用美洛西林鈉與酸堿性較強(qiáng)的藥物配伍，pH4.5以下會(huì)有沉淀發(fā)生，pH4.0以下及pH8.0以上效價(jià)下降較快。注射用美洛西林鈉靜脈輸液加入頭孢噻吩、林可霉素、四環(huán)素、萬古霉素、琥乙紅霉素、兩性霉素B、去甲腎上腺素、間羥胺、苯妥英鈉、鹽酸羥嗪、丙氯拉嗪、異丙嗪、維生素B族、維生素C等后將出現(xiàn)混濁。5.腎功能減退患者應(yīng)適當(dāng)降低用量。6.大劑量靜脈給予美洛西林鈉或有嚴(yán)重腎功能不全的患者，可能會(huì)引起神經(jīng)毒性反應(yīng)，包括反射亢進(jìn)、肌陣攣性抽搐、驚厥和昏迷。7.與出血時(shí)間延長、紫癜和黏膜出血相關(guān)的血小板功能障礙主要發(fā)生在腎功能受損的患者中。若臨床上發(fā)生出血，且出血的其他原因不明時(shí)，必須停用本藥。8.嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂的患者使用本品時(shí)，應(yīng)注意本品含鈉的影響，大劑量美洛西林鈉可出現(xiàn)高鈉血癥，有時(shí)低鉀血癥。使用保鉀利尿藥可能會(huì)有所幫助。長期大劑量治療的患者，應(yīng)監(jiān)測電解質(zhì)平衡、造血功能和腎功能。9.包括美洛西林在內(nèi)的幾乎所有的抗菌藥物在應(yīng)用中都曾有過艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（CDAD,Clostridiumdifficileassociateddiarrhea）的報(bào)道，其嚴(yán)重程度從輕度腹瀉到致死性的結(jié)腸炎不等?？咕幬镏委煏?huì)改變患者結(jié)腸部位的正常菌群，導(dǎo)致艱難梭菌過度生長。艱難梭菌產(chǎn)生的毒素A和B是導(dǎo)致CDAD發(fā)生的原因。艱難梭菌中產(chǎn)生高水平毒素的菌株可引起CDAD發(fā)病率和死亡率升高，由于這些感染屬于抗微生物藥物難治性感染，所以可能需要對(duì)此類患者進(jìn)行結(jié)腸切除術(shù)。凡在使用抗生素后出現(xiàn)腹瀉的患者，都必須考慮發(fā)生CDAD的可能性。曾有文獻(xiàn)報(bào)道，在抗菌藥物治療結(jié)束2個(gè)月后發(fā)生CDAD，因此在進(jìn)行CDAD鑒別時(shí)需要認(rèn)真了解患者的病史。一旦懷疑或者確認(rèn)患者發(fā)生了CDAD，可能需要停止患者正在接受的抗生素（對(duì)艱難梭菌有直接抑制作用的抗生素除外）。同時(shí)應(yīng)根據(jù)臨床指征，對(duì)患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)囊后w和電解質(zhì)管理、補(bǔ)充蛋白、使用抗生素治療艱難梭菌感染并進(jìn)行手術(shù)評(píng)估。10.長期或重復(fù)使用本品可導(dǎo)致耐藥細(xì)菌或條件性致病真菌的共生或二次感染。11.使用本品期間，以硫酸銅法進(jìn)行尿糖測定時(shí)可出現(xiàn)假陽性，用葡萄糖酶法者則不受影響?？墒寡灞彼岚被D(zhuǎn)移酶或門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高。12.注射液美洛西林鈉與重金屬，特別是銅、鋅和汞呈配伍禁忌，因后者可破壞其氧化噻唑環(huán)。由鋅化合物制造的橡皮管或瓶塞也可影響其活力。也可為氧化劑、還原劑或羥基化合物滅活。三、【老年人用藥】項(xiàng)下修訂為以下內(nèi)容：通常，考慮到老年人較常出現(xiàn)肝臟、腎臟或心臟功能下降以及出現(xiàn)伴發(fā)病和合用其他藥物治療，使用本品時(shí)須調(diào)整劑量，監(jiān)測腎功能有助于選擇合理的劑量。四、【藥物相互作用】項(xiàng)下修訂為以下內(nèi)容：1.氯霉素、紅霉素、四環(huán)素類等抗生素和磺胺藥等抑菌劑可干擾本品的殺菌活性，不宜與本品合用，尤其是在治療腦膜炎或急需殺菌劑的嚴(yán)重感染時(shí)。2.丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、磺胺藥可減少本品自腎臟排泄，因此與本品合用時(shí)使其血藥濃度增高，排泄時(shí)間延長，毒性也可能增加。3.與氨基糖苷類抗生素合用有協(xié)同作用，但混合后，兩者的抗菌活性明顯減弱，因此兩藥不能置同一容器內(nèi)給藥。4.本品與大劑量肝素、口服抗凝劑和其他影響凝血系統(tǒng)和/或血小板功能的藥物聯(lián)合使用時(shí)，應(yīng)提高定期監(jiān)測凝血參數(shù)的檢測頻率。5.如果在手術(shù)期間或手術(shù)后立即使用本品，與非去極化型肌松藥聯(lián)合給藥時(shí)，神經(jīng)肌肉阻滯可能會(huì)加深或延長。這些相互作用可能會(huì)導(dǎo)致意外的、可能危及生命的事件。6.同時(shí)使用甲氨蝶呤可能會(huì)導(dǎo)致甲氨蝶呤水平升高。必要時(shí)應(yīng)監(jiān)測血漿水平?？赡苄枰獪p少甲氨蝶呤的劑量。7.在使用本品期間，茚三酮樣品、非酶尿糖反應(yīng)、尿膽素檢測以及尿蛋白測定可能出現(xiàn)假陽性。基于溴酚藍(lán)反應(yīng)的